肥厚型心肌病的診斷和防治進(jìn)展

1、肥厚型心肌病的診斷和防治進(jìn)展流行病學(xué)和病因肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一種病因不明的左室壁增厚且不伴有心腔擴(kuò)大為特征的心臟疾病（已排除其他可致心肌肥厚的心臟及系統(tǒng)性原因）。HCM是最常見(jiàn)的遺傳 性心臟病，可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，男女發(fā)病率相等，約0.2%0.5%。HCM可以繼發(fā)于30多種不同基因的突變，約60%的青少年與成人患者的病因?yàn)榫幋a心臟主要肌節(jié)蛋白的基因突變，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，常呈散發(fā)型或交替遺傳型。除此之外，約5%10%成人患者的病因?yàn)槠渌?lèi)型的遺傳性疾病，包括染色體異常、代謝和神經(jīng)肌肉遺傳病、遺傳綜合征、線(xiàn)粒體遺傳??；也

2、可以繼發(fā) 于非遺傳疾病，如衰老或淀粉樣變性。HCM的病理生理學(xué)復(fù)雜，涉及舒張功能障礙、心肌缺血和重構(gòu)、 流出道梗阻、心律失常和心力衰竭。臨床表現(xiàn)有很強(qiáng)的異質(zhì)性，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、心絞痛、呼吸困難、 運(yùn)動(dòng)耐力下降、暈厥和猝死等。盡管心臟死亡率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)每年低于1%,但HCM仍然是青年人及運(yùn)動(dòng)員心原性猝死的最常見(jiàn)原因。由于 HCM起病隱匿和進(jìn)展緩慢，對(duì)其進(jìn)行早期診斷和防治可直接改 善患者預(yù)后。近年來(lái)，基因檢測(cè)已用于 HCM的早期診斷和危險(xiǎn)分層，其與輔助生殖技術(shù)的結(jié)合還可 以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。診斷01診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)最新公布的2014 ESC旨南，HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)在成人中為：任意成像（超聲心動(dòng)圖、心臟磁共 振

3、成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描）檢測(cè)顯示，并非完全因心臟負(fù)荷異常引起的左心室心肌某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段 室壁厚度> 15 mm在兒童中為左心室室壁厚度 澈測(cè)平均值+ 2X|標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于HCM患者的一級(jí)親屬， 若心臟成像檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)其他已知原因的左心室室壁某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段厚度> 13 mm即可確診HCM。02基因檢測(cè)在診斷方面的重要作用通過(guò)基因檢測(cè)方法確定HCM的致病基因，可以為HCM提供分子診斷依據(jù)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)編碼 心肌肌節(jié)蛋白的20多個(gè)基因的1 400多個(gè)突變，大量線(xiàn)粒體相關(guān)基因和修飾蛋白基因也被發(fā)現(xiàn)與HCM存在關(guān)聯(lián)?；蚝Y查能夠篩選出家系中有可能發(fā)病的親屬，并有助于HCM與擬表型疾?。ㄈ鏔a

4、bry病、LEOPARD綜合征）、運(yùn)動(dòng)員型心臟和高血壓心肌肥厚的鑒別診斷。2014ESC肥厚型心肌病指南強(qiáng)調(diào)遺傳檢測(cè)的必要性，對(duì)于確診患者強(qiáng)烈建議遺傳咨詢(xún)和遺傳檢測(cè)（I類(lèi)推薦），對(duì)成年親屬和兒童建議遺傳檢測(cè)和臨床檢測(cè)（I類(lèi)和U a類(lèi)推薦）。但是并不推薦健康人群 和存在室壁輕度肥厚的高血壓患者進(jìn)行基因檢測(cè)。第一代DNA測(cè)序技術(shù)具有成本高、速度慢等缺點(diǎn)，對(duì)于沒(méi)有候選基因或候選基因數(shù)量較多的大樣 本病例篩查難以完成。對(duì)于大樣本測(cè)序還要依靠具有高通量測(cè)序能力的新一代測(cè)序（n ext ge nerati onsequencing, NGS）主要包括全基因重組測(cè)序（whole-genome sequenc

5、ing, WGS）全外顯子測(cè)序 （whole-exome sequencing, WES和目標(biāo)區(qū)域測(cè)序（targeted regions sequencing TRS）它們具有通量大、 時(shí)間短、精度高和信息量豐富等優(yōu)點(diǎn)，可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行精確定位，不僅能夠檢出肌節(jié)蛋白突變及非肌節(jié)蛋白突變，還能夠發(fā)現(xiàn)大片段DNA的拷貝數(shù)變異、倒位和平衡易位等結(jié)構(gòu)變異，以及表觀遺傳學(xué)中DNA甲基化水平和組蛋白修飾因子的改變， 這些結(jié)果將有助于解釋HCM的異質(zhì)性 及預(yù)后，并指導(dǎo)臨床治療。NGS亦可檢出擬表型基因突變，女口 Fabry病的a半乳糖苷酶基因突變，有 助于HCM的鑒別診斷。薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，AN

6、K2突變與心肌過(guò)度肥厚相關(guān)；SCN5A突變與流出道梗阻和左房擴(kuò)大程度 正相關(guān)；攜帶PLN突變則存在室性心律失常的高風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，目前一般認(rèn)為致病突變陽(yáng)性患者預(yù)后相 對(duì)較差，攜帶TNNT2突變的患者臨床表現(xiàn)常較隱匿，但心原性猝死風(fēng)險(xiǎn)高；攜帶MYBPC3突變的患者常發(fā)病較早、心臟移植和惡性心律失常機(jī)率更高?；騽┝啃?yīng)可能與HCM預(yù)后相關(guān)，雖然多文獻(xiàn)報(bào)道了雙突變或三突變的患者癥狀更重、 預(yù)后較差，但突變數(shù)量與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚未明確。 到目前為止，已確定的與某種表型明確相關(guān)的基因突變尚少，基于基因檢測(cè)和臨床表型的HCM治療和預(yù)防策略的制定，仍需要大樣本多中心的基因型隨訪(fǎng)研究。治療HCM的治療以緩

7、解癥狀和防治并發(fā)癥為主，主要包括藥物治療和非藥物治療。01 藥物治療 藥物治療是目前臨床最常見(jiàn)的治療方式，主要類(lèi)型包括各種抗心律失常藥物、抗凝劑及利尿劑。 抗心律失常藥物(1) B受體阻滯劑B受體阻滯劑能抑制交感神經(jīng)興奮，降低心肌細(xì)胞自律性和傳導(dǎo)速度，從而起到抗心律失常的 作用。同時(shí)可以改善左室舒張功能和流出道梗阻，從而緩解因流出道梗阻造成的心絞痛、呼吸困難、 暈厥等癥狀，是治療HCM的一線(xiàn)藥物。有資料顯示，B受體阻滯劑有一定的延緩和抑制心肌重構(gòu)的 作用。( 2)非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可通過(guò)抑制心肌攝取鈣，從而減輕流出道梗阻，改善心室舒張功能。主要用于不能耐 受B受體阻滯劑或存在B受體

8、阻滯劑禁忌證的患者。近期，在一項(xiàng)關(guān)于地爾硫治療攜帶肌節(jié)基因突變 的HCM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)地爾硫治療組在左室舒張末期內(nèi)徑、左心室壁厚度方面有所改 善；在MYBPC3突變攜帶者中，服用地爾硫的患者左心室壁厚度和質(zhì)量，舒張期充盈和心肌肌鈣蛋白 I 水平較安慰劑組均有所改善，且試驗(yàn)過(guò)程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該研究提示地爾硫在早期可 以安全有效地改善心室重塑。( 3)鈉通道阻滯劑丙吡胺屬于I a類(lèi)抗心律失常藥物，負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，可減輕左室流出道梗阻，適用于對(duì)B受體阻滯劑及非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑均不耐受的 HCM患者。對(duì)來(lái)自491例HCM患者多中心隊(duì)列的 118例丙吡胺治療的患者進(jìn)行回顧性分

9、析，未發(fā)現(xiàn)丙吡胺相關(guān)的室性心律失常及猝死風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于 難治性患者，丙吡胺聯(lián)合B受體阻滯劑或維拉帕米具有良好的效果和較高的安全性，但當(dāng)丙吡胺單獨(dú)用于HCM的治療時(shí)可因其增強(qiáng)房室傳導(dǎo)而增加房顫患者的心室率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雷諾嗪(晚期鈉電流阻滯劑)可以延緩攜帶HCM突變小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化，包括室間隔增厚、左心室容積減少、 左心室超收縮、舒張功能障礙、左心房擴(kuò)大和左心室纖維化。未來(lái)，晚期鈉電流阻滯劑有望成為攜帶 HCM高風(fēng)險(xiǎn)突變患者的早期預(yù)防性治療的選擇。( 4)胺碘酮胺碘酮不僅具有輕度I、W類(lèi)抗心律失常藥物的作用，還可以延長(zhǎng)心肌組織的動(dòng)作電位時(shí)程和 有效不應(yīng)期，有助于消除折返、延緩傳導(dǎo)速度

10、并降低竇房結(jié)自律性。其次，胺碘酮可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng) 脈，從而改善心肌缺血狀態(tài)。 有研究結(jié)果顯示， 胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療肥厚型心肌病伴惡性心律失 常患者，可有效改善心功能，降低再住院率及猝死率，且安全性較高?？鼓齽?duì)于合并房顫的HCM患者，服用華法林可以降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。華法林在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方 面療效確切，且優(yōu)于抗血小板藥物。目前，沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示新型口服抗凝藥能夠降低HCM患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)所有HCM伴有心房顫動(dòng)的患者推薦抗凝治療。利尿劑對(duì)使用B受體阻滯劑或非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑治療后心力衰竭癥狀仍未明顯緩解的患者， 加用利 尿劑有望改善患者癥狀， 但利尿劑的使用可導(dǎo)致回心血量減少， 繼而加重梗

11、阻癥狀及電解質(zhì)紊亂， 甚 至可導(dǎo)致心律失常，故應(yīng)慎重使用利尿劑。藥物治療新進(jìn)展最近，在一項(xiàng)關(guān)于血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑用于 HCM終末期（LVEF 30% NYHAW級(jí)） 治療的研究，顯示了血管緊張素受體 -腦啡肽酶雙重抑制劑能夠明顯改善癥狀、降低左室舒張末內(nèi)徑 和提高射血分?jǐn)?shù)，且并未出現(xiàn)直立性低血壓或任何其他與藥物有關(guān)的不良影響。由特定HCM致病突變轉(zhuǎn)基因所建立的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)：辛伐他汀、氯沙坦、螺內(nèi)酯以及N-乙酰半胱氨酸等可以減輕HCM小鼠心肌纖維化程度和減少膠原成分；進(jìn)一步研究表明，在 MYH7-Arg403GIn或MYH7-Arg719Trp轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生左心室肥厚前，分

12、別給予地爾硫卓和氯沙坦可以 減輕心肌纖維化程度并延緩室壁肥厚的進(jìn)程。目前，由攜帶遺傳性錯(cuò)義突變（pArg663His患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPS） 衍生的心肌細(xì)胞，已經(jīng)應(yīng)用于揭示 HCM的遺傳背景與新型臨床療法的分子靶點(diǎn)，提示細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié) 異常是影響心肌肥厚進(jìn)展的關(guān)鍵因素。此外，該研究結(jié)果顯示，來(lái)源于HCM iPS衍生的心肌細(xì)胞存在鈣循環(huán)能力下降和細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高， 而鈣信號(hào)通路與細(xì)胞增殖和活化 T細(xì)胞核因子相關(guān)；與正 常細(xì)胞相比，異常心肌細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的基因廣泛上調(diào)。同時(shí)，該研究將曲古抑菌素A應(yīng)用于HCM iPS衍生的心肌細(xì)

13、胞后發(fā)現(xiàn)，曲古抑菌素 A可以改善鈣調(diào)節(jié)失衡、活化T細(xì)胞核因子的核轉(zhuǎn)位及 細(xì)胞肥大， 但這些結(jié)論仍有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。 相信在不久的將來(lái)， 基因檢測(cè)結(jié)果可以指導(dǎo)特 定HCM致病基因突變的治療。02 非藥物治療HCM的非藥物治療主要包括：室間隔減容術(shù)、植入雙腔起搏器、埋藏式心臟復(fù)律除顫器和心臟移植。 室間隔減容術(shù)對(duì)于左心室流出道階差超過(guò)50 mmHg,且充分藥物治療下仍存在嚴(yán)重癥狀（紐約心臟協(xié)會(huì)功能 川-W級(jí)）和（或）反復(fù)發(fā)作性暈厥的肥厚型梗阻性心肌病患者，需要考慮侵入性治療來(lái)改善流出道梗阻， 包括外科室間隔切除術(shù)（surgical myectomy, SM）和室間隔酒精消融術(shù) cohol

14、septal ablation, ASA）b SM 通常用于年輕患者，而ASA更適用于疾病晚期及合并有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。相對(duì)于 SM組，ASA組術(shù) 后永久性起搏器植入、早期持續(xù)室速、室顫以及再干預(yù)等并發(fā)癥的發(fā)生率較高?？偟膩?lái)說(shuō)，兩種技術(shù) 在大多數(shù)情況下都是安全有效的， 因此應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化治療。 近年來(lái)，也報(bào)道了一些新 興替代方法， 包括非酒精室間隔栓塞技術(shù) （線(xiàn)圈、 聚乙烯醇泡沫顆粒和氰基丙烯酸酯 ）和射頻消融 （射頻 和冷凍療法 ）。 Guerrero 等的臨床試驗(yàn)表明，通過(guò)微線(xiàn)圈栓塞間隔支進(jìn)行室間隔消融改善流出道梗阻 安全可行， 長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看仍具有改善癥狀和臨床療效的潛力。 這些試

15、驗(yàn)結(jié)論仍需要的大規(guī)模臨床研究來(lái)進(jìn) 一步證實(shí)。雙腔起搏器 植入雙腔起搏器后，心室激動(dòng)從右室心尖部開(kāi)始，室間隔激動(dòng)提前至整個(gè)心室收縮射血之前， 減輕收縮期二尖瓣前葉前向運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而減輕流出道梗阻并改善癥狀。在2014 ESC肥厚型心肌病的診治指南中， 對(duì)于單純肥厚型梗阻性心肌病的治療， 只有當(dāng)合并房室阻滯時(shí)才考慮應(yīng)用雙腔起搏器， 單 純左室流出道梗阻不建議使用。埋藏式心臟復(fù)律除顫器肥厚型心肌病是心原性猝死的主要病因之一，猝死率每年約為1%，多見(jiàn)于青少年或運(yùn)動(dòng)員。埋藏式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator， ICD能夠有效終止患者出現(xiàn)的惡性心律失

16、 常，從而改善癥狀并延長(zhǎng)壽命。2014ESC肥厚型心肌病指南推出一種新的 HCM患者猝死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模 型，即HCM Risk-SCD方程式，為植入ICD預(yù)防猝死和延長(zhǎng)HCM患者壽命提出更科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 使用HCM Risk-SC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型初次預(yù)測(cè)未來(lái)5年內(nèi)心原性猝死的概率6且預(yù)期壽命1年的患者， 指南建議植入ICD（H a類(lèi)推薦），若患者5年后心原性猝死的概率4%,建議植入ICD（H b或川類(lèi)推薦）。 射頻消融術(shù)對(duì)于HCM合并心房顫動(dòng)的患者，常伴有心力衰竭相關(guān)病死率和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加?？刂菩穆墒С?及預(yù)防血栓形成是主要的治療方法， 而心室率的控制可使用選擇性射頻消融術(shù)。 此外，射頻消融術(shù)也

17、 可用于治療左心室流出道梗阻， 這是近年來(lái)發(fā)展頗有前景的方法。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 已初步驗(yàn)證射頻消 融術(shù)消融實(shí)驗(yàn)犬心室流出道間隔心肌具有一定的安全性和有效性。心臟移植在HCM終末期，由于廣泛心肌缺血、缺氧、繼發(fā)纖維化和瘢痕形成，可致室壁變薄和心腔進(jìn)行 性擴(kuò)大，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭。經(jīng)規(guī)范的內(nèi)科治療或外科手術(shù)治療均無(wú)法明顯改善癥狀、預(yù)測(cè)壽命 1 年的患者可考慮心臟移植，但由于供體稀缺、術(shù)后存在排斥風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用高昂，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。優(yōu)生優(yōu)育HCM的遺傳性和心原性猝死風(fēng)險(xiǎn)較高，因此指導(dǎo)HCM患者優(yōu)生優(yōu)育，從而在根源上對(duì)HCM進(jìn)行 預(yù)防，具有非常重要的社會(huì)意義。首先，直接對(duì)HCM患者進(jìn)行基因檢測(cè)有助于指導(dǎo)患

18、者選擇合適的生育方式，最大程度的減輕后代患病的風(fēng)險(xiǎn)。胡金柱等對(duì)女性HCM患者進(jìn)行詳細(xì)臨床評(píng)估及遺傳基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)患者選擇合適受孕方式， 體現(xiàn)了基因檢測(cè)在指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育方面的巨大優(yōu)勢(shì)。其次，對(duì)計(jì)劃妊娠的HCM女性患者進(jìn)行產(chǎn)前遺傳診斷，可指導(dǎo)患者優(yōu)生優(yōu)育和采取早期預(yù)防猝 死的防范措施。 產(chǎn)前遺傳診斷是指在妊娠初期對(duì)患者外周血、 羊水及臍帶血等進(jìn)行基因檢測(cè)， 有助于 早期發(fā)現(xiàn)胎兒是否攜帶致病基因，由于 HCM的基因-表型關(guān)系存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，并非所有致病基 因攜帶者在其一生中均會(huì)出現(xiàn)臨床表型， 因此該方法在倫理學(xué)、 檢測(cè)時(shí)機(jī)、準(zhǔn)確性和安全性等方面仍 存在諸多問(wèn)題。其他手段如體外授精、使用捐贈(zèng)的配子以及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷 (preimplantation genetic diagnosis, PGD的優(yōu)點(diǎn)是既不會(huì)影響胚胎的進(jìn)一步發(fā)育又避免了遺傳性