拉西地平深圳PPT課件

1、 2005 2005年，以年，以DHP-CCBDHP-CCB為主體的聯(lián)合治療捷報(bào)頻為主體的聯(lián)合治療捷報(bào)頻傳傳 ASCOT研究 CCB+ACEI vs -Blocker CCB聯(lián)合組致死性和非致死性卒中、總心血管事件和血管重建、全因死亡均顯著降低。FEVER 利尿劑加CCB與對(duì)照組相比 腦卒中的發(fā)生率降低28 ，冠脈事件降低32%、全因死亡率下降30%、心血管病死亡率下降32%。HOTCHINA 以CCB為基礎(chǔ)，必要時(shí)加上ACE抑制劑或受體阻滯劑 血壓達(dá)標(biāo)率(舒張壓90 mmHg)為86.97% 第1頁(yè)/共68頁(yè)鈣拮抗劑治療高血壓的長(zhǎng)處鈣拮抗劑治療高血壓的長(zhǎng)處 l 鈣拮抗劑在東方人群中治療達(dá)標(biāo)率

2、高l 治療單純收縮期高血壓和老年患者有 較好降壓療效l 非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用l 對(duì)嗜酒患者有顯著降壓作用l 適用于合并外周血管病患者l 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用第2頁(yè)/共68頁(yè) 提提 要要 鈣拮抗劑的分類 拉西地平的藥理學(xué) 拉西地平廣州地區(qū)降壓研究 第3頁(yè)/共68頁(yè)1960年 Verapamil(維拉帕米，異搏定)由Knoll制藥公司合成Prof. Albrecht Flechenstein1966年年 德國(guó)學(xué)者Albrecht Flechenstein 首次提出了 “Calcium antagonist(鈣拮抗劑)”的概念 此后鈣拮抗劑又被稱為 Calcium channel bloc

3、ker(鈣通道阻滯劑) 簡(jiǎn)稱CCBs鈣拮抗劑的歷史與發(fā)展第4頁(yè)/共68頁(yè)鈣拮抗劑鈣拮抗劑:根據(jù)化學(xué)性質(zhì)根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分類分類 二氫吡啶類: 硝苯地平 尼群地平 非洛地平 拉西地平 氨氯地平非二氫吡啶類: 苯烷基胺 維拉帕米 苯噻氮卓地爾硫卓第5頁(yè)/共68頁(yè)二氫吡啶類的化學(xué)結(jié)構(gòu)二氫吡啶類的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHC2H5OOCCH3CH3COOC2H5COOC(CH3)3CH3OOCCOOC2H5CINHCH3CH2 OCH2CH2NH2NHCH3OOCCH3COOCH3CH3NO2拉西地平氨氯地平硝苯地平叔丁基basic amino groupcharged at physiologic pH第6頁(yè)/共68

4、頁(yè) 鈣拮抗劑的新分類鈣拮抗劑的新分類 根據(jù)化學(xué)性質(zhì)將化合物分為幾個(gè)大的亞類 二氫吡啶類（動(dòng)脈心臟） 苯二氮卓類 （動(dòng)脈=心臟） 苯基烷氨類苯并咪唑類：米貝地爾（通道）（動(dòng)脈心心臟臟)硝硝苯苯地地平平硝硝苯苯地地平平SR、GITS伊伊拉拉地地平平氨氨氯氯地地平平尼尼卡卡地地平平非非洛洛地地平平（延延遲遲）尼尼索索地地平平拉拉西西地地平平尼尼群群地地平平等等苯苯二二氮氮卓卓類類(動(dòng)動(dòng)脈脈=心心臟臟）地地爾爾硫硫卓卓地地爾爾硫硫卓卓 SR苯苯烷烷胺胺類類(動(dòng)動(dòng)脈脈 清除 t1/2 （高親脂性，長(zhǎng)貯存于膜脂質(zhì)層） 無(wú)血壓突降所致交感神經(jīng)激活 可安全用于伴有心衰的病人 氨氯地平：PRAISE（NEJM

5、1996） 拉西地平：短期應(yīng)用的血液動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)第19頁(yè)/共68頁(yè) 拉西地平的藥理學(xué)特性拉西地平的藥理學(xué)特性 拉西地平膜動(dòng)力學(xué) 拉西地平的藥效學(xué)第20頁(yè)/共68頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 肝臟廣泛首過(guò)代謝，生物利用度為2%-9% 95%藥物與蛋白結(jié)合 主要通過(guò)膽道從糞便排出,腎病患者無(wú)需修改劑量。 血漿清除率為1.1L/kg，穩(wěn)態(tài)時(shí)終末T1/2為12-15小時(shí) 本品為高度脂溶性，在脂質(zhì)沉積并在清除階段不斷釋放到結(jié)合部位。這一特點(diǎn)使本品明顯不同于其它鈣拮抗藥.第21頁(yè)/共68頁(yè)不同不同DHPDHP與平滑肌細(xì)胞膜的結(jié)合系數(shù)與平滑肌細(xì)胞膜的結(jié)合系數(shù)拉西地平340,000 30,000氨氯地平21,300

6、1,200尼群地平10,100 500依拉地平5,800 400尼莫地平 5,300 400數(shù)值為均數(shù) SEMHerbette, 1994Kp(mem)第22頁(yè)/共68頁(yè) 拉西地平在細(xì)胞膜脂質(zhì)層中的定位拉西地平在細(xì)胞膜脂質(zhì)層中的定位 ( (X-X-衍射定衍射定位位) )2.001.000.00-1.00-2.00-2.7-1.8 -0.90.000.91.82.7拉西地平的位置尼群地平的位置1.4nm0.7nm距膜中心的距離 (nm)高低拉西地平濃度相對(duì)電子密度Herbette et al, 1993入膜深、結(jié)合牢第23頁(yè)/共68頁(yè)入膜速率 t1/2 = 30 min t1/2 80%80%血

7、壓峰值血壓谷值收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)55% 84% 99%0-5-10-15-20-25安慰劑1mg2mg4mg 63%79% 89%0-5-10-15-20-25Meredith, 1997第33頁(yè)/共68頁(yè)降壓效果的比較降壓效果的比較4mg/day10mg/dayDBP90mmHg, L 73% vs A 48%DBP90mmHg, L 73% vs A 48%Lombardo D, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994第34頁(yè)/共68頁(yè)拉西地平長(zhǎng)期治療期間左心室質(zhì)量（拉西地平長(zhǎng)期治療期間左心室質(zhì)量（LVMLVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（和左心室質(zhì)量

8、指數(shù)（LVMILVMI）的變化）的變化Lopriore, 1991LVM (g)LVM (g)* 與氫氯噻嗪相比p 115mmHg 或SBP 200mmHg 退出試驗(yàn)，其余61 例完成全程試驗(yàn)，故可供療效分析者64 例，列入副反應(yīng)統(tǒng)計(jì)者亦為64例。 拉西地平組l 例于治療期間失訪，2 例因藥物副反應(yīng)不能耐受而退出，完成全程試驗(yàn)的64 例中有4 例在安慰劑洗脫期結(jié)束時(shí)血壓低于入選標(biāo)準(zhǔn)，故可供療效分析者60 例，列入副反應(yīng)統(tǒng)計(jì)者66 例 第54頁(yè)/共68頁(yè)拉西地平和安慰劑治療后血壓（mmHg）和心率改變 拉西地平和安慰劑治療后血壓（拉西地平和安慰劑治療后血壓（mmHg）和和心率改變心率改變治治療療

9、后后 組組別別 治治療療前前 2 周周 6 周周 收收縮縮壓壓 拉拉西西地地平平 156.421.2 145.621.2* 135.124.5* 安安慰慰劑劑 158.320.2 152.924.9 154.722.0 舒舒張張壓壓 拉拉西西地地平平 98.97.1 91.59.9* 87.79.14* 安安慰慰劑劑 99.17.6 95.28.4 94.49.5 平平均均血血壓壓 拉拉西西地地平平 118.19.0 109.411.8* 103.511.6* 安安慰慰劑劑 118.99.9 114.411.5 114.411.2 心心率率（次次/分分鐘鐘） 拉拉西西地地平平 7811 791

10、0 8012 安安慰慰劑劑 8110 8011 8010 *P 0.05，P 0.01，與與治治療療前前比比較較。 p0.05， P 0.01，與與兩兩組組間間改改變變比比較較 第55頁(yè)/共68頁(yè) 降壓程度降壓程度 6周治療后，拉西地平組DBP 和SBP 分別較治療前平均降低11.3%和13.6%，差異均非常顯著（p 0.01) ，其中65 % 的患者（39例) DBP 0.05 )，其中21.9%的患者（14例) DBP 90mmHg第56頁(yè)/共68頁(yè)兩組在基線給藥兩組在基線給藥2 2周及周及6 6周后收縮壓和舒張壓比周后收縮壓和舒張壓比較較 第57頁(yè)/共68頁(yè) 劑量與療效的關(guān)系劑量與療效的

11、關(guān)系 對(duì)照試驗(yàn)中，拉西地平組每日服用4mg 及6mg 至療程結(jié)束分別有27 例和33 例，其中有效者分別26 例和20 例，總有效病例最后劑量平均為4.9mg/天 安慰劑組每日服用l 片和2 片至療程結(jié)束分別有40 例和18 例，有效者依次為10 例和5 例 第58頁(yè)/共68頁(yè) 生活質(zhì)量的改善生活質(zhì)量的改善 治療6 周后，拉西地平組在一般健康狀況、焦慮、抑郁和渙散四項(xiàng)的得分均有減少，均具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P 0.01) 安慰劑組各項(xiàng)得分基本無(wú)改變 表明拉西地平治療后患者的生活質(zhì)量得到了一定的改善 第59頁(yè)/共68頁(yè)在基線和治療期的生活質(zhì)量比較 在在基基線線和和治治療療期期的的生生活活質(zhì)質(zhì)

12、量量比比較較 拉拉 西西 地地 平平 （ n= 4 3） 安安 慰慰 劑劑 （ n = 43 ） 基基 線線 6周周 改改 變變 基基 線線 6周周 改改 變變 總總 值值 4 1.8 6.8 3 9.0 7.9* 2.6 4.9* * 4 1.1 8 .3 4 1.0 7.9 0 .1 4 .3 焦焦 慮慮 1 4.1 3.1 1 2.2 3.2* 1.7 2.6* * 1 4.0 3 .6 1 3.5 3.7 0 .3 2 .0 抑抑 郁郁 1 6.2 3.0 1 5.0 3.1* 1.1 2.1* * 1 6.3 3 .8 1 6.3 3.9 0 渙渙 散散 1 0.3 2.0 9 .5

13、 2 .3 * 0.7 1.3* * 9 .4 2.4 9 .4 1 .8 0 快快 感感 缺缺 乏乏 1 0.7 2.4 1 0.8 2.4 0.1 1.4 1 0.1 2 .4 1 0.0 2.2 0 .1 1 .3 * P 0 .0 1， 與與 基基 線線 比比 較較 。 * *P 0 .0 5， P 正正 常常 值值 1 1.5 0 0 退退 出出 2 3.0 3 4 .7 總總 數(shù)數(shù) 12 1 8.2 1 0 15 .6 拉拉西西地地平平組組發(fā)發(fā)生生副副反反應(yīng)應(yīng)8例例中中，6 例例每每日日服服用用4mg，2 例例每每日日服服用用6mg 副副 反反 應(yīng)應(yīng) 拉拉 西西 地地 平平 ( n

14、 = 6 6 ) 安安 慰慰 劑劑 （ n = 6 4 ) n % n % 頭頭 昏昏 4 6 .1 7 1 0 .9 頭頭 痛痛 0 0 3 4 .7 心心 悸悸 3 4 .6 0 0 潮潮 紅紅 2 3 .0 0 0 胸胸 抑抑 郁郁 1 1 .5 0 0 蕁蕁 麻麻 疹疹 1 1 .5 0 0 S G P T 正正 常常 值值 1 1 .5 0 0 退退 出出 2 3 .0 3 4 .7 總總 數(shù)數(shù) 1 2 1 8 .2 1 0 1 5 .6 第61頁(yè)/共68頁(yè)拉丁美洲拉西地平高血壓研究拉丁美洲拉西地平高血壓研究 評(píng)價(jià)降血壓治療中的生活質(zhì)量和每日運(yùn)動(dòng)(120人服用拉西地平，128人服用硝

15、苯地平GITS ）， 拉西地平組的8種副作用發(fā)生率降低，而硝苯地平組僅有3種副作用（記憶障礙、惡夢(mèng)和呼吸困難）發(fā)生率降低。 拉西地平組患者的生活質(zhì)量得到顯著改善，硝苯地平組沒(méi)有明顯變化。 第62頁(yè)/共68頁(yè) National BP Survey Cooperative Group Chinese J Hypertension Jiang He Hypertension 2002 1995, 3(suppl):9-13 40:920-927262612123 305075100AwarenessTreatmentControl(%) 1991452880255075100AwarenessTre

16、atmentControl45 (%) 2000-200125Comparison of Awareness Rate,Treatment Rate and Comparison of Awareness Rate,Treatment Rate and ControlRateControlRate of of Hypertension in China between Hypertension in China between 1991 and 20001991 and 2000- -20012001National BP Survey Cooperative Group Chinese J Hypertension Jiang He Hypertension 2002 1995, 3(suppl):9-13 40:920-927262612123 305075100Awareness TreatmentControl(%) 1991452880255075100AwarenessTreatmentControl45(%) 2000-200125第63頁(yè)/共68頁(yè)為什么高血壓控制率低 ? ?醫(yī)醫(yī)生生療療 效效耐耐受受性性耐耐受