前藥設(shè)計原理及應(yīng)用

1、前藥設(shè)計原理及應(yīng)用 前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用釋放具有活性的原藥，從而發(fā)揮預(yù)期的藥理作用。在藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程中，前藥已經(jīng)成為一種確切的改善原藥理化性質(zhì)、生物 藥劑學(xué)性質(zhì)及藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的手段。目前在世界范圍內(nèi)批準上市的藥品中有5%7%可以歸類為前藥，并且在新藥研究的早期前藥這一理念也越來越受到重視。 前藥是一類通過結(jié)構(gòu)修飾將原來藥物分子中的活性基 團封閉起來而導(dǎo)致本身沒有活性，但在體內(nèi)可代謝成為具有 生物活性的藥物1。前藥原理在藥物設(shè)計中應(yīng)用廣泛,不僅可對經(jīng)典的含羧基、羥基、氨基藥物進行結(jié)構(gòu)修飾制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等類型的前藥,還可制成偶氮

2、型前藥、曼尼希堿型前藥、一氧化氮型前藥及開環(huán)、閉環(huán)等新型結(jié)構(gòu)的前藥,既保持或增強了原藥的藥效,又克服了原藥的某些缺點。1. 前藥設(shè)計的結(jié)構(gòu)修飾類型1.1 酯類前藥 含有羧基、羥基和巰基的藥物成酯在前藥的應(yīng)用中是最廣泛的，將近49%的上市藥物在體內(nèi)是通過酶的水解來激活的。酯類前藥主要是用來提高藥物的脂溶性和被動的膜滲透能力，通常通過掩蔽水溶性藥物的極性基團來 達到的。在體內(nèi)，酯鍵可以很容易的被血液、肝臟以及其他器官和組織中普遍存在的酯酶水解掉。 目前臨床上有許多烷基或芳基酯類前藥在應(yīng)用，其中- 內(nèi)酰胺類抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一個成功的例子2。氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合

3、成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血藥濃度只有注射給藥的20%40% 。分析結(jié)構(gòu)表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基與 C6 側(cè)鏈氨基在胃內(nèi)pH 情況下解離為兩性離子，將羧基形成簡單的脂肪。芳香酯類不夠活潑, 在體內(nèi)酶促分解成原藥的速度很慢, 將其設(shè)計成雙酯型前藥, 末端酯鍵位阻較小, 易于發(fā)生酶促斷裂, 生成的羥甲酯不穩(wěn)定, 自動分解, 釋放出甲醛和氨芐青霉素, 產(chǎn)生藥效, 生物利用度提高 35 倍, 口服幾乎定量吸收(98% 99% )。1.2 磷酸酯 / 磷酸鹽類前藥 含有羥基和氨基的藥物磷酸酯類前藥主要是針對含有羥基和氨基的水溶性差的藥物而設(shè)計的，目的是提高它們的水溶性來得到更

4、好的口服給藥效果。磷酸酯類前藥表現(xiàn)出很好的化學(xué)穩(wěn)定性，同時在體內(nèi)可以通過小腸和肝臟中的磷酸酯酶快速的轉(zhuǎn)化為原藥3。 磷苯妥英鈉（fosphenytoin sodium 為抗癲癇藥苯妥英（phenytoin）的胃腸外使用的有效前藥, 其水溶性和穩(wěn)定性較原藥都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 g·mL- 1 ) ,很難有效給藥，因此開發(fā)了其前藥磷苯妥英鈉。該藥可在血紅細胞、肝和許多其他組織中的堿性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的轉(zhuǎn)變?yōu)楸酵子?。由于該藥極性增加, 使其水溶性增 加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1穩(wěn)定的混合水溶液通過靜

5、脈注射或肌內(nèi)注射途徑給藥, 克服了苯妥英臨床應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)并消除了苯妥英的藥物相互作用4。1.3 碳酸酯類與氨基甲酸酯類前藥 含有羧基、羥基和氨基的藥物碳酸酯與氨基甲酸酯類化合物與對應(yīng)的酯相比對 酶的穩(wěn)定性更好，碳酸酯是羧基與醇基的衍生物，氨基甲酸酯是羧基與氨基的衍生物。大部分碳酸酯類和氨基甲酸酯類前藥需要酯酶的參與來釋放原藥。 伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是親脂性抗腫瘤藥物拓撲異構(gòu)酶抑制劑喜樹堿的水溶性氨基甲酸酯類前藥，它代表了一類能夠增加水溶性的可電離的藥物前體5。在分子中，二哌啶基通過氨基酸甲酯與喜樹堿的酚羥基相連，主要通過羧 酸酯酶在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為喜樹堿。二者均在

6、體內(nèi)以兩種形式存在 - - 內(nèi)酯環(huán)和羧酸酯（內(nèi)酯環(huán)開環(huán)），其中內(nèi)酯環(huán)為活性形式，該兩種形式處于pH 依賴的平衡中。靜脈注射伊立替康，喜樹堿 Tmax 可以達到 2.3h，且前藥的毒性劑量范圍沒有改變。1.4 酰胺類前藥 含有羧基和氨基的藥物酰胺是羧基與氨基的衍生物，但是，酰胺類前藥的應(yīng)用十分有限，主要是因為其在體內(nèi)具有相對較高的酶穩(wěn)定性。酰胺鍵可以被體內(nèi)的羧 酸酯酶、多肽酶和蛋白酶水解。引入酰胺鍵通常是為了提高口服吸收度，這主要是通過合成小腸攝取轉(zhuǎn)運體的底物來實現(xiàn)的。 desglymidodrine(DMAE)是治療體位性低血壓的選擇性的1 受體激動劑，DMAE的生物利用度只有50%。在DMA

7、E的氨基上引入甘氨酸基團制成它的前藥米多君 （midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，經(jīng)由hPEPT1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運可以提高生物利用度達到93%。前藥米多君經(jīng)吸收后主要在肝臟以及體循環(huán)中由未知的多肽酶轉(zhuǎn)化為活性藥物6。1.5 肟類前藥 含有羰基、脒基和胍基的藥物肟（例如酮 肟、氨肟和胍肟）是羰基、脒基和胍基的衍生物，這就為缺少羥基、氨基或者羧基的化合物修飾提供了機會。肟可以被微粒體中的細胞色素P450 酶水解。肟，尤其是強堿性的脒基和胍基的肟，可以提高原藥的吸收度和膜穿透能力。 美拉加群（melagatran）是第一批口服的凝血酶直接抑制劑，但由于它是一個兩性離子，口服生物利用度只有

8、3%7%， 因此研制出他的雙重前藥 Ximelagatran，在美拉加群羧基末端添加一個乙基酯，脒基末端生成一個肟基 26。釋放原藥美拉加群需要兩步代謝反應(yīng)，大部分氮肟在肝臟內(nèi)被細胞色素P450 還原為脒，還有一部分發(fā)生在小腸。乙基酯在在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶水解為自由的羧基。imelagatran 的口服生物利用 度比美拉加群提高了20%7。2. 前藥策略的應(yīng)用2.1 提高藥物的吸收度 導(dǎo)致一個潛力藥物的口服吸收度不 好的原因有很多，包括水溶性差、滲透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝臟代謝過于迅速等等。這里主要討論一些常用的 提高口服藥物吸收度的前藥策略，包括提高藥物的水溶性、脂溶性以及利用載體介導(dǎo)

9、的吸收。2.1.1 提高藥物的水溶性 通過組合篩選得到的候選藥物中有將近 40%的藥物水溶性很差，低于10M。有時利用常規(guī)的制劑技術(shù)，比如說成鹽、粒子粉碎、添加增溶劑、生成絡(luò)合物等，也不能得到令人滿意的效果。這時前藥策略就為水溶性差的藥物提供了一個可選擇的方案。2.1.2 提高藥物的脂溶性 某些藥物分子含有極性或者可電離的基團，這勢必會影響到其口服生物利用度。此時可以利用前藥策略對這些基團進行修飾增加藥物的脂溶性，從而提高膜穿透能力以及口服吸收度。2.1.3 載體介導(dǎo)的吸收 一類前藥是以特殊的膜轉(zhuǎn)運體為靶點，其設(shè)計原理是在原藥上接上特定結(jié)構(gòu)的基團，使其能夠被小腸上皮組織上的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運體識8。此

10、類前藥設(shè)計對于含 極性基團或者帶電荷的藥物是十分重要的。對于這一類前藥設(shè)計來說，多肽轉(zhuǎn)運體是個理想的靶點：小腸中分布廣泛，轉(zhuǎn) 運能力足夠高以及底物特異性的選擇余地大。伐昔洛韋 (valacyclovir)和纈更昔洛韋(valganciclovir)就是兩個很好的例子。將他們制成氨基酸類前藥，其小腸透過能力提高了310 倍；而且其轉(zhuǎn)運基本上是由小腸上皮細胞表達的二肽和三肽轉(zhuǎn)運體（hPEPT1）來介導(dǎo)的9。跨膜轉(zhuǎn)運之后，兩個前藥都很快的通過小腸內(nèi)的水解作用分別轉(zhuǎn)化為前藥。2.2 靶向給藥 給藥的最終極目的就是能夠做到靶向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4種途徑實現(xiàn)的：在器官內(nèi)的被動富集

11、；轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)給藥；酶得選擇性代謝激活；抗原靶向作用10。2.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶向給藥 在臨床上由于血腦屏障 blood- brain barrier (BBB)的存在使得CNS給藥變得十分困難，但是通過了解血腦屏障的轉(zhuǎn)運機制以及酶活性，可以實現(xiàn)CNS的大量給藥（相對其他部位）。多巴胺的前藥左旋多巴是BBB上中性氨基酸轉(zhuǎn)運體（LAT1）的底物11，主動轉(zhuǎn)運進入腦組織后立刻轉(zhuǎn)化為親水性的原藥多巴胺，因此不能跨越BBB，增加了腦內(nèi)藥物濃度提高了藥效。2.2.3 肝臟靶向給藥 在所有的器官中，肝臟是最具有靶向給藥潛力的 - - 作為代謝器官，肝臟具有多種肝臟特異性代謝酶。用于治療高膽固醇

12、血癥的辛伐他?。⊿imvastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是3- 羥基 - 3- 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的生物前體藥物。辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的內(nèi)酯形式給藥，在肝臟內(nèi)經(jīng) CYP450 酶轉(zhuǎn)化為活性的羥基形式12。研究發(fā)現(xiàn)，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀能夠被胃腸道很好的 吸收并通過一種轉(zhuǎn)運機制在肝臟內(nèi)富集。2.3 延長藥物的作用時間 將許多類固醇（例如睪酮，19- 去 甲睪酮）和安定藥（例如氟奮乃靜，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高親脂性前藥，肌肉注射后可以緩慢釋放到體循環(huán)中從而 延長了藥物作用時間13，且前藥自注射部位釋放出來后通常可以很快的轉(zhuǎn)化為原藥。例如：注射氟奮乃靜的癸

13、酸酯后，通常在 2472h 開始起效，藥效平均可以維持34周14。3. 展望 在藥物設(shè)計中前藥策略已經(jīng)成為一種用途廣泛的有效手段，其范圍可以延伸到許多種母體藥物分子的給藥途徑和給藥形式中。必須指出的是，準確分析原藥的性質(zhì)以及選擇合適的修飾基團對于成功的前藥策略來說是至關(guān)重要的。目前臨床上大部分的前藥是通過提高原藥的脂溶性來增強藥物的滲透能力，最近多用來提高藥物的水溶性。然而對于前藥人們還是有許多未滿足的需求，例如目前上市的前藥中很少有針對抗腫瘤藥物的，至于針對腫瘤靶向給藥減少毒副作用的抗癌藥更是少之又少。 總體來說，隨著被批準上市的前藥數(shù)目的增長，前藥策略已經(jīng)成為藥物設(shè)計以及代謝過程中不可或缺

14、的一部分。期望各個學(xué)科的研究團隊可以在藥物發(fā)現(xiàn)的早期合理應(yīng)用前藥策略，這將使我們可以針對一些類藥性高的候選化合物來進行后續(xù)研究。參考文獻1徐文方.新藥設(shè)計與開發(fā).科學(xué)出版社，2001 : 621.2王淑月, 王洪亮. 前藥原理與新藥設(shè)計. 河 北 工 業(yè) 科 技 ， 2003,70，54-573Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-

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