中藥抗糖尿病的研究進展

1、專 科 畢 業(yè) 論 文中藥抗糖尿病的研究進展2013年6月1日獨 創(chuàng) 聲 明本人鄭重聲明：所呈交的畢業(yè)論文(設計)，是本人在指導老師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果，成果不存在知識產(chǎn)權爭議。盡我所知，除文中已經(jīng)注明引用的內容外，本論文（設計）不含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體均已在文中以明確方式標明。本聲明的法律后果由本人承擔。 作者簽名: 二 年 月 日畢業(yè)論文（設計）使用授權聲明本人完全了解魯東大學關于收集、保存、使用畢業(yè)論文（設計）的規(guī)定。本人愿意按照學校要求提交學位論文的印刷本和電子版，同意學校保存學位論文的印刷本和電子版，或采

2、用影印、數(shù)字化或其它復制手段保存論文（設計）；同意學校在不以營利為目的的前提下，建立目錄檢索與閱覽服務系統(tǒng)，公布論文（設計）的部分或全部內容，允許他人依法合理使用。（保密論文在解密后遵守此規(guī)定）論文作者（簽名）： 二 年 月 日 目 錄1. 糖尿病- 1 -1.1糖尿病的分類- 1 -1.2主要的發(fā)病機制- 1 -1.3目前主要治療方法- 2 -1.3.1口服降糖藥物- 2 -1.3.2注射胰島素- 2 -1.3.3營養(yǎng)治療- 2 -1.3.4抵抗力和體育磨練- 2 -2.中藥抗糖尿病的藥理作用- 2 -2.1 胰島素增敏作用- 3 -2.2 降血糖作用- 3 -2.3 蛋白非酶糖化抑制作用及

3、抗氧化作用- 3 -3.臨床應用的降血糖中藥活性成分- 3 -3.1多糖類- 3 -3.2黃酮類- 4 -3.3生物堿- 4 -3.4皂苷類- 4 -3.5萜類- 5 -4.中藥在治療糖尿病中的優(yōu)勢及展望- 5 -參考文獻- 5 - 致謝- 7 -中藥抗糖尿病研究進展摘要：糖尿病是由于遺傳和環(huán)境因素相互作用，導致胰島素絕對或相對分泌不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起蛋白質、脂肪、水和代謝紊亂綜合征。糖尿病患者長期血糖升高可致器官組織損害，引起臟器功能障礙以致功能衰竭。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，近年來中藥治療糖尿病取得較大進展，本文對抗糖尿病的中藥藥理作用、中藥活性成分等做了綜述。關鍵詞：

4、中藥；糖尿病；胰島素；活性成分；藥理作用隨著經(jīng)濟和生活水平的提高，糖尿病現(xiàn)已成為與心腦血管、腫瘤相并列的嚴重危害人類健康的3大病種之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且具有發(fā)病率高、病程長、病情復雜、難根治等特點。臨床上主要有胰島素依賴型（I型）和非胰島素依賴型（II型）兩種類型，其中II型糖尿病最為常見，而且發(fā)病年齡越來越年輕化。中藥因其高效低毒作用而被廣泛研究和應用，與抗糖尿病西藥相比，中藥治療糖尿病具有安全、可靠、價格低廉等優(yōu)點。因此，從中藥中尋找新的降血糖藥物，對提高患者的整體狀況有獨特的優(yōu)勢。1. 糖尿病糖尿病是一種體內胰島素相對或絕對不足或靶細胞對胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結構上

5、的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂的一種慢性疾病。其主要特點是高血糖、糖尿。臨床上表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和體重減少(即“三多一少”)，可使一些組織或器官發(fā)生形態(tài)結構改變和功能障礙，并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發(fā)性神經(jīng)炎、失明和腎功能衰竭等。1.1 糖尿病的分類糖尿病分I型糖尿病和II型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中I型糖尿病多發(fā)生于青少年，其胰島素分泌缺乏，必須依賴胰島素治療維持生命。II型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低甚至還偏高，病因主要是機體對胰島素不敏感（即胰島素抵抗）。妊娠期糖尿病是源于細胞的胰島素抵抗，不過其胰島素抵抗是由于妊娠期婦女分泌的激素（荷爾蒙）所導致

6、的，其通常在分娩后自愈。1.2 主要的發(fā)病機制糖尿病無論型或型均由遺傳因素決定，與感染、肥胖等環(huán)境因素相互作用，而導致胰島素活性相對或絕對不足而發(fā)病。 I型糖尿病是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，胰島素是與B細胞損害相關自身免疫性反應的重要靶位點，損害的具體機制尚不清楚，研究人員發(fā)現(xiàn)CD8T細胞自身反應同I型糖尿病鼠反復發(fā)作自身免疫反應和B細胞功能喪失有關聯(lián)，研究人員首先鑒定了同大多數(shù)I型糖尿病人表達的HLA-A2（0201）有額外親合能力的胰島素B肽鏈，研究人員隨后闡明了這種肽鏈靠免疫蛋白酶體進行自然加工，靠肽鏈轉運子TAP1轉運到內質網(wǎng)，在內質網(wǎng)和細胞表面提呈中與HLA-A2相結合，健康個

7、體的外周血單核細胞用這種肽可以激活，特異識別表達胰島素B肽鏈靶細胞的CD8T細胞被分離出來，HLA-A2四聚體染色揭示自身反應性CD8T細胞與I型糖尿病病人胰島移植后發(fā)生的自身免疫反應存在強關聯(lián)，研究人員得出結論CD8T細胞自身反應性與人類I型糖尿病B細胞損害有關聯(lián)1。II型糖尿病病理機制仍然有很多未知因素。因此，有必要使用動物模型來完成不適合于在人身上進行的實驗，DM2代表了一組異質性的疾病，在外圍組織中胰島素抵抗性存在差異，胰腺細胞胰島素分泌的破壞也存在差異，這兩種異常存在交互作用，DM2的異質性也因研究動物模型的多樣性得到體現(xiàn)，DM2模型靠隨機或誘導發(fā)病的機制不同來分類，而且兩種動物模型

8、是不同的?？紤]到?jīng)]有一種模型能反應人類DM2的復雜性，因此從外推動物模型上的發(fā)現(xiàn)到臨床應用中應當小心為上2。1.3 目前主要治療方法1.3.1 口服降糖藥物(1)雙胍類藥物：主要藥理作用是通過減少肝葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。 (2)磺脲類藥物：屬于促胰島素分泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。1.3.2 注射胰島素根據(jù)來源和化學結構的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。臨床試驗證明，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面優(yōu)于人胰島素。1.3.3 營養(yǎng)治療鼓勵大家多吃糙糧、面和一定量雜糧，切實

9、避免葡糖、蔗糖及其制品。1.3.4 抵抗力治療和體育運動磨練抵抗力治療以提高人的身體抵抗力系統(tǒng)來加強胰島素的分泌功能，而“慢性糖尿病”人的發(fā)病原因就是胰島分泌不充足導致糖代謝功能減退。數(shù)量適宜的運動可以減低身體的重量，增長胰島素敏銳性。體育運動磨練是慢性糖尿病人必要的運動辦法。2. 中藥抗糖尿病的藥理作用2.1 胰島素增敏作用胰島素抵抗在II型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。胰島素增敏劑是近幾年上市的新藥，如噻唑烷二酮類化合物。近年，我國學者對中藥復方及單味藥的胰島素增敏作用也開展了研究。以往我們的研究證明，金芪降糖組方可改善KK小鼠的胰島素抗性，最近我們以血糖鉗夾法的實驗表明，優(yōu)化的金芪組

10、方對具有胰島素抗性的肥胖大鼠有明顯的改善作用，葡萄糖輸注率( GIR，mg·kg-1·min-1) 正常組為12.0±2.0，模型組為5.5 ± 1.3，金芪組為9.6 ±1.3，金芪組的血糖及血胰島素水平也明顯降低。高從容3等以葡萄糖胰島素耐量試驗測量大鼠胰島素敏感性( K值)，證明黃連素對高脂食物誘發(fā)大鼠胰島素抵抗有改善作用( K值：正常組8.72 ± 0.91，模型組5.02 ±1.08，黃連素組6.31 ± 0.95)。魯瑾4等證明以腫瘤壞死因子-( TNF-)誘發(fā)大鼠高胰島素血癥，黃芪水煎劑有預防作用。2

11、.2 降血糖作用陳其明5等報道，口服黃連水煎劑及其主要成分小檗堿可降低正常小鼠、四氧嘧啶（ALX）高血糖小鼠及自發(fā)性糖尿病KK小鼠的血糖并改善糖耐量。實驗證明，小檗堿不影響胰島素受體結合，也不刺激胰島素分泌，但可抑制糖原異生。近年報道，黃連及黃連素的胰島素增敏作用及抗脂質過氧化等作用，均有利于降低高血糖。倪艷霞6等以黃連素治療輕、中型的II型糖尿病患者，取得一定療效?？诜喙蠞{汁使正常及ALX高血糖家兔的血糖降低。據(jù)報道，苦瓜的甾體類、皂甙、生物堿及肽類都有一定降血糖活性。實驗證明，苦瓜果實的水醇提取物(甾醇類)可抑制大鼠小腸對葡萄糖的攝取，認為降血糖有胰腺外的作用。國內臨床也曾應用苦瓜制劑治

12、療II型糖尿病患者。2.3 蛋白非酶糖化抑制作用及抗氧化作用由高血糖引起的體內蛋白質非酶糖化及氧化應激等與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生有密切關系。段有金7等證明中藥葛根、柴胡、地黃及人參的水或醇提物對人血清白蛋白和大鼠晶體蛋白的非酶糖化有抑制作用。楊俊偉8等以大黃醇提物給予單側腎切除合并注射STZ大鼠，證明給藥大鼠的血糖、糖化血紅蛋白、血脂下降，腎功能改善，腎臟肥大減輕，尿蛋白減少。作者以多肽生長因子cDNA為探針，采用斑點雜交方法證明，糖尿病初期腎小球內多肽生長因子明顯“上調”，大黃醇提物使之“下調”，因此有利于改善腎肥大。章精9等證明大黃酸明顯抑制轉化生長因子-1 (TGF-1)引起體外培養(yǎng)的小

13、鼠腎小球系膜細胞葡萄糖轉運蛋白1(GLuT1)的過度表達及葡萄糖攝入增高的異常狀態(tài)。3. 臨床應用的降血糖中藥活性成分 3.1 多糖類    降血糖的多糖類成分品種較多，主要影響胰島細胞的不同程度的修復，提高機體對胰島素的敏感性。黃芪多糖可以改善鏈脲佐菌素糖尿病大鼠的物質代謝，對其心肌超微結構有保護作用10。改善心肌胰島素抵抗的作用，可能與增強心肌組織中GLUT4的表達有關11。另外，黃芪多糖可降低T2DM大鼠血糖水平，其機制與提高大鼠腎組織中IRS-1，PI3-K水平，增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素信號傳導有關12。麥冬多糖對葡萄糖、四氧嘧啶及腎上腺素所致的小鼠高血

14、糖均有明顯抑制作用，機制可能為減少四氧嘧啶對胰島細胞損傷或改善損傷的細胞功能13。枸杞多糖可通過增加脂聯(lián)素基因mRNA表達，改善II型糖尿病大鼠脂代謝紊亂，降低胰島素抵抗14。有研究提示黃精多糖能降低糖尿病小鼠血糖15；降低 HbAlc水平；下調心、腎組織中RAGE mRNA表達。而且，黃精多糖尚能升高血漿胰島素及C肽水平，還可以抑制鏈脲佐菌素所致胰腺的免疫損傷及自由基損傷，從而改善胰島的分泌功能16。3.2 黃酮類    黃酮類成分主要影響胰島細胞功能，作用緩慢而持久。葛根素能擴張痙攣血管，降低血液黏度，穩(wěn)定血糖代謝，降低心肌氧耗,改善組織缺氧狀態(tài)，減少自由基的形成，促進

15、超氧化物歧化酶的合成17。葛根素、銀杏黃酮均能抑制蛋白質糖基化18,19。另外，葛根素可以改善胰島素的敏感性，可能途徑為對-受體的阻滯作用，從而減輕對抗胰島素作用20。桑葉總黃酮改善高脂喂養(yǎng)的II型糖尿病大鼠胰島素抵抗，治療組葡萄糖輸注率、胰島素敏感指數(shù)（ISI）和過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）明顯高于糖尿病組，而血脂明顯降低21。桑葉總黃酮的降血糖作用還可能通過抑制-糖苷酶來實現(xiàn)，糖尿病大鼠小腸雙糖酶抑制作用的研究結果表明，桑葉總黃酮對蔗糖酶、麥芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果與阿卡波糖相似22。3.3 生物堿    一些中藥的生物堿類成分降糖作用較強。黃連中的主要成

16、分小檗堿具有降血糖、糾正脂質代謝紊亂的功能，其作用機制可能是在胰島素受體后環(huán)節(jié)，促進葡萄糖的轉運及前脂肪細胞的增殖，減少脂肪細胞分化過程中脂肪的堆積、抑制脂肪細胞的分化，可能與其降低PPAR-mRNA和蛋白質的表達有關。小檗堿還能明顯降低高胰島血癥，改善糖尿病鼠的糖耐量異常，降低肝臟過氧化脂質，提高肝臟超氧化物歧化酶的活性，具有抗氧化的作用23,24。另外，它可直接抑制離體脂肪細胞受素和抵抗素的基因表達，可能與其改善機體的胰島素抵抗相關25。3.4 皂苷類    人參莖葉皂苷和大豆皂苷都能降低糖尿病大鼠的血糖、脂質過氧化物、血小板聚集率、TXA2/PGI2值，提高胰島素水平

17、及超氧化物歧化酶含量，對實驗性糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展起有效的防治作用26。荔枝核皂苷能夠改善高脂血癥-脂肪肝大鼠胰島素抵抗，其降糖效應可能是通過抑制葡萄糖的吸收，促進外周組織對葡萄糖的攝取、酵解和利用，提高機體對胰島素的敏感性，其改善II型糖尿病IR的作用機制可能是通過降低模型大鼠的血清TNF-濃度，從而降低大鼠的胰島素、瘦素、甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）水平27。玉米須總皂苷能顯著降低糖耐量，降低模型小鼠灌注葡萄糖后血糖水平，并可以抑制體外 50%以上-葡萄糖苷酶的活性，且抑酶活性有明顯的量效關系，提示玉米須總皂苷的降糖作用機制可能與其抑制-葡萄糖苷酶活性有關28。3.5

18、萜類    降血糖的萜類成分品種多，范圍廣，主要影響的是血糖代謝。山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對由糖尿病血管并發(fā)癥引起的氧化應激損傷具有保護作用，能提高超氧化物歧化酶的含量，這可能與抑制非酶糖化終產(chǎn)物的形成、阻止其對超氧化物歧化酶的破壞作用及通過抑制黃嘌呤氧化酶，提高谷胱甘肽過氧化物酶含量，減少過氧化氫的蓄積有關29。其還能降低糖尿病血管并發(fā)癥大鼠血清糖基化終產(chǎn)物肽（AGEP）水平，具有減輕糖尿病血管并發(fā)癥，保護主動脈血管內皮的作用30。4. 中藥在治療糖尿病中的優(yōu)勢及展望中醫(yī)治療糖尿病偏重早期干預。中醫(yī)治療糖尿病，是根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)、不同的苔脈情況來辯證用藥的。中醫(yī)藥綜合療法對于

19、糖尿病及其并發(fā)癥的治療，以療效穩(wěn)定，無不良反應，調節(jié)機體內環(huán)境，改善體質，減輕胰島素抵抗狀態(tài)，調節(jié)糖脂代謝，調整機體免疫等優(yōu)點，在輕型、中型糖尿病的防治工作中占有一定優(yōu)勢，特別是對于糖尿病并發(fā)癥的治療療效顯著。針對糖尿病機理的中醫(yī)療法多種多樣，但比較常用的療法則以益氣養(yǎng)陰、 活血化瘀、健脾益氣、益氣養(yǎng)陰活血四法為多。近來，在對腫瘤、心腦血管疾病、艾滋病和抗衰老等治療性藥物的研究開發(fā)時，一些國家已經(jīng)瞄準中藥來治療那些西藥難以治愈的疾病，這無疑將極大地促進中藥挺進國際市場。因此，中藥治療糖尿病也必然具有廣闊的發(fā)展前景，國內中藥業(yè)應注意發(fā)揮中藥自身的優(yōu)勢，建立現(xiàn)代理論體系，完善檢測手段，提高生產(chǎn)工藝

20、，實現(xiàn)劑型國際化，篩選具有多種降糖機制的中藥?？傊谥嗅t(yī)藥理論的指導下，利用現(xiàn)代科技，進行防治糖尿病中藥的研究與開發(fā)前景廣闊。參考文獻：1 Pinkse GG, Tysma OH, Bergen CA, et al. Autoreactive CD8T cells associated with bet a cell destruction in type I diabetesJ. Proc NatlA cad Sci USA, 2005,102 (51):18425- 18430. 2 Arias- Diaz J, Balibrea J. Animal models in glucose

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