神經(jīng)肌肉接頭疾病

1、神經(jīng)肌肉接頭疾病進修生講座神經(jīng)肌肉接頭簡介神經(jīng)肌肉接頭簡介一、定義一、定義 神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭( (nmj)nmj)是指由運動神經(jīng)末稍與肌是指由運動神經(jīng)末稍與肌膜間構(gòu)成的一種特殊突觸結(jié)構(gòu)，屬于神經(jīng)信號傳遞膜間構(gòu)成的一種特殊突觸結(jié)構(gòu)，屬于神經(jīng)信號傳遞的轉(zhuǎn)換裝置。的轉(zhuǎn)換裝置。nmjnmj將由神經(jīng)軸突傳來的神經(jīng)沖動在將由神經(jīng)軸突傳來的神經(jīng)沖動在突觸前膜處極為微小的電信號轉(zhuǎn)化成為化學信號突觸前膜處極為微小的電信號轉(zhuǎn)化成為化學信號( (乙酰膽堿乙酰膽堿) )并放大。乙酰膽堿通過突觸間隙并與突并放大。乙酰膽堿通過突觸間隙并與突觸后膜上乙酰膽堿受體結(jié)合，使突觸后膜去極化，觸后膜上乙酰膽堿受體結(jié)合，使突

2、觸后膜去極化，引起肌肉的動作電位，產(chǎn)生肌肉收縮的效應。引起肌肉的動作電位，產(chǎn)生肌肉收縮的效應。 二、二、nmj的組成的組成1、突觸前膜：運動神經(jīng)末梢突入肌纖維的、突觸前膜：運動神經(jīng)末梢突入肌纖維的部分組成。突觸前膜可再攝取乙酰膽堿，部分組成。突觸前膜可再攝取乙酰膽堿，前膜內(nèi)含有突觸囊泡前膜內(nèi)含有突觸囊泡(內(nèi)含內(nèi)含1萬個乙酰膽堿分萬個乙酰膽堿分子子)。2、突觸間隙：位于突觸前膜與突觸后膜之、突觸間隙：位于突觸前膜與突觸后膜之間，內(nèi)含乙酰膽堿酯酶。間，內(nèi)含乙酰膽堿酯酶。3、突觸后膜：由在神經(jīng)末稍下疊成一系列、突觸后膜：由在神經(jīng)末稍下疊成一系列皺褶的肌膜組成，皺褶頂端密集分布著乙皺褶的肌膜組成，皺褶

3、頂端密集分布著乙酰膽堿受體。酰膽堿受體。三、三、nmj的神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)1、乙酰膽堿、乙酰膽堿(acetylcholine, ach)代謝代謝 膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶膽堿膽堿+乙酰輔酶乙酰輔酶a-乙酰膽堿乙酰膽堿 膽堿酯酶膽堿酯酶乙酰膽堿乙酰膽堿-膽堿膽堿+乙酸乙酸 釋放釋放 相關(guān)離子：相關(guān)離子： 鈣離子依賴性，每釋放一個最小釋放單位需進入鈣離子依賴性，每釋放一個最小釋放單位需進入1-4個鈣離子個鈣離子 鎂離子抑制釋放。鎂離子抑制釋放。 釋放方式：釋放方式： 自發(fā)性自發(fā)性“最小釋放單位最小釋放單位(quantum)” 性釋放：可引性釋放：可引起微小終板電位，不引起肌肉收縮。起微小終

4、板電位，不引起肌肉收縮。 沖動依賴性沖動依賴性“最小釋放單位最小釋放單位” 性釋放：可引起肌肉性釋放：可引起肌肉動作電位及肌肉收縮。動作電位及肌肉收縮。 自發(fā)性非自發(fā)性非“最小釋放單位最小釋放單位” 性釋放：僅有離子變化性釋放：僅有離子變化無電位反應。無電位反應。2、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿受體(acetylcholine recepor, achr) 性質(zhì)：細胞膜鑲嵌糖蛋白性質(zhì)：細胞膜鑲嵌糖蛋白 分子量：分子量：25-30kd 亞基：亞基：4類類5個亞基個亞基( 、 、 、 、 )組成，一個組成，一個乙酰膽堿受體有兩個乙酰膽堿結(jié)合部位。乙酰膽堿受體有兩個乙酰膽堿結(jié)合部位。3、乙酰膽堿酯酶、乙酰

5、膽堿酯酶(acetylcholine esterase, ache) 性質(zhì)：糖蛋白酶性質(zhì)：糖蛋白酶 作用：水解乙酰膽堿作用：水解乙酰膽堿四、突觸藥理四、突觸藥理1、作用于突觸前膜：抑制乙酰膽堿的釋放、作用于突觸前膜：抑制乙酰膽堿的釋放 鈣、鎂離子鈣、鎂離子 肉毒素肉毒素 氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素 -銀環(huán)蛇毒素銀環(huán)蛇毒素2、作用于突觸后膜：乙酰膽堿受體阻滯、作用于突觸后膜：乙酰膽堿受體阻滯 筒箭毒筒箭毒 十甲季胺十甲季胺 眼鏡蛇毒及眼鏡蛇毒及 -銀環(huán)蛇毒素銀環(huán)蛇毒素3、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶抑制劑 氨甲酸酯類氨甲酸酯類(可逆性可逆性)：吡啶斯的明、新斯的：吡啶斯的明、新斯的明等明等 有

6、機磷類有機磷類(不可逆性不可逆性)：殺蟲劑：殺蟲劑五、五、nmj處的疾病處的疾病1、按發(fā)病機制分類：、按發(fā)病機制分類： 中毒性中毒性(有機磷中毒、肉毒桿菌中毒、毒蛇有機磷中毒、肉毒桿菌中毒、毒蛇咬傷咬傷) 免疫介導性免疫介導性(肌無力綜合征、重癥肌無力肌無力綜合征、重癥肌無力) 離子紊亂離子紊亂(周期性麻痹、高鎂血癥周期性麻痹、高鎂血癥)2、按受累部位分類、按受累部位分類突觸前膜：肌無力綜合征突觸前膜：肌無力綜合征突觸間隙：有機磷中毒突觸間隙：有機磷中毒突觸后膜：重癥肌無力突觸后膜：重癥肌無力重癥肌無力(myasthenia gravis, mg) 重癥肌無力是重點累及神經(jīng)重癥肌無力是重點累及

7、神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體體(achr)，主要由乙酰膽堿受體抗主要由乙酰膽堿受體抗體體(achrab) 介導、細胞免疫依賴介導、細胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病性、補體參與的自身免疫性疾病。定 義臨床特點臨床上，活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重臨床上，活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力。的骨骼肌無力。電生理上，低頻重復電刺激電生理上，低頻重復電刺激(rns)波幅遞減、波幅遞減、微小終板電位降低，單纖維肌電圖微小終板電位降低，單纖維肌電圖 (sfemg) 上顫抖上顫抖(jitter)增寬。增寬。藥理學上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。藥理學上，

8、膽堿酯酶抑制劑治療有效。免疫學上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫學上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫病理學上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺免疫病理學上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。流行病學患病率：患病率： 5050125125/ /百萬百萬發(fā)病率：發(fā)病率：2 28 8/10/10萬萬發(fā)病年齡及性別：發(fā)病年齡及性別： 一個高峰是一個高峰是11114040歲的歲的女性女性 另一高峰為另一高峰為51517070歲的歲的男性男性發(fā)病機制(一)一、自身免疫病的一、自身免疫病的必備必備條件條件 1 1特異性免疫應答：有自身免疫攻擊的特異靶，特異

9、性免疫應答：有自身免疫攻擊的特異靶，并有其特異的體液和細胞免疫應答。并有其特異的體液和細胞免疫應答。 2 2特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞清其分子結(jié)構(gòu)等。清其分子結(jié)構(gòu)等。 3 3被動轉(zhuǎn)移：能用相應的抗體或免疫活性細胞被動轉(zhuǎn)移：能用相應的抗體或免疫活性細胞作疾病的被動轉(zhuǎn)移。作疾病的被動轉(zhuǎn)移。 4 4主動免疫：用特異性抗原主動免疫實驗動物主動免疫：用特異性抗原主動免疫實驗動物可致實驗性動物模型?？芍聦嶒炐詣游锬Ｐ?。 5 5免疫防、治：免疫措施能防、治此類疾病。免疫防、治：免疫措施能防、治此類疾病。發(fā)病機制(二)二、二、mg是一種自身免疫性疾病是一種自身

10、免疫性疾病 1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的上的achr，并有其相應的并有其相應的achrab和被和被achr致敏致敏的細胞及的細胞及achrab的細胞。的細胞。 2、已經(jīng)從、已經(jīng)從mg患者骨骼肌中提取和純化出患者骨骼肌中提取和純化出achr；其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開始用基其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開始用基因工程的方法進行人工合成。因工程的方法進行人工合成。 3、用、用achrab 或特異性免疫活性細胞可作被動轉(zhuǎn)或特異性免疫活性細胞可作被動轉(zhuǎn)移，包括由移，包括由mg患者患者向動物或動物相互間轉(zhuǎn)移。向動物或動物

11、相互間轉(zhuǎn)移。 4、用、用achr主動免疫動物可致主動免疫動物可致eamg。 5、采用相應免疫措施可以防、治疾病。、采用相應免疫措施可以防、治疾病。發(fā)病機制(三)三、三、achrab在在mg發(fā)病中起主要作用發(fā)病中起主要作用8090%mg患者有患者有achrab增高。增高。mg母親血中母親血中achrab可通過胎盤傳給胎兒可通過胎盤傳給胎兒, 致胎兒致胎兒發(fā)病。發(fā)病。用用mg患者血清，或患者血清，或achr可致可致eamg。mg患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有igg和和c3免疫復免疫復合物的沉積。合物的沉積。發(fā)病機制(四)四、細胞免疫依賴性四、細胞免疫依賴性mg患者骨骼肌的組織

12、學檢查有患者骨骼肌的組織學檢查有“淋巴溢淋巴溢”。總總t、th細胞、記憶性細胞、記憶性t細胞明顯增高，細胞明顯增高，nk細細胞明顯降低。胞明顯降低。sil-2r高于正常。高于正常。mg患者胸腺中不僅有細胞，也有細胞，患者胸腺中不僅有細胞，也有細胞，生發(fā)中心的外層為細胞。生發(fā)中心的外層為細胞。achr反應性反應性細胞可致細胞可致eamg的被動轉(zhuǎn)移。的被動轉(zhuǎn)移。發(fā)病機制(五)五、補體參與免疫發(fā)病機制五、補體參與免疫發(fā)病機制mgmg活動期血清中補體含量減少，且其程度與臨活動期血清中補體含量減少，且其程度與臨床肌無力的嚴重度一致。床肌無力的嚴重度一致。突觸后膜區(qū)可見乙酰膽堿受體抗體和補體形成突觸后膜區(qū)

13、可見乙酰膽堿受體抗體和補體形成的免疫復合物沉積。的免疫復合物沉積。mgmg患者血清注入補體不足的嚙齒動物，則被動患者血清注入補體不足的嚙齒動物，則被動轉(zhuǎn)移不能成功。轉(zhuǎn)移不能成功。發(fā)病機制(六)六、六、mg是一種泛化的自身免疫病是一種泛化的自身免疫病尚有針對其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。尚有針對其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體?？砂榘l(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。統(tǒng)性紅斑狼瘡。個別重癥肌無力患者有錐體束征，且伴錐體束個別重癥肌無力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗征重癥肌無力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體體。發(fā)病機

14、制(七)七、免疫學異常的病因七、免疫學異常的病因尚不清楚，一般認為與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。尚不清楚，一般認為與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。遺傳可能作為其內(nèi)因。遺傳可能作為其內(nèi)因。外因多數(shù)認為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。外因多數(shù)認為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。發(fā)病機制(八)八、自身免疫啟動的機制八、自身免疫啟動的機制了解甚少，但一般接受分子模擬學說。了解甚少，但一般接受分子模擬學說。胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細胞變成具胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細胞變成具有新抗原決定簇的肌樣細胞，肌樣細胞表面新有新抗原決定簇的肌樣細胞，肌樣細胞表面新抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細胞上抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細胞上ach

15、r的抗的抗原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細胞新抗原所原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細胞新抗原所產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的achr，于是啟動自于是啟動自身免疫。身免疫。診斷要點 1 1、活動后加重、休息后減輕、活動后加重、休息后減輕( (晨輕暮重晨輕暮重) )的骨骼肌的骨骼肌無力。無力。 2 2、疲勞試驗及藥理學實驗陽性。、疲勞試驗及藥理學實驗陽性。 3 3、電生理檢查：低頻重復電刺激波幅衰減；單纖、電生理檢查：低頻重復電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（維肌電圖（sfemgsfemg）抖顫抖顫( (jitter) jitter) 明顯增寬。明顯增寬。 4 4、血清乙酰膽堿受體抗體滴

16、度增高。、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。 5 5、神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見突觸后膜皺褶減、神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。 6 6、胸腺的影像學檢查：、胸腺的影像學檢查：mgmg病人可伴胸腺病變，如病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。胸腺腫瘤或胸腺增生等。輔助檢查(一) 1、乙酰膽堿受體抗體（、乙酰膽堿受體抗體（achrab）：）：檢出率為檢出率為85-95%，約，約10-15%全身型全身型mg患者患者測不出。測不出。 2、縱隔、縱隔ct：胸腺增生或胸腺瘤胸腺增生或胸腺瘤。 3、神經(jīng)重復電刺激、神經(jīng)重復電刺

17、激(rns)：正常人低頻重復電刺激正常人低頻重復電刺激 (小于小于5hz)，其波幅或面積衰減不應超過其波幅或面積衰減不應超過5-15%，高頻，高頻重復電刺激重復電刺激(大于大于10hz)時其衰減不應超過時其衰減不應超過30%。檢測。檢測的陽性率因的陽性率因mg型別不同而異：型別不同而異：型為型為17.2%，a型型85.1%，b型型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥于停藥3-5小時后作此項檢查。小時后作此項檢查。 4、單纖維肌電圖、單纖維肌電圖(sfemg)：正常人顫抖為正常人顫抖為15-20s，若超過若超過55s為顫抖增寬。檢測的陽性率為為顫抖增寬。檢測的陽

18、性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無需停藥。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無需停藥。輔助檢查(二) 5、騰喜龍實驗：適應于各類肌無力危象的鑒別、騰喜龍實驗：適應于各類肌無力危象的鑒別診斷。診斷。 (1)實驗方法：騰喜龍（每安瓿含實驗方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），），先靜先靜脈注射脈注射2mg；若無不良反應，則于若無不良反應，則于30秒內(nèi)將剩余秒內(nèi)將剩余8mg注入。注入。 (2)結(jié)果判斷：若為肌無力危象結(jié)果判斷：若為肌無力危象(myasthenic crisis)，則呼吸機無力于，則呼吸機無力于0.51分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，45分鐘后又復無力。若為膽堿能危象分鐘后又復無力。若為膽堿

19、能危象(cholinergic crisis)，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象性危象(brittle crisis)，則無反應。，則無反應。輔助檢查(三) 6、甲基硫酸新斯的明實驗、甲基硫酸新斯的明實驗 (1)試驗用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明試驗用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，兒童劑量酌減兒童劑量酌減(1012歲：歲：2/3成人量；成人量；79歲：歲：1/2；36歲：歲：1/3；3歲：歲：1/4)。為消除其。為消除其m膽堿系副作用，可同時注射阿托品膽堿系副作用，可同時注射阿托品0.51.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群

20、作多項觀察。每記錄方法：按患者受累肌群作多項觀察。每項指標在用及用藥后每項指標在用及用藥后每10分鐘測定一次，每分鐘測定一次，每10分鐘分鐘記錄一次該時與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗結(jié)束后，記錄一次該時與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗結(jié)束后，每項求出注射后每項求出注射后6次記錄值的均值。其中外展內(nèi)收露次記錄值的均值。其中外展內(nèi)收露白白(mm)、瞼裂大小瞼裂大小(mm)、上瞼疲勞試驗上瞼疲勞試驗(秒秒)、上肢、上肢疲勞試驗疲勞試驗(秒秒)、下肢疲勞試驗、下肢疲勞試驗(秒秒)左右側(cè)分別記分。左右側(cè)分別記分。輔助檢查(四) (3)(3)觀測指標觀測指標 上瞼疲勞試驗上瞼疲勞試驗( (秒秒) ) 瞼裂大小瞼裂大小(

21、 (mm)mm) 外展內(nèi)收露白外展內(nèi)收露白( (mm) mm) 上肢疲勞試驗上肢疲勞試驗( (秒秒) ) 下肢疲勞試驗下肢疲勞試驗( (秒秒) ) 復視記分復視記分 (4) (4) 判定界值判定界值指指 標標 陰性陰性 可疑陽性可疑陽性 陽性陽性上瞼疲勞試驗上瞼疲勞試驗( (s)s)11.4 11.4 11.411.4 22.822.8平視瞼裂平視瞼裂( (mm)mm)1.2 1.2 1.21.2 2.32.3外展、內(nèi)收露白外展、內(nèi)收露白( (mmmm)1.2 1.2 1.21.2 2.32.3上肢疲勞試驗上肢疲勞試驗( (s)s)13.7 13.7 13.713.7 27.527.5下肢疲勞

22、試驗下肢疲勞試驗( (s)s)16.0 16.0 16.016.0 32.032.0復視評分復視評分 0.7 0.7 0.70.7 1.41.4輔助檢查(五) (5)藥理學試驗的注意事項藥理學試驗的注意事項 餐后餐后2小時行此試驗。小時行此試驗。 有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。 服用膽堿酯酶抑制劑者，應在服藥服用膽堿酯酶抑制劑者，應在服藥2小時后行此小時后行此實驗。實驗。 晚期、嚴重病例，可因神經(jīng)肌肉接頭處突觸后晚期、嚴重病例，可因神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過重而致實驗結(jié)果陰性。膜上乙酰膽堿受體破壞過重而致實驗結(jié)果陰性。臨床分型(osserman)

23、型（眼肌型）：單純眼外肌受累，但無其他肌型（眼肌型）：單純眼外肌受累，但無其他肌群受累之臨床和電生理所見。群受累之臨床和電生理所見。 型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應好，預后好。累及四肢，藥物治療反應好，預后好。 a型（輕度全身型）：一般無咀嚼、吞咽、構(gòu)型（輕度全身型）：一般無咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。音困難。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。音困難。 型（重度激進型）：多于型（重度激進型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸機麻月內(nèi)出現(xiàn)呼吸機麻痹。痹。 型（遲發(fā)重癥型）：起病型（遲發(fā)重癥型）：

24、起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。痹者屬此型。 型型(肌萎縮型肌萎縮型)：起病：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。臨床評分法(許賢豪) 既能包括常見受累肌群的肌無力情況，又能反既能包括常見受累肌群的肌無力情況，又能反映受累肌群的肌無力嚴重程度。映受累肌群的肌無力嚴重程度。臨床絕對評分法臨床絕對評分法 將肌群分為組，每組肌群均按其肌無力嚴重程將肌群分為組，每組肌群均按其肌無力嚴重程度分為等分制記分，為正常，為肌無力最度分為等分制記分，為正常，為肌無力最重、完全不能動。重、完全不能動。 1、上瞼無力計分：病人平視正前方，觀、上瞼無力計分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜

25、的水平，以時鐘位記錄，左、察上瞼遮擋角膜的水平，以時鐘位記錄，左、右眼分別計分，共右眼分別計分，共8分。分。_絕對絕對 記分標準記分標準記分記分_ _ 111點點 102點點 93點點 84點點 75點點_ 2、上瞼疲勞實驗：令病人持續(xù)睜眼向上方注、上瞼疲勞實驗：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間（秒）。眼瞼下視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜垂：以上瞼遮擋角膜93點為標準，左、右眼分點為標準，左、右眼分別計分，共別計分，共8分。分。_絕對絕對 記分標準（秒）記分標準（秒）記分記分_ _ 60 3160 1630 615 5_ 3、眼球水平活動受限計分

26、：病人向左、眼球水平活動受限計分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計分，共左、右眼分別計分，共8分。分。_絕對絕對 內(nèi)收露白外展露白內(nèi)收露白外展露白(mm)記分記分_ _ 2，無復視，無復視 4,有復視有復視 4, 8， 有復視有復視 8, 12，有復視，有復視 12, 有復視有復視 _ 4、上肢疲勞實驗：兩臂側(cè)平舉，記錄、上肢疲勞實驗：兩臂側(cè)平舉，記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時間（秒），左、右側(cè)誘發(fā)出上肢疲勞的時間（秒），左、右側(cè)分別計分，共分別計分，共8分。分。_絕對絕對 記分標準（秒）記分標準（秒）記分記分_ _ 120

27、61120 31 60 11 30 0 10_ 5、下肢疲勞實驗、下肢疲勞實驗: 病人取仰臥位病人取仰臥位, 雙下肢同雙下肢同時屈髖、屈膝各時屈髖、屈膝各90。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時間（秒），左、右側(cè)分別計分，共間（秒），左、右側(cè)分別計分，共8分。分。_絕對絕對 記分標準（秒）記分標準（秒）記分記分_ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10_6、面肌無力的計分，共、面肌無力的計分，共4分。分。_絕對絕對 記分標準記分標準記分記分_ _ 正常正常 閉目力差，埋睫征不全閉目力差，埋睫征不全 閉目力差，能勉強閉上眼裂，埋睫征消失閉目力差，能勉強閉上眼裂，埋睫

28、征消失 閉目不能，鼓腮漏氣閉目不能，鼓腮漏氣 噘嘴不能，面具樣面容噘嘴不能，面具樣面容 _7、咀嚼、吞咽功能的計分，共、咀嚼、吞咽功能的計分，共8分。分。_絕對絕對 記分標準記分標準記分記分 _ 0 能正常進食能正常進食 2 進普食后疲勞，進食時間延長，但不影響每次進食量進普食后疲勞，進食時間延長，但不影響每次進食量 4 進普食后疲勞，進食時間延長，已影響每次進食量進普食后疲勞，進食時間延長，已影響每次進食量 6 不能進普食，只能進半流質(zhì)不能進普食，只能進半流質(zhì) 8 不能進普食，只能通過鼻飼管進食不能進普食，只能通過鼻飼管進食_ 8、呼吸肌功能的評分，共、呼吸肌功能的評分，共8分。分。_絕對絕

29、對 記分標準記分標準記分記分_ _0 正常正常2 輕微活動時氣短輕微活動時氣短4 平地行走時氣短平地行走時氣短6 靜坐時氣短靜坐時氣短8 需用人工輔助呼吸機需用人工輔助呼吸機 _ 相對評分法相對評分法相對評分相對評分= =（治療前總分治療后總分）（治療前總分治療后總分）/ /治療前總分治療前總分 1、首選：、首選：胸腺摘除，必要時，術(shù)后予以胸腺摘除，必要時，術(shù)后予以皮質(zhì)類固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑。皮質(zhì)類固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑。 2、次選：、次選：病情嚴重不能手術(shù)時，可予血病情嚴重不能手術(shù)時，可予血漿交換配合皮質(zhì)類固醇治療，逐漸過渡到單漿交換配合皮質(zhì)類固醇治療，逐漸過渡到單用皮質(zhì)類固醇

30、治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行用皮質(zhì)類固醇治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，于于24年內(nèi)緩慢減量至停。年內(nèi)緩慢減量至停。 3、三選：、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無力不能做胸腺摘除的重癥肌無力病人，給予皮質(zhì)類固醇沖擊治療，同時加用病人，給予皮質(zhì)類固醇沖擊治療，同時加用依木蘭或環(huán)胞菌素依木蘭或環(huán)胞菌素a，以減少和減輕由于皮以減少和減輕由于皮質(zhì)類固醇減量所引起的質(zhì)類固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象”。治療方案（一）治療方案（一） 4、四選：、四選：不能做胸腺摘除，又不能不能做胸腺摘除，又不能進行皮質(zhì)類固醇治療的患者考慮用依木蘭進行皮

31、質(zhì)類固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。或環(huán)磷酰胺治療。 5、五選：、五選：不能用上述治療的患者可不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。和上述治療合用。治療方案（二）治療方案（二）免疫治療方法簡介免疫治療方法簡介 一、腎上腺糖皮質(zhì)激素治療一、腎上腺糖皮質(zhì)激素治療 (一一)適應癥適應癥 1、單純眼型重癥肌無力患者。、單純眼型重癥肌無力患者。 2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無力患者。癥肌無力患者。 3、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無力患者。、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無力患者。 (二

32、二)沖擊治療方法沖擊治療方法 a.甲基強的松龍甲基強的松龍-地塞米松地塞米松-強的松強的松 甲基強的松龍甲基強的松龍 1000mg/d，靜點，靜點，3天天 甲基強的松龍甲基強的松龍 500mg/d，2天天 甲基強的松龍甲基強的松龍 250mg/d，2天天 地塞米松地塞米松20mg/d，710天天 強地松強地松100mg/d，每日一次，每日一次, 每三日減量一次，每三日減量一次，每次減每次減10mg，直到，直到60mg/d 每三日減量一次，每每三日減量一次，每次減次減5mg，直到，直到40mg/d 每每2周減量一次，每次減周減量一次，每次減隔日隔日5mg，直到，直到40mg，隔日一次，隔日一次每

33、每2周減量一次周減量一次，每次減隔日，每次減隔日5mg，直到完全停藥。，直到完全停藥。 甲基強的松龍甲基強的松龍4mg=地塞米松地塞米松0.75mg=強的松強的松5mgb. 單純甲基強的松龍單純甲基強的松龍 甲基強的松龍甲基強的松龍 1000mg/d，靜脈點滴，靜脈點滴，3天；天；500mg/d，3天；天； 250mg/d，3天；天；120mg/d，3天天；甲基強的松龍；甲基強的松龍 60mg/d，口服，每周減三次，每，口服，每周減三次，每次減次減8mg/d，直至，直至32 mg/d；每兩周減隔日的；每兩周減隔日的4mg/d，直至，直至32mg/隔日；繼續(xù)每兩周減隔日的隔日；繼續(xù)每兩周減隔日的

34、4mg/d，直至停藥。，直至停藥。 (三三)注意事項注意事項 1、治療開始時，約、治療開始時，約48患者可能出現(xiàn)病情加患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開始后重。此種加重多發(fā)生于治療開始后3-5，持續(xù)，持續(xù)3-5天天。加重者中約。加重者中約86需用呼吸機輔助呼吸。需用呼吸機輔助呼吸。 2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開始時加用依木、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開始時加用依木蘭或環(huán)胞菌素蘭或環(huán)胞菌素a。 3、在治療期間，為防止引起或加重應激性潰瘍、在治療期間，為防止引起或加重應激性潰瘍之可能，應加用雷尼替丁之可能，應加用雷尼替丁150mg，每日二次。每日二次。 4、應注意補鉀、補鈣。、應注意補鉀

35、、補鈣。 5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應慎用或禁用。，應慎用或禁用。 6、所有腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)均需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)、所有腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)均需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為甲基強的松龍才發(fā)揮作用，故肝功損害的患者化為甲基強的松龍才發(fā)揮作用，故肝功損害的患者應選甲強。應選甲強。二、血漿交換二、血漿交換 (一一)適應癥適應癥 1、重癥肌無力各型危象。、重癥肌無力各型危象。 2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準備。、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準備。 3、腎上腺皮質(zhì)類固醇需要迅速減量者。、腎上腺皮質(zhì)類固醇需要迅速減量者。 (二二)方法方法 第一周，每次交換量為第一周，每

36、次交換量為2000ml，置換三次，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸入的血如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸入的血漿被交換出來，故每次交換開始時給予漿被交換出來，故每次交換開始時給予706代血漿代血漿500ml靜脈點滴，然后給予血漿靜脈點滴，然后給予血漿14001600ml靜脈靜脈點滴。點滴。 一般乙酰膽堿受體抗體的半減期為一周，故一一般乙酰膽堿受體抗體的半減期為一周，故一周內(nèi)應將病人的所有血置換一遍。若正常成年人的周內(nèi)應將病人的所有血置換一遍。若正常成年人的總血容量為總血容量為6000毫升，每次置換毫升，每次置換2000毫升，則需毫升，則需3次。次。(三三)交換時注意事項交

37、換時注意事項 1、交換期間，操作者應全程床旁監(jiān)護。、交換期間，操作者應全程床旁監(jiān)護。 2、可發(fā)生過敏反應，致血容量不足或心力衰、可發(fā)生過敏反應，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應全程在場監(jiān)護。竭，經(jīng)治醫(yī)師應全程在場監(jiān)護。 3、應事先準備好必要的急救用品和器材等。、應事先準備好必要的急救用品和器材等。 4、置換時應補充足夠的正常人血漿，以免因、置換時應補充足夠的正常人血漿，以免因蛋白丟失過多而導致營養(yǎng)不良及繼發(fā)感染。蛋白丟失過多而導致營養(yǎng)不良及繼發(fā)感染。(四四)可能的副作用可能的副作用 1、鈣的丟失、鈣的丟失 2、過敏反應、過敏反應 3、感染、感染 4、心血管并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥 5、血液系統(tǒng)并

38、發(fā)癥、血液系統(tǒng)并發(fā)癥 6、免疫球蛋白減少、免疫球蛋白減少三、硫唑嘌呤（依木蘭）三、硫唑嘌呤（依木蘭） 1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時應用，可長期、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時應用，可長期服用（長者有用到服用（長者有用到11年）。年）。 2、服藥前應查血白細胞。成人、服藥前應查血白細胞。成人2mg/kg/d，每日二次，兒童酌情減量每日二次，兒童酌情減量。 3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應用。第者方可繼續(xù)應用。第24周每周查一次，第周每周查一次，第2月月開始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應用。開始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應用。 4、為防血

39、象抑制，可加用利血生（、為防血象抑制，可加用利血生（ 10 mg，tid）和鯊肝醇（和鯊肝醇（50mg，tid）。）。 5、當血當血 wbc 3.5109/l 時，減量。當血時，減量。當血wbc 3.0109/l時，停藥。時，停藥。 6、起效時間、起效時間 426周?？傆行手堋？傆行?2，緩解，緩解率率40。 四、大劑量免疫球蛋白四、大劑量免疫球蛋白 丙種球蛋白丙種球蛋白0.4g/kg/d，靜滴，每日一次，靜滴，每日一次，5天為一療天為一療程程。 五、環(huán)胞菌素五、環(huán)胞菌素a a 1、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。 2、起效時間：、起效

40、時間：2-4周。周。 3、腎功能正常者，環(huán)胞菌素、腎功能正常者，環(huán)胞菌素 a 38mg/kg/d，分兩分兩次口服，持續(xù)用藥次口服，持續(xù)用藥3月月1年。年。 4、定期復查腎功能和環(huán)胞菌素、定期復查腎功能和環(huán)胞菌素 a血濃度，使其血濃血濃度，使其血濃度保持在正常范圍內(nèi)，如肌酐增高度保持在正常范圍內(nèi)，如肌酐增高1倍以上則減量。腎倍以上則減量。腎功能損傷均為可逆性，多數(shù)于停藥后可自行好轉(zhuǎn)。功能損傷均為可逆性，多數(shù)于停藥后可自行好轉(zhuǎn)。 5、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多毛征、震顫、齒齦增生等。毛征、震顫、齒齦增生等。 六、環(huán)磷酰胺六、環(huán)磷酰胺 1、

41、用藥前應檢查血白細胞和血小板。、用藥前應檢查血白細胞和血小板。 2、成人、成人1000mg靜滴，每靜滴，每5天一次，或天一次，或200mg靜滴靜滴每周每周23次；或口服次；或口服50mg，每日二次，直到總量達到每日二次，直到總量達到10g。以后口服以后口服50mg，每日一次，直至總量每日一次，直至總量20g。繼以繼以口服口服50mg，隔日一次，直至總量隔日一次，直至總量30g。而后停藥。而后停藥。 3、兒童、兒童35mg/kg/d（不超過不超過100mg/d），），每日二每日二次，好轉(zhuǎn)后減量。維持劑量為次，好轉(zhuǎn)后減量。維持劑量為2mg/kg/d（不超過不超過50mg/d）。）。 4、副作用有血

42、白細胞和血小板減少、脫發(fā)、胃腸道副作用有血白細胞和血小板減少、脫發(fā)、胃腸道反應、出血性膀胱炎。反應、出血性膀胱炎。七、膽堿酯酶抑制劑七、膽堿酯酶抑制劑 吡啶斯的明等膽堿酯酶抑制劑可改善肌無力癥吡啶斯的明等膽堿酯酶抑制劑可改善肌無力癥狀，長期應用后效果降低，不能阻止疾病的進展，狀，長期應用后效果降低，不能阻止疾病的進展，其其m-m-膽堿能副作用可用阿托品或膽堿能副作用可用阿托品或654-2654-2對抗。對抗。八、未來的治療八、未來的治療1、針對抗原特異性、針對抗原特異性b細胞的治療細胞的治療2、針對抗原特異性、針對抗原特異性cd4+t細胞的治療細胞的治療3、干擾抗原提呈所需的協(xié)同刺激反應的治療

43、、干擾抗原提呈所需的協(xié)同刺激反應的治療4、誘導、誘導cd4+t細胞對自身抗原或細胞對自身抗原或cd4+抗原表位抗原表位耐受或無反應性的治療耐受或無反應性的治療5、激活對由、激活對由cd4+細胞表達的活化抗原特異性的細胞表達的活化抗原特異性的cd8+細胞細胞6、干預細胞因子功能、削弱自身免疫介導的炎性、干預細胞因子功能、削弱自身免疫介導的炎性反應反應7、免疫親和吸附柱除去血中的乙酰膽堿受體抗體、免疫親和吸附柱除去血中的乙酰膽堿受體抗體患者注意事項患者注意事項 1 1、首選應避免勞累。、首選應避免勞累。 2 2、積極防治各種感染。、積極防治各種感染。 3 3、禁用有害藥物如鏈霉素、卡那、禁用有害藥

44、物如鏈霉素、卡那霉素、奎寧、心得安、安定、度冷丁霉素、奎寧、心得安、安定、度冷丁等。等。肌無力綜合征肌無力綜合征（lambert-eaton syndrome） 定義：肌無力樣綜合征定義：肌無力樣綜合征( (lambert-eaton lambert-eaton syndrome)syndrome)是累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸前是累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜上乙酰膽堿釋放部位和或鈣離子通道的膜上乙酰膽堿釋放部位和或鈣離子通道的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病。 臨床特征：肢體近端肌群的無力和易疲臨床特征：肢體近端肌群的無力和易疲勞性，但隨意收縮幾秒鐘后肌力有所恢復。勞性，但隨意收縮幾秒鐘后肌力有所恢復

45、。 病理生理：運動神經(jīng)末梢和副交感神經(jīng)病理生理：運動神經(jīng)末梢和副交感神經(jīng)節(jié)后纖維每次神經(jīng)沖動所釋放的最小釋放單節(jié)后纖維每次神經(jīng)沖動所釋放的最小釋放單位數(shù)目減少。位數(shù)目減少。疾病概述疾病概述 電生理：高頻重復電刺激神經(jīng)時可見相應電生理：高頻重復電刺激神經(jīng)時可見相應肌肉動作電位波幅遞增。肌肉動作電位波幅遞增。 免疫學免疫學: :主要由抗體介導的自身免疫。主要由抗體介導的自身免疫。 分類：分類： 1 1、癌性：近、癌性：近60%60%患者合并小細胞肺癌，均患者合并小細胞肺癌，均為中年以后發(fā)病，男性多于女性。肌無力樣綜為中年以后發(fā)病，男性多于女性。肌無力樣綜合征可在惡性腫瘤檢出前合征可在惡性腫瘤檢出前

46、2 23 3年發(fā)病。呈急性年發(fā)病。呈急性進行性病程。常因惡性腫瘤預后不良進行性病程。常因惡性腫瘤預后不良 2 2、非癌性：占、非癌性：占4040，常伴自身抗體陽性，常伴自身抗體陽性，也可伴發(fā)其它自身免疫性疾病?？砂l(fā)生于任何也可伴發(fā)其它自身免疫性疾病?？砂l(fā)生于任何年齡，女性多見。采用激素及其它免疫抑制劑年齡，女性多見。采用激素及其它免疫抑制劑可使病情得到控制可使病情得到控制。 1 1、肌無力的特點是近端的肌無力，下肢為、肌無力的特點是近端的肌無力，下肢為重。靜止時有肌無力，稍活動幾秒鐘后其肌無重。靜止時有肌無力，稍活動幾秒鐘后其肌無力稍減輕，持續(xù)活動后又加重。多為對稱性。力稍減輕，持續(xù)活動后又加重。多為對稱性。 2 2、低頻重復電刺激神經(jīng)時動作電位衰減，、低頻重復電刺激神經(jīng)時動作電位衰減，高頻時動作電位遞增，常常超過高頻時動作電位遞增，常常超過200200以上。若以上。若波幅增高超過波幅增高超過25%25%應高度懷疑，若超過應高度懷疑，若超過100%100%則可則可確診。確診。 3 3、常伴發(fā)小細胞肺癌和其它自身免疫性疾、常伴發(fā)小細胞肺癌和其它自身免疫性疾病。病。 4 4、p/q p/q 型電壓依賴性鈣通道型電