學習謝沐風溶出PPT課件

1、 1998年至今 在上海市藥檢所化學室工作。經(jīng)歷了 “1998年2002年的強仿期”和“20032006仿制藥瘋狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當于我國中檢所化藥室）進修。 2008年11月 2009年1月 借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典溶出度試驗指導原則（新增）第1頁/共37頁 發(fā)表了發(fā)表了3030多篇方法類、思路類文章多篇方法類、思路類文章(1) (1) 如何建立如何建立HPLC(TLC)HPLC(TLC)法測定有關物質(zhì)；法測定有關物質(zhì)；(2) (2) 如何建立如何建立HPLCHPLC法測定含量；法測定含量；(3) (3) 方法學驗證的深入

2、剖析；方法學驗證的深入剖析；(4) (4) 溶出度研究系列文章溶出度研究系列文章每日回復來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信至少在半每日回復來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信至少在半小時以上。小時以上。 接觸過約接觸過約10001000個品種的檢驗與質(zhì)量分析。個品種的檢驗與質(zhì)量分析。第2頁/共37頁 工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。第

3、3頁/共37頁感悟名言感悟名言我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。記了為什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩人紀伯倫（黎巴嫩著名詩人紀伯倫（1883188319311931）第4頁/共37頁 現(xiàn)狀問題現(xiàn)狀問題（1 1）如何使市場上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對于任何患者均具有相同的生物具有相同的生物等效性等效性？（2 2）如何促進藥品制劑工藝制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？（3 3）如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原研研廠家產(chǎn)品相同廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)、相同臨床療效？品質(zhì)、

4、相同臨床療效？（4 4）如何使后期大批量生產(chǎn)后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗時的藥品具有相同品質(zhì)、相同生相同生物利用度？物利用度？第5頁/共37頁目的目的：保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性生物等效性; ;手段：手段：對體外溶出度（釋放度）對體外溶出度（釋放度）試驗進行全面、細致、深入的研究；更為科學、有效地利用體外溶出度試驗來評價和提高體內(nèi)生物利用度。結(jié)果：結(jié)果：通過對溶出度（釋放度）試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！第6頁/共37頁溶出度（Dissolution r

5、ate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗（Dissolution test），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。劑型既有速釋制劑，也包這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。劑型既有速釋制劑，也包括緩釋、控釋制劑。括緩釋、控釋制劑。第7頁/共37頁藥物體內(nèi)作用情況藥物體內(nèi)作用情況第8頁/共37頁第9頁/共37頁第10頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)1 1一個高品質(zhì)藥品，患有該疾病的任何人

6、群服用都會有一定的療效和作用，即有有效性廣效性廣。2 2一個低品質(zhì)藥品，可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），有效性低。 出現(xiàn)：由多個廠家生產(chǎn)的同一藥品對于不同病人，生物不等效。出現(xiàn)：由多個廠家生產(chǎn)的同一藥品對于不同病人，生物不等效。第11頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)第12頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)第13頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)第14頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣藥品療效的優(yōu)劣判定判定體外一致體內(nèi)多數(shù)情況一致、BEBE試驗成功率高！體

7、外不一致體內(nèi)多數(shù)情況不一致、BEBE試驗成功率低！體內(nèi)一致、即BEBE試驗成功并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當，因BEBE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、故有其局限性！體內(nèi)不一致、即BEBE試驗失敗則肯定會在體外的某個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異。關鍵關鍵在于體外溶出度研究的深度在于體外溶出度研究的深度！第15頁/共37頁藥品療效的優(yōu)劣藥品療效的優(yōu)劣判定判定第16頁/共37頁第17頁/共37頁藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系生物藥劑學（BCSBCS）分類系統(tǒng)是根據(jù)藥物的（水）溶解性和滲透性，將藥物劃分成以下四類：第一類藥物：高溶解性 高滲透性第

8、二類藥物：低溶解性 高滲透性第三類藥物：高溶解性 低滲透性第四類藥物：低溶解性 低滲透性第18頁/共37頁藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系高溶解性藥物：高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pHpH值1.01.08.08.0的250ml250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。高滲透性藥物：高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過85%85%的藥物。當根據(jù)質(zhì)量平衡測定方法或者與靜脈對照劑量相比，藥物的人體吸收程度為85%85%或更高時，這樣的活性藥物成分被認為具有高滲透性。BCSBCS指南最初建議將吸收值90%90%作為高滲透性藥物分類的判定條件。然而，后來的科學研究

9、和論文建議將高滲透性活性藥物成分的吸收值判斷標準放寬到85%85%。第19頁/共37頁藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系對于第一類藥物第一類藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該藥品的普通制劑在進行溶出度研究時，在轉(zhuǎn)籃法/100 /100 轉(zhuǎn)或槳板法/50 /50 轉(zhuǎn)的條件下，可在多pH pH 值溶出介質(zhì)中（至少四種以上）具有1515分鐘溶出量均不低于85%85%的特性，則可考慮向國家相關部門申請豁免生物等效性試驗申請豁免生物等效性試驗；且在質(zhì)量標準中僅考慮進行崩解時限的控制。第20頁/共37頁藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關系藥劑學分類系統(tǒng)與溶出度試驗的關

10、系申請豁免生物等效性試驗，還應考慮： 該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大；且輔料中不能加入表面活性劑；活性成分應為寬治療指數(shù)藥物；同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑；對于第二至第四類藥物第二至第四類藥物，在研究了溶出度試驗基礎之上，一般均應考慮在質(zhì)量標準中擬定溶出度檢查項擬定溶出度檢查項。第21頁/共37頁溶出度試驗裝置與試驗條件溶出度試驗裝置與試驗條件 籃法和槳法籃法和槳法是目前通用性最強、耐用性最高、儀器最為普及的法定溶出方法，因此，建議首選該兩法，不推薦使用非法不推薦使用非法定或非標準溶出（釋放度）裝置定或非標準溶出（釋放度）裝置。中國藥典收載的第三法 小杯法是對于小規(guī)格固體制劑，當采用紫外

11、法檢測無法滿足測定要求時，從第二法衍生改良而得，截至目前僅我國收載。但該法對于某些活性成分，由于無法滿足溶出度試驗漏槽條件的要求，故建議在新產(chǎn)品溶出度研究與擬定上盡量勿采用該法。尤其是在仿制原研制劑或欲做出口制劑時，仍采用經(jīng)典的籃法和槳法。因目前，隨著HPLCHPLC儀器的普及，采用加大進樣量的手段是完全可滿足此類制劑測定方法學驗證要求。第22頁/共37頁溶出度試驗裝置與試驗條件溶出度試驗裝置與試驗條件 例如：即便是1.0mg1.0mg小規(guī)格制劑在1000ml1000ml溶出介質(zhì)中，僅有20%20%的溶出量，即濃度為0.2ug/ml0.2ug/ml，采用以下手段亦是完全可滿足方法學各項指標驗證

12、要求的。u加大進樣量濃度至100100200200l l；色譜峰成“尖峰”狀，積分將更加準確、精密度自然提高；選擇末端強吸收處波長作為檢測波長，以加大響應值。u在實際檢測中在轉(zhuǎn)籃法的檢測上注意氣泡即可！因為氣泡的存在，對于槳板法和樣品本身的影響應是微乎其微的！ u同時，因槳葉厚度和溶出杯幾何形狀對溶出結(jié)果均有一定的影響，所以應盡量避免使用厚度差異較大的槳葉以及半球形底部差異較大的溶出杯進行研究比對試驗。第23頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制建議采用多條溶出曲線多條溶出曲線對產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)進行評價。選取原則如下： 【普通制劑】 (1)(1)酸性藥物制劑 pHpH值分別為1.

13、01.0或1.21.2、5.55.56.56.5、6.86.87.57.5和水； (2)(2)中性或堿性藥物/ /包衣制劑 pHpH值分別為1.01.0或1.21.2、3.03.05.05.0、6.86.8和水； (3)(3)難溶性藥物制劑 pHpH值分別為1.01.0或1.21.2、4.04.04.54.5、6.86.8和水； (4)(4)腸溶制劑 pHpH值分別為1.01.0或1.21.2、6.06.0、6.86.8和水； ；【調(diào)釋制劑】 pHpH值分別為1.01.0或1.21.2、3.03.05.05.0、6.86.87.57.5和水。無論何種制劑都不建議采用pH8.0pH8.0以上的介

14、質(zhì)進行表達。如確有必要，應提供充足的理由。選擇依據(jù)：選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率均可達8585以上時，則選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率均達不到8585，則選擇溶出速率最快的介質(zhì) 第24頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制難溶性藥物制劑如何確定表面活性劑的用量： 例如：吐溫-80-80的濃度應從0.010.01、0.1%0.1%、0.5%0.5%和1.0%(w/v)1.0%(w/v)依次遞增。增加時在任何一個介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達8585以上，則設定該介質(zhì)中的吐溫-80-80濃度作為溶出度試驗研究用最低濃度。而如果遞增

15、至最高濃度時，參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率均仍達不到8585，則設定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80-80濃度作為溶出度試驗研究用濃度。 第25頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制 pHpH值 溶出介質(zhì) 1.01.0-2.2-2.2 鹽酸溶液 3.8 3.8 醋酸鹽緩沖液 4.5 4.5 醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液 5.5 5.5 醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液 5.8 5.8 醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液 6.86.8-8.0-8.0 磷酸鹽緩沖液 第26頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制 鹽酸溶液 制備一系列不同pHpH值的溶出介質(zhì)時，取規(guī)定量的鹽酸置1000ml1000ml

16、量瓶中，用水稀釋至刻度、搖勻、即得。 第27頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制醋酸鹽緩沖液2mol/L2mol/L醋酸溶液。取120.0g120.0g冰醋酸用水稀釋至1000ml1000ml。pH3.8pH3.8醋酸鹽緩沖液。將0.67g0.67g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L2mol/L醋酸溶液22.6ml22.6ml并用水稀釋至1000ml1000ml。pH4.5pH4.5醋酸鹽緩沖液。將2.99g2.99g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L2mol/L醋酸溶液14.0ml14.0ml并用水稀釋至1000ml1000ml。pH5.5pH5.5醋酸鹽緩沖液。將5.98g5

17、.98g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L2mol/L醋酸溶液3.0ml3.0ml并用水稀釋至1000ml1000ml。pH5.8pH5.8醋酸鹽緩沖液。將6.23g6.23g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L2mol/L醋酸溶液2.1ml2.1ml并用水稀釋至1000ml1000ml。 第28頁/共37頁 溶出介質(zhì)的選用與配制溶出介質(zhì)的選用與配制 磷酸鹽緩沖液 各pHpH值的磷酸鹽緩沖液的配制方法見表。即將250ml 0.2mol/L250ml 0.2mol/L磷酸二氫鉀試液加至1000ml1000ml量瓶中，加入表中規(guī)定量的0.2mol/L0.2mol/L氫氧化鈉溶液，用水稀釋至1000ml1

18、000ml，即得。 第29頁/共37頁 質(zhì)量標準的擬定質(zhì)量標準的擬定 1 1溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇在系統(tǒng)全面的研究論證基礎之上，對于擬訂入質(zhì)量標準中溶出介質(zhì)的選取依據(jù)建議可從以下幾個方面予以考慮： (1) (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應達85%85%以上； (2) (2) 依據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pHpH值； (3) (3) 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關性的介質(zhì)； (4) (4) 最能體現(xiàn)制劑間彼此差異的介質(zhì)； (5) (5) 最能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的介質(zhì)； 對于腸溶制劑或緩控釋制劑，可擬定試驗過程中采用不同pHpH值的溶出介質(zhì)。如確定以水作溶出介質(zhì)，應謹慎處置并做充

19、分驗證。因水的因水的pHpH值和值和表面張力會因來源不同而改變表面張力會因來源不同而改變，且在試驗過程中也可能由于藥物的影響或者溶解入二氧化碳二氧化碳而有所改變。因此，只有驗證了其相關變化對藥品溶出特性沒有影響時，才可用水作溶出介質(zhì)。第30頁/共37頁 質(zhì)量標準的擬定質(zhì)量標準的擬定 2取樣時間點與限度的擬定對于普通制劑，建議以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%85%（或90%90%）以上的兩時間點，且該兩點溶出量差值在且該兩點溶出量差值在5%5%以內(nèi)時以內(nèi)時，取前一時間點作為質(zhì)量標準中的取樣時間點，并將該點的溶出量減去并將該點的溶出量減去15%15%作為溶出限度。如第一時間點為2020分鐘，由于其不為

20、刻鐘的整數(shù)倍，一般同法順延至3030分鐘。對于調(diào)釋制劑，溶出度應至少設定三個取樣時間點：第一點是為避免“突釋”，故應設定為試驗1-21-2小時后或溶出量相當于標示量2020- -30%30%時間點；第二點是為考察藥品溶出特性，該限度應設定在溶出量約50%50%時間點；最后一點是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過80%80%時間點。任何一點的擬定范圍建議勿超過標示含量的20%20%，且各點溶出限度交叉范圍建議勿超過10%10%，除非體內(nèi)特征能夠顯示出相應的重現(xiàn)性和可接受性。第31頁/共37頁 質(zhì)量標準的擬定質(zhì)量標準的擬定 3 3裝置、轉(zhuǎn)速和溶出介質(zhì)體積裝置、轉(zhuǎn)速和溶出介質(zhì)體積建議首

21、選通用性強、耐用性高、儀器普及的籃法與槳法，不推薦使用非法定或非標準試驗裝置。如卻有必要采用，應提供詳盡驗證資料和充足理由，并充分驗證其必要性與質(zhì)量可控性（即實驗室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。關于攪拌速度，籃法一般選用籃法一般選用5050- -100rpm100rpm；槳法一般選用；槳法一般選用5050- -75rpm75rpm，不推薦采用不推薦采用100100轉(zhuǎn)甚至更高的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)甚至更高的轉(zhuǎn)速，因為這將嚴重降低對于不同來源同一制劑的區(qū)分力，且大大降低體內(nèi)外相關性，除非在已驗證該制劑體內(nèi)具有良好生物利用度的前提下，并應提供充足的理由與驗證資料。通常將轉(zhuǎn)籃法/100/100轉(zhuǎn)強度看作與槳板法/50/50轉(zhuǎn)相當、且將該強度看作與中老年人體的胃腸道蠕動強度等同；當采用槳法/75rpm/75rpm試驗條件難以準確評價質(zhì)量時，可改為籃法/120rpm/120rpm。 第32頁/共37頁 質(zhì)量標準的擬定質(zhì)量標準的擬定同時對于30rpm30rpm以下的試驗，應注意儀器的適用性。例如，中國藥典“布洛芬緩釋膠囊”就曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測定結(jié)果存在顯著差異的情況。懸浮劑一般采用252550rpm50rpm，但對于出