美沙拉嗪合成 制備 制藥工藝學(xué)開(kāi)題報(bào)告---

1、美沙拉嗪的制備及工藝條件考察一、背景資料1.1 基本信息： 中文名稱(chēng)：美沙拉嗪 化學(xué)名：5-氨基水楊酸(5-ASA) 別名：馬沙拉嗪，美沙拉秦（莎爾福） 外文名:Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid1.2 用途與機(jī)理： 美沙拉嗪用于潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性直腸炎和克羅恩病(Crohn's Disease)?？赏ㄟ^(guò)抑制引起炎癥的前列腺素(PG)的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對(duì)腸粘膜的炎癥起顯著作用。對(duì)有炎癥的腸壁的結(jié)締組織更佳。1.3 不良反應(yīng)： 可能出現(xiàn)輕度的胃部不適1.4 注意事項(xiàng):1）.對(duì)水楊酸類(lèi)藥物以及本品的賦形劑過(guò)敏者忌用。2）.肝腎功能不全者慎

2、用；妊娠及哺乳期婦女慎用；兩歲以下兒童不宜用。3）.與氰鈷胺片(VitB12片)同用，將影響氰鈷胺片的吸收。4）.服藥時(shí)要整粒吞服，絕不可嚼碎或壓碎。5）.出血體質(zhì)慎用。6）.胃和十二指腸潰瘍患者禁用。1.5 物理性質(zhì)： 美沙拉嗪為類(lèi)白色、灰白色至微紅色的結(jié)晶性粉末，無(wú)色、無(wú)味，遇光色漸變深，在水中極微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中不溶，在稀堿或稀酸溶液中溶解，  m.p.280。二、行業(yè)行情：它是治療潰瘍性結(jié)腸炎常用藥物柳氮磺吡啶(SASP) 的活性成分, 其療效與SASP相同, 但因去除了SP,能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、貧血、皮炎、頭痛、血樣便等嚴(yán)重副作用, 因而

3、毒副作用減少，特別適于對(duì)SASP不耐受的患者作維持治療用，該藥由瑞典pharmaciaAB開(kāi)發(fā)，英國(guó)Tillots Labs于1985年首先于英國(guó)上市，劑型主要為片劑和栓劑。但在國(guó)內(nèi)未見(jiàn)生產(chǎn)上市。近年來(lái)，已有越來(lái)越多的國(guó)家采用美沙拉嗪代替SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎，并取得了滿(mǎn)意的結(jié)果。隨著潰瘍性結(jié)腸炎在我國(guó)發(fā)病率的上升，針對(duì)美沙拉嗪的研究越來(lái)越多,尤其是有關(guān)美沙拉嗪合成的研究，已成為藥物化學(xué)界的一個(gè)研究熱點(diǎn)。該藥的合成方法很多，但是適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的卻很少，下面是幾個(gè)能適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的合成路線：三、路線對(duì)比：1.以水楊酸為起始原料，經(jīng)硝化，還原合成美沙拉嗪。 水楊酸硝化反應(yīng)用70硝酸于55

4、反應(yīng)，收率較低且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。第二步還原反應(yīng)可用鐵粉鹽酸進(jìn)行。但存在后處理麻煩和三廢問(wèn)題，三廢污染少，操作簡(jiǎn)便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反應(yīng)，成品難以純化。但水楊酸硝化還原為傳統(tǒng)的經(jīng)典合成方法，合成路線僅兩步反應(yīng)，工藝流程簡(jiǎn)單，結(jié)果穩(wěn)定可靠，適合實(shí)驗(yàn)室合成。2. 對(duì)氨基苯乙醚為起始原料,以“一鍋煮”的方法得到5-ASA。3. 對(duì)氨基苯酚與二氧化碳進(jìn)行羧基化反應(yīng)，一步合成美沙拉嗪。 對(duì)氨基苯酚與C02進(jìn)行羧基化反應(yīng)，一步合成產(chǎn)品，此法收率高于90，產(chǎn)品含量超過(guò)99，主要的問(wèn)題是反應(yīng)條件需要高壓，設(shè)備要求高，此外，所用催化劑沒(méi)有報(bào)道出來(lái)。四、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?.1掌握硝

5、化反應(yīng)，還原反應(yīng)的基本原理；1.2熟悉以水楊酸為原料，制備美沙拉嗪的基本操作步驟和方法。5、 裝置圖：1.1簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)裝置1.2儀器： 攪拌器，溫度計(jì)，三口燒瓶，錐形瓶，布氏漏斗，膠頭滴管，燒杯，抽濾瓶，量筒，pH 試紙，濾紙，玻璃棒，回流冷凝管，乳膠管，玻璃塞，橡膠塞。1.3試劑： 水楊酸，濃硝酸，濃鹽酸，鐵粉，濃硫酸，冰醋酸，氫氧化鈉，水，氨水，保險(xiǎn)粉（連二亞硫酸鈉）。六、實(shí)驗(yàn)過(guò)程：1.水楊酸的硝化：水楊酸14g(0.1mol)，水30ml,3ml冰醋酸55下緩緩低價(jià)70濃硝酸 12ml ，控制溫度在50-60,保溫反應(yīng)1h 反應(yīng)液倒入150ml冰水中，放置1h后抽濾，水洗濾餅（黃色）加水150ml，加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾得5-硝基-2-羥基苯甲酸（淺黃色）。2、還原反應(yīng) 6060ml水加濃鹽酸4.2ml，鐵粉4g,加熱至沸騰混合液（主要成分為亞鐵離子）交替加入鐵粉,5-硝基-2-羥基苯甲酸10g,保溫?cái)嚢?h,降溫至80，用40氫氧化鈉調(diào)節(jié)至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液濾液1加入1.3g保險(xiǎn)粉，攪拌，抽濾濾液2 用40硫酸調(diào)節(jié)PH至2-3，過(guò)濾，干燥美沙拉嗪粗品加入100ml，濃硫酸4.5ml和少量的活性炭，趁熱抽濾，冷卻濾液。7、 正交表實(shí)驗(yàn)方案表：實(shí)驗(yàn)序號(hào)水平組合溫