2第二章藥物對機體的作用——藥效學

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用作用作用：藥物與機體組織間的初始作用：藥物與機體組織間的初始作用 action 效應效應：藥物作用所引起機體功能和形態(tài)上的變化：藥物作用所引起機體功能和形態(tài)上的變化 effect藥物藥物 靶點結(jié)合靶點結(jié)合 生理、生化、形態(tài)改變生理、生化、形態(tài)改變 效應效應 藥物作用的性質(zhì)藥物作用的性質(zhì)1. 調(diào)節(jié)功能調(diào)節(jié)功能 調(diào)整機體原有的生理、生化功能水平調(diào)整機體原有的生理、生化功能水平 興奮興奮(excitation) ：機體原有功能增強：機體原有功能增強 抑制抑制(inhibition) ：機體原有功能減弱：機體原有功能減弱 特點：興奮特點：興奮

2、抑制，同一機體內(nèi)不同器官作用不同抑制，同一機體內(nèi)不同器官作用不同2. 抗病原體及抗腫瘤抗病原體及抗腫瘤3. 補充機體缺乏的必需的物質(zhì)補充機體缺乏的必需的物質(zhì) （1）防治作用）防治作用 指達到防治效果的作用指達到防治效果的作用 對因治療：治本對因治療：治本 對癥治療：治標對癥治療：治標原則：急則治其標，緩則治其本，標本兼治原則：急則治其標，緩則治其本，標本兼治（2）不良反應）不良反應 who：為了預防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w：為了預防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，在的生理功能，在正常用法用量情況正常用法用量情況下出下出現(xiàn)的不期現(xiàn)的不期望的有害反應。望的有害反應。 （藥品不良反應監(jiān)測管理

3、辦法）：（藥品不良反應監(jiān)測管理辦法）：合格藥品合格藥品在在正正常用法用量常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的、意外的下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的、意外的并引起其它疾病或有害反應。并引起其它疾病或有害反應。不良反應與藥品質(zhì)量事故和醫(yī)療事故有本質(zhì)的區(qū)別不良反應與藥品質(zhì)量事故和醫(yī)療事故有本質(zhì)的區(qū)別廣義的不良反應：包括藥品質(zhì)量、用法不當廣義的不良反應：包括藥品質(zhì)量、用法不當不良事件不良事件 藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，不一藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，不一定與藥物有因果關(guān)系。定與藥物有因果關(guān)系。藥源性疾病藥源性疾病 因藥物不良反應致機體局部或器官功能或結(jié)構(gòu)損因藥物不良反應致機體局部或器官功

4、能或結(jié)構(gòu)損害的一系列癥狀和體征。害的一系列癥狀和體征。反應停反應停 (沙利度胺沙利度胺) 動物無致死量，動物無致死量，“無毒性無毒性”鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑 1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應 1961報告與海豹肢畸胎有關(guān)，報告與海豹肢畸胎有關(guān)，10000余例余例0 2 4 6 8 10 12 10050emaxkd0 3 10 30 100 0 3 10 30 藥物評價重要指標藥物評價重要指標效效 能能效效 價價概念概念或稱最大效應，為藥物或稱最大效應，為藥物的藥理效應的最大值的藥理效應的最大值達到同等效應（通常達到同等效應（通常采用采用50%效應量）效應量）

5、所需的劑量所需的劑量意義意義反映藥物的內(nèi)在活性反映藥物的內(nèi)在活性反映藥物對受體的親反映藥物對受體的親和力和力應用應用再增加劑量，效應不會再增加劑量，效應不會增加，反會產(chǎn)生或加增加，反會產(chǎn)生或加重不良反應重不良反應效價大時臨床用量較效價大時臨床用量較小小作作用用0 無無最最極極最最最最效效小小量量小小小小量量有有中中致致效效毒毒死死量量量量量量劑量與藥物作用的關(guān)系示意圖劑量與藥物作用的關(guān)系示意圖常用量常用量劑量劑量qualitative 50 70 100 200反應數(shù)反應數(shù)(%)100 80 60 40 20頻數(shù)分布曲線頻數(shù)分布曲線藥物安全性評價指標藥物安全性評價指標抗炎作用強抗炎作用強受體理

6、論受體理論受體受體(receptor)：存在于：存在于細胞膜細胞膜上、上、胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)或或細細胞核胞核上的大分子蛋白質(zhì)，能識別、傳遞信息并引上的大分子蛋白質(zhì)，能識別、傳遞信息并引起效應的細胞成分。起效應的細胞成分。配體配體(ligand)(ligand)內(nèi)源性內(nèi)源性 神經(jīng)遞質(zhì)、激素等神經(jīng)遞質(zhì)、激素等外源性外源性 藥物藥物 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)1878年年 langley 提出受體物質(zhì)提出受體物質(zhì)1909年年 ehrlich 提出提出 receptor1933年年 clark：提出：提出占領(lǐng)學說占領(lǐng)學說，之后，之后ariens進行修正進行修正 提出內(nèi)在活性概念，出現(xiàn)提

7、出內(nèi)在活性概念，出現(xiàn)速率學說速率學說、二態(tài)學說二態(tài)學說、 第二信使學說第二信使學說70年代：電鰩電器官中分離出年代：電鰩電器官中分離出ach受體受體8090年代：分子水平純化年代：分子水平純化分子克隆化分子克隆化aa序列序列受體構(gòu)型的確定受體構(gòu)型的確定測定功能區(qū)段測定功能區(qū)段重組入細胞膜重組入細胞膜發(fā)展成受體藥理學發(fā)展成受體藥理學受體理論的發(fā)現(xiàn)受體理論的發(fā)現(xiàn) 藥物作用取決于藥物作用取決于親和力親和力和和內(nèi)在活性內(nèi)在活性 a+r ar kd解離常數(shù)解離常數(shù)，引起最大效應一半時（，引起最大效應一半時（50%受體受體被占位）的藥物濃度。被占位）的藥物濃度。 kd值越大，引起最大效應所需的藥物濃度越多

8、，值越大，引起最大效應所需的藥物濃度越多，親和力越小。親和力越小。 用用1/kd表示表示親和力親和力 親和力指數(shù)親和力指數(shù) pd2=-logkd 與藥物和受體親和力成正比與藥物和受體親和力成正比藥物評價重要指標藥物評價重要指標效效 能能效效 價價概念概念或稱最大效應，為藥物或稱最大效應，為藥物的藥理效應的最大值的藥理效應的最大值達到同等效應（通常達到同等效應（通常采用采用50%效應量）效應量）所需的劑量所需的劑量意義意義反映藥物的反映藥物的內(nèi)在活性內(nèi)在活性反映藥物對受體的反映藥物對受體的親親和力和力應用應用再增加劑量，效應不會再增加劑量，效應不會增加，反會產(chǎn)生或加增加，反會產(chǎn)生或加重不良反應重

9、不良反應效價大時臨床用量較效價大時臨床用量較小小競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 與激動藥競爭同一受體與激動藥競爭同一受體 拮抗作用可逆拮抗作用可逆 增加拮抗劑劑量，使量效曲線平行右移增加拮抗劑劑量，使量效曲線平行右移 斜率和最大效應不變（效能不變）斜率和最大效應不變（效能不變）特異性特異性 （專一對象）（專一對象）敏感性敏感性飽和性飽和性 （數(shù)量有限）（數(shù)量有限）可逆性可逆性 （結(jié)合可解離、可置換）（結(jié)合可解離、可置換）變異性（多樣性）變異性（多樣性）親和力親和力配體受體結(jié)合：化學性配體受體結(jié)合：化學性受體及亞型的命名受體及亞型的命名激動藥結(jié)合區(qū)域激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜外膜內(nèi)膜內(nèi)激動藥結(jié)合區(qū)域激動藥結(jié)合區(qū)域g蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)cn激動藥結(jié)合區(qū)域激動藥結(jié)合區(qū)域膜外膜外膜內(nèi)膜內(nèi)激動藥結(jié)合區(qū)域