細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病

1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述o 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念o 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念的概念o 細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個細(xì)胞發(fā)出的信指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。o

2、 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）：）： 指外界信號（如光、指外界信號（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞表面受體作用，通過影響細(xì)胞內(nèi)電、化學(xué)分子）與細(xì)胞表面受體作用，通過影響細(xì)胞內(nèi)信使水平的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。信使水平的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。 細(xì)細(xì)胞間隙連接：胞間隙連接： 電興奮傳遞電興奮傳遞o 細(xì)胞通訊主要有三種方式細(xì)胞通訊主要有三種方式 膜表面分子接觸通訊：膜表面分子接觸通訊： 粘附分子粘附分子o 細(xì)胞通訊主要有三種方式細(xì)胞通訊主要有三種方式 化學(xué)通訊化學(xué)通訊o 細(xì)胞通訊主要有三種方式細(xì)胞通訊主要有三種方式 有距離的細(xì)胞有距離的細(xì)

3、胞: : 內(nèi)分泌；旁分泌；自分泌；內(nèi)分泌；旁分泌；自分泌；突觸信號傳遞突觸信號傳遞(50(50nm)nm)二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述o 細(xì)胞對細(xì)胞對信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)o 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路的主要通路o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止的終止o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的調(diào)節(jié)蛋白活性的調(diào)節(jié)o 信號信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)對靶蛋白的調(diào)節(jié)（一）細(xì)胞對（一）細(xì)胞對信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞信號分子：細(xì)胞信號分子：生物細(xì)胞所接受的信號既可以是物理信號（光、生物細(xì)胞所接受的信號既可以是物理信號（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號，但是在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通

4、訊中最熱、電流），也可以是化學(xué)信號，但是在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號是化學(xué)信號。廣泛的信號是化學(xué)信號。 依產(chǎn)生和作用方式，細(xì)胞信號分子可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、依產(chǎn)生和作用方式，細(xì)胞信號分子可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等四類。局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等四類。 受體：受體：指能識別特定信號（配體）并引起生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)。細(xì)指能識別特定信號（配體）并引起生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)。細(xì)胞受體包括核受體和膜受體。膜受體占受體的大多數(shù)，主要有：胞受體包括核受體和膜受體。膜受體占受體的大多數(shù)，主要有： G G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled

5、receptor，GPCR）家族）家族 受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族）家族 黏附分子黏附分子細(xì)胞表面受體的三種類型細(xì)胞表面受體的三種類型（二）細(xì)胞內(nèi)（二）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路的主要通路 受體接受的信號傳到細(xì)胞內(nèi)，可啟動細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)受體接受的信號傳到細(xì)胞內(nèi)，可啟動細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一系列信號分子和胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一系列信號分子和有序的酶促級聯(lián)反應(yīng)有序的酶促級聯(lián)反應(yīng)，它們像接力棒，它們像接力棒似的逐個傳遞并放大信號，最后傳至效應(yīng)器，產(chǎn)生一系列反應(yīng)。似的逐個傳遞并放大信號，最后傳至效應(yīng)器，產(chǎn)生一系

6、列反應(yīng)。 腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 磷脂酶磷脂酶C C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 受體酪氨酸蛋白激酶通路受體酪氨酸蛋白激酶通路 非受體酪氨酸蛋白激酶通路非受體酪氨酸蛋白激酶通路 核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例 GPCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例GsGs：刺激性：刺激性G G蛋白，激活蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（ACAC）途徑）途徑GiGi：抑制性：抑制性G G蛋白，抑制蛋白，抑制ACAC途徑途徑GqGq：激活：激活PLCPLC，三磷酸肌醇（，三磷酸肌醇（IP3IP3）、

7、）、CaCa2+2+- -鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑1.1.通過通過GsGs，激活，激活A(yù)CAC，并引發(fā)，并引發(fā)cAMPcAMP-PKA-PKA（蛋白激酶（蛋白激酶A A）途徑）途徑腎上腺素能受體腎上腺素能受體胰高血糖素受體胰高血糖素受體激活激活GsGs增加增加ACAC活性活性cAMPcAMP PKAPKA 使許多使許多PrPr特定特定Ser/ThrSer/Thr殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運心肌收縮性增強(qiáng)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟增加肝臟糖原分解糖原分解進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)入核內(nèi)PKAPKA激激活靶基因轉(zhuǎn)錄活靶基因轉(zhuǎn)錄2.2.

8、通過通過GiGi，抑制，抑制ACAC活性，致活性，致cAMPcAMP水平降低，導(dǎo)致與水平降低，導(dǎo)致與GsGs相反相反的效應(yīng)的效應(yīng)3.3.通過通過GqGq蛋白，激活蛋白，激活PLCPLC，產(chǎn)生雙信使，產(chǎn)生雙信使DAGDAG和和IPIP3 34.G4.G蛋白蛋白- -其他磷脂酶途徑其他磷脂酶途徑5.5.激活絲裂原活化蛋白激酶（激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPKMAPK）家族成員的信號通路）家族成員的信號通路6.PI-3K-PKB6.PI-3K-PKB通路通路7.7.離子通道途徑離子通道途徑（三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止的終止o細(xì)胞信號在產(chǎn)生、傳遞并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)后，必須及時終止，否則會細(xì)胞信號在產(chǎn)

9、生、傳遞并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)后，必須及時終止，否則會引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙并導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的障礙并導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被反復(fù)使用，所以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在被激活后要迅多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被反復(fù)使用，所以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在被激活后要迅速恢復(fù)原來的狀態(tài)，以接受下一個信號。速恢復(fù)原來的狀態(tài)，以接受下一個信號。o信號終止可發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個環(huán)節(jié)信號終止可發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個環(huán)節(jié) 第一信使的配體很快降解或被重吸收第一信使的配體很快降解或被重吸收 與配體結(jié)合的受體被內(nèi)吞而失活與配體結(jié)合的受體被內(nèi)吞而失活 與與G蛋白結(jié)合的蛋白結(jié)合的GTP被水解（交換）成被

10、水解（交換）成GDP而失活而失活 被蛋白激酶磷酸化而激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可在蛋白磷酸酶的作被蛋白激酶磷酸化而激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸而失活用下去磷酸而失活 生成的第二信使被降解生成的第二信使被降解（四）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（四）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的調(diào)節(jié)蛋白活性的調(diào)節(jié)o 通過配體調(diào)節(jié)通過配體調(diào)節(jié)o 通過通過G G蛋白調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)o 通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)1 1，通過配體調(diào)節(jié)，通過配體調(diào)節(jié) 配體與受體結(jié)合可導(dǎo)致配體與受體結(jié)合可導(dǎo)致受體激活，這種激活或通過受體激活，這種激活或通過變構(gòu)調(diào)節(jié)，或通過非共價健變構(gòu)調(diào)節(jié)，或通過非共價健調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)。 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3

11、3）能）能激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/ /肌漿網(wǎng)上作為肌漿網(wǎng)上作為CaCa2+2+通道的通道的IPIP3 3受體，使受體，使CaCa2+2+通道開放，導(dǎo)通道開放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)致細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度增高。濃度增高。2 2，通過，通過G G蛋白調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)G G蛋白分子開關(guān)蛋白分子開關(guān) 3 3，通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)，通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（絲裂原活化蛋白激酶（MAPKMAPK）家族酶的激活機(jī)制都通過磷酸家族酶的激活機(jī)制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)（五）信號（五）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)對靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆

12、性的磷酸化調(diào)節(jié)o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和環(huán)節(jié)一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因（一）生物學(xué)因素（一）生物學(xué)因素 通過通過Toll樣受體介導(dǎo)樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用 干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化GsGs亞基上的精氨酸亞基上的

13、精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性喪失酶活性喪失，不能將不能將GTPGTP水解成水解成GDPGDP，從而使，從而使GsGs處于不可逆激活處于不可逆激活狀狀態(tài)態(tài), ,不斷刺激不斷刺激腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（ACAC）生成）生成cAMPcAMP, ,胞漿中的胞漿中的cAMPcAMP含量增加，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)含量增加，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。腸腸 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+劇烈腹瀉劇烈腹瀉脫水脫水休克休克（二）（二）理化因素

14、理化因素 體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點 機(jī)械刺激機(jī)械刺激 電離輻射電離輻射（三）遺傳因素（三）遺傳因素染色體異常染色體異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變白基因突變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變白功能改變失活性突變失活性突變功能獲得功能獲得性突變性突變遺傳因素遺傳因素顯性負(fù)性作用顯性負(fù)性作用組成型激組成型激活突變活突變（三）遺傳因素（三）遺傳因素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變：突變可發(fā)生于結(jié)構(gòu)基因，也信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變：突變可發(fā)生于結(jié)構(gòu)基因，也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列?？砂l(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變：

15、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變：由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因表達(dá)障礙使信由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因表達(dá)障礙使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白生成減少，或蛋白產(chǎn)物不能完成正確的組裝或定位，號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白生成減少，或蛋白產(chǎn)物不能完成正確的組裝或定位，或它們的降解增多，都可造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白缺失或數(shù)量減少。或它們的降解增多，都可造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白缺失或數(shù)量減少。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變：發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能區(qū)域的突變發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能區(qū)域的突變可以導(dǎo)致其功能的異常。可以導(dǎo)致其功能的異常。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變失活性突變 使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能減弱或喪失。使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能減弱或喪失。如促甲狀腺激素

16、受如促甲狀腺激素受體（體（TSHR）的失活性突變，使甲狀腺細(xì)胞對）的失活性突變，使甲狀腺細(xì)胞對TSH不敏感，引起不敏感，引起TSH抵抗征。抵抗征。 某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用（dominant negative effect)。具有顯性負(fù)性作用的突變體被稱為顯性負(fù)性突變體具有顯性負(fù)性作用的突變體被稱為顯性負(fù)性突變體（dominant negative mutant)。 功能獲得性突變（功能獲得性突變（constit

17、utively activated mutation） 某些信號轉(zhuǎn)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力，稱組成型激活導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力，稱組成型激活突變。突變。如如TSHR的組成型激活突變可使患者甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺素的組成型激活突變可使患者甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺素增多而引起甲亢增多而引起甲亢。（四）免疫學(xué)因素（四）免疫學(xué)因素 抗抗受體抗體的產(chǎn)生受體抗體的產(chǎn)生 在某些內(nèi)外因素的作用下，大多數(shù)信號分子使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身在某些內(nèi)外因素的作用下，大多數(shù)信號分子使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，從而抗體，從而阻斷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；有些也可模擬

18、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用，；有些也可模擬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用，使使特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致自身免疫性疾病。，導(dǎo)致自身免疫性疾病。 抗受體抗體的類型抗受體抗體的類型 阻斷型抗體：阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻該抗體與受體結(jié)合后，阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如重癥肌無力。斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如重癥肌無力。 刺激型抗體：刺激型抗體：模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如甲狀腺亢進(jìn)。使靶

19、細(xì)胞功能亢進(jìn)。如甲狀腺亢進(jìn)。刺激型抗體刺激型抗體刺激性抗體刺激性抗體v刺激性抗體模擬刺激性抗體模擬TSH TSH 的作用的作用v促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長v女性女性 男性男性v甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼阻斷型抗體阻斷型抗體重癥肌無力因存在抗重癥肌無力因存在抗n-Achn-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。Ach運動神經(jīng)末梢運動神經(jīng)末梢 Na+內(nèi)流內(nèi)流肌纖維收縮肌纖維收縮Ach受體受體抗抗 n-n-乙酰膽堿（乙酰膽堿（AchAch）受體抗體受體抗體受累橫紋肌稍行活動后即受累橫紋肌稍行活動后

20、即疲乏無力，休息后恢復(fù)。疲乏無力，休息后恢復(fù)。（五）內(nèi)環(huán)境因素（五）內(nèi)環(huán)境因素 內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可通過相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可通過相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞功能代謝的變化以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。細(xì)胞功能代謝的變化以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，使神經(jīng)遞質(zhì)、嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，使神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等大量釋放，導(dǎo)致某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激素、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等大量釋放，導(dǎo)致某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活和某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，使機(jī)體功能和代謝發(fā)生紊亂。激活和某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，使機(jī)體功能和代謝發(fā)生紊亂

21、。二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié) 無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病?；?、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。ADHVADHV2 2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADHADH與受體結(jié)與受體結(jié)合時合時 激活激活Gs ACGs AC活性活性 PKA PKA 使微絲微管磷酸化使微絲微管磷酸化 促進(jìn)促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上

22、皮細(xì)胞管腔側(cè)膜位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制按逆流倍增機(jī)制 尿量減尿量減少少V V2 2R RGsGsACACcAMPcAMPATPATPPKAPKAADHADHH H2 2O OH H2 2O OH H2 2O O編碼編碼V2V2受體的受體的基因突變基因突變多尿，煩渴，多飲多尿，煩渴，多飲血漿血漿ADHADH水平無降低水平無降低ADH ADH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)尿崩癥的發(fā)生至少可由尿崩癥的發(fā)生至少可由ADHADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致作用的三個環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致ADHADH分分泌減少泌減

23、少ADH-VADH-V2 2受體變異受體變異腎小管上皮細(xì)胞水通腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（道蛋白（AQPAQP2 2）異常）異常集合管上皮細(xì)胞對集合管上皮細(xì)胞對ADHADH的反應(yīng)性降低的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥家族性尿崩癥中樞性尿崩癥中樞性尿崩癥o 受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病o 受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病o 多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病一、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病一、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體數(shù)量減少受體親和力降低受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用

24、受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子缺陷受體功能所需的協(xié)同因子缺陷受體功能缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征激素抵抗征P PP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受體去磷酸化受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞內(nèi)吞再循環(huán)再循環(huán)溶酶體溶酶體降解降解受體親和力調(diào)節(jié)（受體親和力調(diào)節(jié)（受體磷酸化與脫磷酸化）受體磷酸化與脫磷酸化）胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.1.遺傳性胰島素受體異常遺傳性胰島素受體異常 受體合成減少受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如

25、受體精氨酸受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735735突變?yōu)榻z氨酸突變?yōu)榻z氨酸 受體受體TPKTPK活性降低，如甘氨酸活性降低，如甘氨酸1008 1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū)突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK TPK結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常2.2.自身免疫性胰島素受體異常自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體血液中存在抗胰島素受體的抗體二、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病二、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體刺激型抗受體抗體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活路過度激活肢端肥大癥和巨人癥肢端肥大癥和巨人癥 分泌生長激素（分泌生長激素（GHGH）過多的垂體）過多的垂體腺瘤中，有腺瘤中，有30%-40%30%-40%是由于是由于編碼編碼Gs的的基因突變基因突變所致（其特征是所致（其特征是Gs的精氨的精氨酸酸201201被半胱氨酸或組氨酸取代被半胱氨酸或組氨酸取代; ;或谷或谷氨酰胺氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代），被精氨酸或亮氨酸取代），這些突變抑制了這些突變抑制了GTP酶活性，使酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功