抗生素相關性腹瀉的診斷及治療

1、.抗生素相關性腹瀉的診斷及治療抗生素相關性腹瀉（AAD）是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉，是抗生素相關的一種常見不良反應。AAD臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為輕癥腹瀉、重癥腸炎、假膜性結腸炎甚至可引起死亡1。有效的AAD治療包括及時停用相關抗生素，應用針對CD感染的藥物以及其他有效措施。本文就AAD的診斷及治療做一介紹，為臨床醫(yī)生及時識別抗生素相關性腹瀉，采取相應的處理措施做參考。1.ADD發(fā)病機制人體正常情況下每克糞便含有1011個細菌，種類達500種之多，稱為正常菌群。 腸道的正常功能依賴于這些微生物的生態(tài)平衡，由于抗生素的大量或不適當?shù)氖褂茫瑪_亂了腸道的生態(tài)平衡而導致腹瀉2

2、。當前認為抗生素相關性腹瀉的機制主要包括大腸糖類代謝的異常3：廣譜抗生素使用后不僅可以使腸道內(nèi)正常菌群減少，而且還導致細菌對糖類代謝降低致使吸收不良，腸腔中的有機酸、陽離子和糖類的聚集而導致滲透性腹瀉和大腸功能的紊亂。輕癥僅有腹瀉，稱AAD；重癥腹瀉伴有全身癥狀，甚至可出現(xiàn)抗生素相關性假膜性結腸炎（PMC）；膽汁酸代謝的異常4：在小腸中未被吸收完全的初級膽酸可以在大腸內(nèi)被細菌分解去羥基后變成次級膽酸。 雙羥基膽酸如初級膽酸的鵝氧膽酸及次級膽酸的脫氧膽酸為強烈的大腸分泌刺激物。 由于大量抗生素的應用， 使具有去羥基作用的細菌數(shù)量減少，特別是具有7-去羥基功能的細菌數(shù)量很低時103-105CFU/

3、克濕便），致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，常繼發(fā)分泌性腹瀉3,4；抗生素的直接作用：某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，而胃動素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。2.AAD診斷因AAD診斷標準目前尚無統(tǒng)一的AAD診斷標準，根據(jù)2001年衛(wèi)生部發(fā)布的醫(yī)院感染診斷標準（試行）中的AAD診斷標準以及大量國內(nèi)外臨床研究，總結AAD的診斷標準為【5】：近期有抗生素應用史；腹瀉癥狀：大便頻次3次/d，連續(xù)2d以上，伴隨大便形狀改變；大便涂片鏡檢示腸道菌群失調(diào)，或發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢菌群（陽性球菌、梭狀桿菌或真菌），可伴便血、腹脹或發(fā)熱等臨床表現(xiàn)；擬診AAD的患者須排除

4、以下情況：a.各種類型的感染性腹瀉，如細菌性痢疾、食物中毒等；b.引起腹瀉的消化道疾病，如結直腸癌、炎癥性腸病等；c.胃腸道術后1年以內(nèi)；d.其他除抗生素以外有明確病因的腹瀉。2.1臨床表現(xiàn)按照病情的嚴重程度AAD可分為單純性腹瀉、結腸炎和PMC。單純性腹瀉最多見，其臨床表現(xiàn)較輕，一般在抗生素應用410d后出現(xiàn)，表現(xiàn)為頻繁解不成形便或水樣便，腹瀉次數(shù)35次/d，部分嚴重者超過10次/d，無其他并發(fā)癥，病程呈自限性，停用抗生素后癥狀多緩解;結腸炎癥狀則較嚴重。PMC最為嚴重， 與PMC發(fā)病有關的主要是難辨產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌(Clostridium difficile，簡稱CD)，它產(chǎn)生的2種毒素，

5、毒素A為腸毒素，毒素B為細胞毒素，2種毒素均可引起腸道粘膜損傷和炎癥。常見表現(xiàn)為水樣瀉(90% 95%)，糞水中可見漂浮的假膜，腹部絞痛(80% 90%)，發(fā)熱(80%)，白細胞增高(80%)，偶伴嘔吐，可導致低蛋白血癥、水腫、循環(huán)容量不足和電解質(zhì)紊亂，嚴重者可并發(fā)中毒性巨結腸、穿孔甚至死亡。2.2內(nèi)鏡檢查部分AAD患者結腸鏡下可見紅斑、水腫、結腸潰瘍或出血等黏膜病損。典型PMC結腸鏡下可見結腸多片微隆起的斑片狀或地圖狀黃色斑塊覆蓋于中度炎癥的黏膜表面，形成厚25mm，直徑210mm的黃白色或黃綠色假膜，可相互融合成不規(guī)則片狀、帶狀或沿皺襞分布的線狀。近年來由于早期識別及治療，PMC內(nèi)鏡表現(xiàn)多

6、不典型，相當部分患者不能發(fā)現(xiàn)假膜，呈“非特異性結腸炎”表現(xiàn)。臨床上大多數(shù)病例無需進行結腸鏡檢查，不過對于PMC行結腸鏡檢查對確診很有意義，但應謹慎進行，對于重癥及暴發(fā)型病例，要視病情而定，以免引發(fā)穿孔。2.3實驗室檢查組織細胞培養(yǎng)實驗因其高敏感性被認為是CDAD診斷的“金標準”，但培養(yǎng)要求高且時間長(48h以上)，如果第一次檢查結果為陰性，應復查。此外，也可對糞便培養(yǎng)進行菌群分析，如當糞便中念珠菌數(shù)量 105CFU/mL，且患者有嚴重腹瀉及念珠菌感染存在時可診斷為念珠菌相關性腹；CD試驗陰性且無念珠菌感染時，可考慮金黃色葡萄球菌、沙門菌和克雷伯菌等其他細菌引起的相關性腹瀉，但單純的糞便培養(yǎng)特異

7、性低且容易出現(xiàn)假陽性。其他實驗室檢查可能出現(xiàn)的異常還包括外周血白細胞增多，多數(shù)為(1020)×109/L;糞便常規(guī)可見白細胞，多數(shù)無肉眼血便或黏液便，有時便潛血可呈陽性。2.4其他輔助檢查PMC腹部X線平片可見結腸擴張，結腸袋肥大，腸腔積液及指壓痕。CT掃描可見結腸壁增厚、成線和水腫，近半數(shù)患者的CT所見正常。3. AAD治療3.1停止原有抗生素治療輕癥AAD患者可中斷或換用其他抗生素。如因原發(fā)病感染不能停用者，應盡量選用對腸道菌群影響較小的抗生素。禁用麻醉劑和抗蠕動藥物如阿托品、復方地芬諾酯或洛哌丁胺等，以免毒素滯留腸腔。重癥AAD患者及CDAD患者需采取更加積極的治療措施。3.2

8、針對性抗生素治療在病原學明確的AAD病例中應當使用針對性抗生素。對于CDAD患者，推薦口服甲硝唑和萬古霉素。甲硝唑250500mg，每日3次，萬古霉素125mg每日4次，平均35d癥狀好轉(zhuǎn)(多數(shù)病例不超過7d)，應答率可達到90%97%6。美國感染學會、美國胃腸病學會和美國醫(yī)院流行病學會推薦首選甲硝唑治療。萬古霉素可減少患者腹瀉次數(shù)(< 3次/d)，縮短腹瀉時間，但存在價格偏高及發(fā)生耐萬古霉素性腸球菌等問題。萬古霉素的適應證包括對甲硝唑過敏或耐藥、甲硝唑治療失敗、孕婦、重型難辨梭狀桿菌感染或中毒性巨結腸及金黃色葡萄球菌所致AAD患者。如癥狀仍持續(xù)或出現(xiàn)腸梗阻，應停用口服改為鼻導管注入或灌

9、腸。靜脈治療經(jīng)驗不一，但若需要，推薦使用甲硝唑，因其可在結腸內(nèi)達到治療濃度;而靜脈用萬古霉素則無效。一些研究表明，靜脈滴注免疫球蛋白也可加強萬古霉素治療效果，但缺乏隨機對照試驗。另外研究發(fā)現(xiàn)，BI/NAP1/027強毒素型CD的出現(xiàn)與甲硝唑治療的高失敗率有關，提示這兩種抗生素在將來的治療中有效性可能會減低。其他針對難辨梭狀桿菌AAD的藥物還包括桿菌肽、替考拉寧、夫西地酸及利福平等。目前還在研究中的治療CDAD藥物還有雷莫拉寧(ramoplanin)、OPT-80、rafalazil、毒素A、B單克隆抗體等。3.3支持治療維持基本生命體征平穩(wěn)，補充體液和電解質(zhì)，尤其鉀鹽，必要時應用免疫球蛋白以提

10、高機體免疫力，重癥患者應補充血漿白蛋白等。3.4調(diào)整腸道菌群口服微生態(tài)制劑對AAD有預防和治療作用。微生態(tài)制劑黏附于腸道上皮細胞后，定植形成穩(wěn)定菌群，對宿主發(fā)揮生物屏障、營養(yǎng)、免疫、控制內(nèi)毒素血癥等作用，包括益生菌、益生元和合生素。常用的有乳桿菌、雙歧桿菌制劑、衣地芽孢桿菌制劑等。研究表明，無論在抗生素治療初期還是中期給予益生菌制劑，均能顯著減少抗生素相關性腹瀉發(fā)生率，并縮短腹瀉持續(xù)時間和腹瀉次數(shù)。對于已經(jīng)出現(xiàn)PMC的患者，用益生菌制劑配合適當抗生素治療，不僅療效增強、且有益于防止復發(fā)。益生元是直接口服雙歧桿菌生長所需底物，可刺激腸道中益生菌生長，現(xiàn)已用于臨床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。4.

11、小結總之，AAD是潛在的能夠威脅患者生命的疾病，但可以通過預防措施有效避免或降低其發(fā)病率。最有效的AAD治療在于一級預防，慎用及合理使用廣譜抗生素，盡量縮短患者住院時間，早期發(fā)現(xiàn)并診斷AAD，從而降低患者病死率和醫(yī)療成本。參考文獻：1 楊云生, 閔敏. 抗生素相關性腹瀉診斷與治療J. 中國實用內(nèi)科雜志, 2011(6):478-480.2 周雪艷. 抗生素相關性腹瀉的發(fā)病機制J. 中國微生態(tài)學雜志, 2004, 16(6):376-377.3 Hogenauer C, Hammer HF, Krajs GJ, Reisinger EC. Mecha-nismsand managem- ent of antibiotic associated diarrhea J. Clin Infect Dis, 1998, 27:702-710.4 Borrielllo C,Clin Infect Dis,1998,27:702-710.5 蒲芳芳，王亞娟，石磊等.重癥監(jiān)護室抗生素相關性腹瀉流行現(xiàn)狀與治療J.現(xiàn)代預防醫(yī)學，2015,42（9）：1719-1726.6 WenischC,Parschal