肝腫瘤治療效果評量化成像的作

1、肝腫瘤治療效果評價：量化成像的作用量化成像是對從圖像小所獲得的數(shù)值數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以達(dá)到減少主觀評價的目的。對于 評價腫瘤患者的治療效果，它是f1益重要的放射學(xué)工具。治療效果的量化依賴于腫瘤的類型 和治療方法。量化肝腫瘤對細(xì)胞毒療法的治療效果的解剖圖像生物學(xué)標(biāo)記，源于腫瘤大小的 時間變化。解剖生物學(xué)標(biāo)記已經(jīng)并入who標(biāo)準(zhǔn)和實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors , recist) 1.0和1.1版。然而，不同作用機(jī)理的新療法, 諸如，血管牛成抑制法，放射栓塞法等，要求有新的療效評價方法。這種需求導(dǎo)致腫癇或治 療?？浦改系陌l(fā)展

2、，如胃腸道間質(zhì)瘤的ct療效評價改良標(biāo)準(zhǔn)(choi),歐洲肝臟研究協(xié)會 (easl)標(biāo)準(zhǔn)，肝細(xì)胞癌的recist改良標(biāo)準(zhǔn)，就是其中幾個。作者復(fù)習(xí)冃前川于肝腫瘤 療效評價的量化標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)它們的適應(yīng)癥，優(yōu)缺點(diǎn)，討論具有評價療效潛力的新方法的術(shù)來 方向。對于促進(jìn)腫瘤學(xué)者和放射學(xué)者之間關(guān)于癌癥治療的重要交流，這些量化方法的知識很 重要，且最終獲利于患者。引言肝臟惡性腫瘤治療方法選擇包括外科、系統(tǒng)化療、體外放射治療、介入療法。治療的選 擇依據(jù)腫瘤類型、分期以及許多復(fù)雜的臨床變雖。當(dāng)手術(shù)可行且冇指征時，外科手術(shù)是較好 的治療方法。在肝臟惡性原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的非外科手術(shù)治療方法選擇方面，目前取得 人量最新

3、進(jìn)展。系統(tǒng)化療對肝轉(zhuǎn)移性腫瘤起到重要作用，但對肝細(xì)胞癌治療作用存限。分子 定向化療治療肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤和進(jìn)展性肝細(xì)胞癌，是以特界生物路徑為靶向，如，血管生成、 腫瘤代謝和腫瘤增殖。另一方而，局部治療法有治療惡性肝臟腫瘤的優(yōu)點(diǎn)，而無系統(tǒng)化療的 潛在副作用的危險。所有這些治療方法，不論單用或合用，在放射醫(yī)師必須評價肝腫癇療效時，對其形成新 的挑戰(zhàn)。然而，局部治療的1=1的是誘導(dǎo)腫瘤壞死，分子導(dǎo)向治療的目的是干擾腫瘤生長。于 是，川兩種方法治療時，腫瘤縮小可能不明顯或者不縮小。另外，肝臟惡性腫瘤相對于正常 肝實質(zhì)可能表現(xiàn)為高度強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化。要求具備有關(guān)腫瘤測量最好造影劑增強(qiáng)期相的專科 指導(dǎo)，以防止測

4、量結(jié)果差界。例如，富血管性病變?nèi)绺渭?xì)胞癌和肝轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤宜 于動脈期測量，而直腸癌肝轉(zhuǎn)移必須于門脈期測量。為了獲得藥物注冊審批須進(jìn)行臨床實驗，在這昂貴且耗時的階段，以及為了肝臟惡性腫 瘤局部治療的有效性評價，影像牛物學(xué)標(biāo)記通過充當(dāng)基于牛存的傳統(tǒng)性端點(diǎn)的替代端點(diǎn)，可 提供腫瘤治療效果的可靠量化評價。準(zhǔn)確評價新療法早期有效性，對防止?jié)撛诙拘苑磻?yīng)、不 必要的干預(yù)、昂貴的失敗是很關(guān)鍵的。廣泛應(yīng)用的解剖圖像生物學(xué)標(biāo)記，是基于化療制劑的細(xì)胞毒性反應(yīng)，用腫癇大小變化來 表示腫瘤反應(yīng)的程度。然而，對于分了靶向和局部療法，肝臟腫瘤的生理因素，如血管形成、缺氧和細(xì)胞增殖 等，更適宜于驗證腫瘤的反應(yīng)。因此，

5、要求發(fā)展新的功能圖像生物學(xué)標(biāo)記。本文復(fù)習(xí)評價肝臟腫瘤療效量化方法，總結(jié)它們的應(yīng)用情況以及每種方法的優(yōu)點(diǎn)和缺 點(diǎn)。目前開發(fā)屮的新圖像住物v標(biāo)記法也進(jìn)行了討論。這些量化方法依據(jù)治療機(jī)理和腫瘤類 型分類(圖1)。目前基于大小變化的標(biāo)準(zhǔn)腫瘤大小的客觀評估在臨床實踐中常用于判斷腫瘤的治療效來，在臨床實驗中，基于腫 瘤大小改變的客觀效果町轉(zhuǎn)換為一個早期臨床端點(diǎn)，以替代總存活數(shù)。這些圖像標(biāo)準(zhǔn)最適合 用于評價細(xì)胞毒素化學(xué)療法的腫瘤療效，它們包括：who標(biāo)準(zhǔn)，rec1st標(biāo)準(zhǔn)1.0和 recistl.lowho標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)建于1979年，who標(biāo)準(zhǔn)為判斷腫瘤療效建立了客觀標(biāo)準(zhǔn)。這些治療慕于臨床、放 射學(xué)、生物化學(xué)或外

6、科病理分期等。放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)基于二維測最，相當(dāng)于腫瘤表面積近似值, 該值為垂直最大徑的乘積（圖2）。當(dāng)病人有多個病灶，須計算所有被測量病變的血積總和。 為評價總的腫瘤療效，who標(biāo)準(zhǔn)建立了四個不同分類：完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、 疾病進(jìn)展（依據(jù)總的腫瘤負(fù)荷變化百分比分類）（表1）。表l.who標(biāo)準(zhǔn)，recist1.0利1.1, choi和免疫和關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)評價腫瘤總體療效療效分類who標(biāo)準(zhǔn)recist1.0和1.1choi標(biāo)準(zhǔn)免疫和關(guān)療 效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解所有病變消 失所有病變消 失。recist1.1 增加病變淋巴結(jié) 消失。所有病變消 失所有病變消 失部分緩解冃標(biāo)病變叉 積值減少m 50%冃標(biāo)病變

7、報 大徑減少全30%最大徑減少 10%,或ct值衰 減m 15%。無新病 灶出現(xiàn)，不能測 最病變無明顯進(jìn) 展腫瘤負(fù)荷相 對基線減少m 50%疾病穩(wěn)定非部分緩 解，非疾病進(jìn)展非部分緩 解，非疾病進(jìn)展非部分緩 解，非疾病進(jìn)展非部分緩 解，非疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展日標(biāo)病變雙 徑乘積值增高 25%肓徑增加20%orecistl.l 加條：直徑增 加絕對值至少為 5mm。最犬徑增高 m10%, ct 值衰 減未達(dá)部分緩解 標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)新病 灶，新瘤內(nèi)結(jié)節(jié) 或現(xiàn)有瘤內(nèi)結(jié)節(jié) 增大。腫瘤負(fù)荷相 對于最低點(diǎn)增加 m25%who標(biāo)準(zhǔn)得到廣人腫瘤科醫(yī)牛的認(rèn)可，在許多腫瘤實驗屮，被作為腫瘤療效評價的標(biāo) 準(zhǔn)方法采用。然而，此標(biāo)

8、準(zhǔn)的有限性是公認(rèn)的，為提高測呆再現(xiàn)性，或為適應(yīng)新技術(shù)，要求 對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改。這些有限性的其屮一些包括：a.未指明的或含混的圖像方法學(xué)；b.缺乏可 測量病變的最小徑定義；c.在多發(fā)病灶病變，未指明被測量的病變最大數(shù)量；d.每個病人 病變大小的乘積和總和的數(shù)學(xué)誤差概率。recist1.02000年，對who標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改，recist1.0公布（表1）。為了闡述who標(biāo)準(zhǔn)的局 限性，recist1.0詳細(xì)說明目標(biāo)病變的最小值一人于或等于1厘米，這在ct掃描圖上能使 部分容積效應(yīng)最小化。每個器官最多測量5個病灶，每個患者最多測量10個目標(biāo)病灶。 recist1.0采用基丁一維測量的吋測量冃標(biāo)病灶最大徑

9、（圖2）0就彖其它器官長腫瘤的病 例，最大肝腫瘤可能不總是最好的冃標(biāo)病灶，因為它可能邊緣不清，這會妨礙沒量，會影響 數(shù)值準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性（圖3）。由于recist標(biāo)準(zhǔn)，冃標(biāo)病灶強(qiáng)化的邊緣納入測量范圍中。盡管recist 1.0帶來很多進(jìn)步，且便于臨床實驗中結(jié)果對照，一些缺點(diǎn)仍存在，包括: a. 10個目標(biāo)病灶的限制沒有科學(xué)證據(jù)或理論論證；b.對細(xì)胞毒素化療法或局部療法的療效 測定無相關(guān)參數(shù)定義；c.淋巴結(jié)測雖指南未定義。recist1.12009年,recist被修改為1版。表1總結(jié)了 recist 1.1腫瘤療效判定的四種分類。 進(jìn)行肝腫瘤療效判定時,recist1.1recist 1.0有4

10、個主要不同點(diǎn)，總結(jié)如下。1. 每個患者、每個器官目標(biāo)病灶最大數(shù)量分別減少為5個、2個（圖4）；2. 除外目標(biāo)病灶肓徑增加20%,疾病進(jìn)展要求1=1標(biāo)病灶最人徑值絕對值增加至 少為5mm。這種增加可防止小腫瘤病例的基本錯誤；3. 當(dāng)淋巴結(jié)的矩軸徑測量大于15mm時，冃前被考慮為可測量和可能存在的h 標(biāo)病灶。這種目標(biāo)病灶定義的擴(kuò)人，對有門靜脈周圍病理淋巴結(jié)的肝臟惡性患者很重要;4. recist 1包括分子成像，主要集成了 ,8f-fdg pet在新病灶評價中的應(yīng)用。 如果患者進(jìn)行過fdg pet本底研究，結(jié)果為陰性，而近期研究發(fā)現(xiàn)有新病灶，這種情 況可分期為疾病進(jìn)展。如果fdg pet發(fā)現(xiàn)病灶，

11、但是患者無本底研究結(jié)果，則須與ct 掃描對比來判定是否為疾病進(jìn)展期。recist 1.1有局限性。a.與who和recist 1.0樣,它假設(shè)所有病變?yōu)榍驙铙w,大 小均勻性地增人或減少；然而，研究表明肝腫瘤可能不是球狀體；b.根據(jù)recist1.0, 1.1, 壞死性腫瘤被考慮為不可測量，然而，如下文所描述，在許多新的局部療法或系統(tǒng)化療中， 腫瘤壞死可表示腫瘤療效良好；c. recist 1象其前版一樣，在測量特界性腫瘤時，沒有定 義增強(qiáng)期象標(biāo)準(zhǔn)。如果病變在増強(qiáng)的動脈期或靜脈期的具屮一個顯示最好，這個標(biāo)準(zhǔn)可能就 很重要?，F(xiàn)行的功能標(biāo)準(zhǔn)局部療法，如射頻消融，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（tace）,經(jīng)導(dǎo)

12、管放療栓塞術(shù)（tare） -tz 90誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或壞死。局部療法門j導(dǎo)致治療后腫瘤大小穩(wěn)定，甚至肝臟腫瘤增大， 這種特性限制了基于人小變化的腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的作用。同樣的，分了靶向治療可能不改 變川:臟腫瘤大小，因為它改變的是細(xì)胞牛長信號肽，分子靶向治療也可能影響腫瘤血管生成 而改變腫瘤形態(tài)。例如，直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤，對貝伐單抗一抗血管生成單克隆抗體敏感, 將表現(xiàn)為一致性密度減低且邊緣清晰，但在大小方面無減?。▓D5）。為闡述肝臟惡性腫瘤療效評價的復(fù)雜性，針對腫瘤類型和療法的特異性量化功能標(biāo)準(zhǔn)已 經(jīng)制定。例如，改良的choi標(biāo)準(zhǔn),easl指南,改良recist, reciclo與解剖圖像生物學(xué)

13、標(biāo) 記不同，許多功能圖像生物學(xué)標(biāo)記以腫瘤活性為依據(jù)判定肝臟腫瘤療效，刖瘤活性通過測量 殘余強(qiáng)化組織來評價。改良choi標(biāo)準(zhǔn)胃腸道間質(zhì)瘤（gist）進(jìn)展病例在治療選擇上一肓很受限，肓到伊馬替尼的推廣。伊馬 替尼為酪氨酸酶抑制劑，影響腫瘤細(xì)胞牛長信號肽，它的應(yīng)用己經(jīng)改善了 gist患者的預(yù)后。 研究表明，對于應(yīng)用伊馬替尼治療的進(jìn)展性gist患者，單獨(dú)用腫瘤大小標(biāo)準(zhǔn)來判定腫瘤療 效易致有效性的低估，特別是在治療早期階段。2007年，choi等提議新的gist特異性標(biāo)準(zhǔn)，其屮含伊馬替尼治療后病變ct密度衰減 的評價。他們證實了 ct密度衰減變化與fdg pet上腫瘤反應(yīng)之間有很好相關(guān)性。他們還揭 示，

14、一些gtst病變盡管臨床和fdg pet顯示好轉(zhuǎn)，但病變大小卻在增加，這個發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 基于大小變化標(biāo)準(zhǔn)的局限性。應(yīng)用choi標(biāo)準(zhǔn)，gist病變ct衰減參數(shù)在增強(qiáng)門靜脈期用圓形興趣區(qū)（r0i）測量。部 分緩解定義為相對于木底測雖值，刖癩ct值衰減m15%,或最大徑減少10% （圖6）0 choi 標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)在表1。與choi標(biāo)準(zhǔn)所描述的病變密度衰減變化也延伸到其他腫瘤療效評價，如直腸癌肝轉(zhuǎn)移 的貝伐單抗治療或tare治療。對直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者用tare治療的近期研究，研究了密度衰 減與fdg pet相關(guān)性，證明了治療一個月示的ct密度衰減變化，也象fdg pet顯示一樣， 可預(yù)示腫瘤療效。評價腫瘤密

15、度衰減變化的下降趨勢，取決于人工r0i放置位置，易于存在選擇性偏差。 針對這種局限性下療效設(shè)計的新近研究證實:評價肝臟病變的整個容積衰減變化（三維測量） 較二維r0i測量值存在較小差異性，有更好的再現(xiàn)性。easl標(biāo)準(zhǔn)對火去手術(shù)機(jī)會的肝細(xì)胞肝癌姑息性治療患者，局部治療在患者等待肝移植手術(shù)階段和 在最初考慮不具備肝移植手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)患者的降級處理方面啟作用。因為局部治療由于壞死、出 血可增大腫瘤直徑，這種背景下，腫瘤大小量化評價療效的作用有限。例如，射頻消融的 5mm安全區(qū)，與本底研究的大小測量相比，將導(dǎo)致治療病變增大。easl標(biāo)準(zhǔn)2000年制定，闡述了肝細(xì)胞肝癌局部療法療效隨訪的一些缺點(diǎn)。殘余活性腫

16、麴組織，定義為肝細(xì)胞肝癌治療后動脈期強(qiáng)化組織，可對其測量以判定療效。easl標(biāo)準(zhǔn)的 二維測量和療效分類少who指南相似（表2）（圖7）。表2依據(jù)easl標(biāo)準(zhǔn),改良recist和recicl標(biāo)準(zhǔn),肝細(xì)胞肝癌總體療效評價療效分類easl標(biāo)準(zhǔn)改良recistrecicl完全緩解口標(biāo)病變強(qiáng)化 組織消失瘤內(nèi)動脈期強(qiáng) 化和病理淋巴結(jié)消 失。完全性腫瘤壞 死或完全性腫瘤消 失部分緩解動脈期強(qiáng)化區(qū) 域值減少m 50%參考本底直徑 值,活性組織直徑值 減少全30%腫瘤壞死或腫 瘤區(qū)域減少界于 50%100%之間。疾病穩(wěn)定非部分緩解，非 疾病進(jìn)展非部分緩解，非 疾病進(jìn)展非部分緩解，非 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展動脈期強(qiáng)化區(qū)

17、 域值增高n25%,或 新病灶出現(xiàn)記錄自治療開 始時,活性組織直徑 增加20% o不管腫瘤壞死， 腫瘤區(qū)域增長25%, 或出現(xiàn)新病灶。forner等對55例局部治療的肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行了評價，證實：與easl標(biāo)準(zhǔn)相比，對準(zhǔn)確評價腫瘤療效，recist系統(tǒng)不是一個有價值的方法。最近，memon等在評價肝細(xì)胞肝癌的 局部治療（tace和tare）時，對比了 who和easl標(biāo)準(zhǔn),他們的結(jié)論是：easl標(biāo)準(zhǔn)生存率 預(yù)示較who指南更符合。改良recist2010年，改良recist系統(tǒng)被提議。這個新標(biāo)準(zhǔn)將easl標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)一殘余活性腫瘤評 價納入recist系統(tǒng)，因此，將腫瘤活性量化與recist測量方

18、法同步。改& recist標(biāo)準(zhǔn)量 化肝細(xì)胞肝癌強(qiáng)化部分的最大徑一ct掃描或mr圖像動脈期評價，盡量避開介入壞死的主要 區(qū)域進(jìn)行測量。改良recist遵行recist1. 1相同療效分類法（表2）。近期，兩個tace治療的肝細(xì)胞肝癌患者研究表明：用改良recist和easl標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果， 在長期存活率的預(yù)示和標(biāo)準(zhǔn)一致性方而，較who指南和recist標(biāo)準(zhǔn)，有更好一致性和更好 預(yù)示性。prajapati等，在耒切除病灶的肝細(xì)胞肝癌患者用藥物釋放粒子行tace治療的研 究中，比較了 easl標(biāo)準(zhǔn)和改良recist標(biāo)準(zhǔn)，表明：應(yīng)用改良rectst標(biāo)準(zhǔn)與患者存活率有 顯著相關(guān)性。改良recist也顯

19、示了肝細(xì)胞肝癌索拉非尼治療與預(yù)后的良好相關(guān)性。edeline等將 recist和改良rec i st標(biāo)準(zhǔn)在評價索拉非尼治療肝細(xì)胞肝癌的效果方面進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)用 recist和改良recist標(biāo)準(zhǔn)評價吋，療效分布明顯不同：依據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)分級為疾病穩(wěn)定 的患者中，按改良rectst分級，冇26.2%對治療為效。冃前，改良rectst評價肝轉(zhuǎn)移腫瘤 治療療效的作用尚未很好確定。所有用于量化肝臟腫瘤對局部治療療效的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，都有一個重要缺限：同一個患者的 不同肝臟腫瘤可能在不同點(diǎn)治療，這方面缺乏規(guī)定。也就是說，同一患者可能同時冇治療和 未治療腫瘤。肝癌的療效評價標(biāo)準(zhǔn)recicl,由ii木肝癌研究

20、小纟r提議，闡述肝細(xì)胞癌適宜局部治療和分了靶向治療的特定 點(diǎn)。rec1cl量化腫瘤壞死，以確定治療效果。然而，不象改良recist, rec1cl也將消融邊 緣納入治療效果分類里。同樣，不象其它療效標(biāo)準(zhǔn)，recicl以治療類型為基礎(chǔ)，提供了隨 訪圖像時限的特別介紹。例如，tace術(shù)1個刀進(jìn)行療效評價，而tare則宜6個刀后進(jìn)行。 rec1cl川截面面積量化壞死，高密度碘化汕積聚判定壞死。除了圖像所見，rec1cl包括腫 瘤標(biāo)記水平預(yù)知預(yù)后（表2） orecicl在大雖隨機(jī)臨床實驗中，也被確認(rèn)為替代端點(diǎn)。免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)2009年，免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)被創(chuàng)建，用于評價伊匹木單抗治療黑色索瘤轉(zhuǎn)移的療效

21、， 但該系統(tǒng)已被用于其他腫瘤的免疫治療實驗。伊匹木單抗是一種單克隆抗體，用于阻斷細(xì)胞 毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （ctla-4）,導(dǎo)致t細(xì)胞激活，增殖，且淋巴細(xì)胞滲透進(jìn)入器 官組織和腫瘤，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。應(yīng)用免疫治療，盡管治療效果陽性，但病變?nèi)诵】?能沒有變化。表觀的腫瘤負(fù)荷初始性增加可能存在，這種調(diào)查結(jié)果可能與短暫性免疫細(xì)胞浸 潤、水腫、或充分免疫反應(yīng)發(fā)生前的持續(xù)性腫瘤生長等有關(guān)。計算垂直最大徑的結(jié)果數(shù)值, 與who指南的應(yīng)用方法相似。最多測暈每器官5個標(biāo)志病灶和10個標(biāo)志內(nèi)臟病灶作為基線。 隨訪時，新標(biāo)志病灶能增加到總的腫癇負(fù)荷，限于每器官5個病灶，最多10個新內(nèi)臟病灶。 每病灶最小

22、可測量尺度定義為5*5mm （表1）。當(dāng)疾病不穩(wěn)定吋，4周后重復(fù)圖像確認(rèn)較為 必要（圖8） o更重要的是，新病灶的出現(xiàn)不構(gòu)成進(jìn)級?，F(xiàn)行分子圖像標(biāo)準(zhǔn)fdg pet是一種圖像技術(shù)，提供活體腫瘤代謝評價。在pet/ct檢查中，fdg攝取可客觀 測量作為標(biāo)準(zhǔn)攝取值（suv），它與腫瘤組織特性、手術(shù)級別和預(yù)后相關(guān)。在評價肝臟惡性 腫瘤和它們對不同療法的效果方面，有關(guān)fdg pet的重要性的證據(jù)越來越多（圖9）。percistpercist是一個相對新的開端，在評價親fdg惡性腫瘤治療效果時可作為一種冇用的工 具，特別適合那些用細(xì)胞生長抑制治療的惡性腫瘤。percist基于腫瘤內(nèi)suv測最值的變化 和能提

23、供可重復(fù)性、可靠性腫瘤代謝量化的假定。要理解percist, 一些初步的概念必須解 釋：a測量lcn?球狀roi的suv,瘦體質(zhì)須校正（sul） ； b.小于1.0cm病灶的監(jiān)測有限制; c.行fdg pet成像前,推薦完整化療周期后10天的最小等待時間;d. pet檢査前,測量患 者血糖水平，必須低于200mg/dl； e.基線pet檢查須在注射fdg后50 70分鐘進(jìn)行，后續(xù) 掃描在同一時間框架下，15分鐘內(nèi)進(jìn)行；f.盡管有充分fdg攝取的小病灶也可進(jìn)行評價， 但為準(zhǔn)確測量，腫瘤大小須直徑大于等于2cm。percist適用recist原理，最多在具有最大fdg攝取值的5個標(biāo)志病灶（上限兩個

24、每 器官）屮測量sul峰值。治療后和治療后掃描，療效表達(dá)為sul峰值（或病變sul值）變化 百分比。percist將客觀反應(yīng)分為四個類型：完全代謝有效，部分代謝有效，疾病代謝穩(wěn)定，疾 病代謝進(jìn)展。概括地講，所有親fdg病灶的完全消退要求將病例分類為完全代謝緩解，可測 量靶腫瘤的fdg sul峰值最小減少30%代表部分代謝緩解，增加超過30%代表疾病代謝進(jìn)展。 疾新的親fdg病灶也提示病代謝進(jìn)展。疾病代謝穩(wěn)定用于既不滿足部分代謝緩解，也不符合 疾病代謝進(jìn)展的病灶。當(dāng)然，percist能用于評價親fdg的肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的療效，它的作用仍待后續(xù)實驗進(jìn)一 步驗證。進(jìn)展中的圖像生物學(xué)標(biāo)記評價腫癇療效的較新

25、方法止在開展，它們棊于容雖分析法、腫瘤血管供應(yīng)、刖瘤細(xì)胞構(gòu) 成和腫瘤代謝。然而，他們并未被人最臨床實驗所證實，他們?nèi)狈?biāo)準(zhǔn)的量化標(biāo)準(zhǔn)來定義疾 病進(jìn)展。這些新方法的一些例子包括：整個腫瘤和壞死成份的容積量化、dwi.腫瘤灌注、 mr波譜、超聲（us）和mr彈性圖、腫瘤生長動力學(xué)。容積量化一維或二維測量腫瘤的所有療效標(biāo)準(zhǔn)推測腫瘤直徑其容積直接相關(guān)。這種假設(shè)基于確 信腫瘤以球狀體方式生長和縮小，然而這不準(zhǔn)確。與一維或二維測量相比，容積量化能較準(zhǔn) 確反應(yīng)腫瘤實際大?。▓D10） 0肝細(xì)胞肝癌患者的線性腫瘤測量與容量分析相比，被證實 存在較多觀察者間誤差。ct技術(shù)進(jìn)展使各向同性數(shù)據(jù)獲得非常準(zhǔn)確，腫瘤容積分

26、析可重復(fù)性高。用戶勾畫出roi 后，半自動化的分割技術(shù)用軟件算法測最腫瘤容積。應(yīng)用容最分析法，而不是一維或二維測 量，使多達(dá)1/3的患者腫瘤療效修正分級。近來研究表明，tace后的肝細(xì)胞癌病灶的腫瘤 容積測量和腫瘤強(qiáng)化（活性紐織）半自動量化一樣，是可行的。肝細(xì)胞癌壞死容積量化表現(xiàn) 為較easl標(biāo)準(zhǔn)更有可重復(fù)性（圖11） o腫癇容積分析法的缺限包括:a.用于評價療效的腫瘤體積木底的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)缺乏一致性; b.其仍是耗時的方法；c.要求特殊軟件來準(zhǔn)確估計腫瘤體積。肝臟病灶的dwimr彌散加權(quán)功能成像，一種基于組織水含雖敏感性和水分了隨機(jī)布朗運(yùn)動的技術(shù)，在 肝臟腫瘤檢測、腫瘤定性和監(jiān)測治療效果方面很有

27、幫助。表面彌散系數(shù)（adc）值，dwt的一個參數(shù)，與腫瘤增殖指數(shù)和腫瘤治療而級別相關(guān)， 同樣，也與成功治療后腫瘤壞死和細(xì)胞凋亡的存在有關(guān)。研究表明，以adc截止值以依據(jù), 其具有定性惡性病灶和從壞死屮分辨活性組織的潛力，因為壞死紐織有較高的adc值。對于 用索拉非尼治療的川細(xì)胞癌患者，治療后近一個月出現(xiàn)短新性腫瘤adc值減小，報告認(rèn)為是 出血壞死。但是，3個隨訪持續(xù)性adc值減小可能表示有活性腫瘤或腫瘤進(jìn)展。tare治療的肝細(xì)胞癌患者adc值增高，一種提示細(xì)胞壞死的發(fā)現(xiàn)。這類病例的adc值 增加可能是在腫瘤人小變化之前出現(xiàn)的一種治療有效的早期主物學(xué)標(biāo)記（圖12） o近來， m用容積adc測疑值

28、來判定局部療法對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和膽管上皮癌患者的治療療效，它們 與預(yù)后冇著很好的相關(guān)性。盡管臨床實踐屮adc值的應(yīng)用止在擴(kuò)大，但dwi容積量化的可重復(fù)性尚未很好確定。adc 值可能被不同序列接收參數(shù)、mr系統(tǒng)類型、腫瘤的大小和位置等影響。adc值隨時間呈非線 性變化，當(dāng)它們不是在不同患者間的同一時間點(diǎn)獲取，這可致測量值極人不同。肝臟腫瘤灌注因為抗血管生成藥物抑制腫瘤血管增殖，血管供應(yīng)的病理生理修飾評價可提供一種較為 準(zhǔn)確的方法來監(jiān)測治療療效。當(dāng)動態(tài)增強(qiáng)技術(shù)用來分析組織增強(qiáng)的短暫性變化時，ct和mr 成像的灌注參數(shù)評價提供腫瘤血管供應(yīng)的信息。用常規(guī)化療和抗血管綸成貝伐單抗治療總腸癌肝臟轉(zhuǎn)移，對其

29、ct灌注參數(shù)的近來研究 證實：毛細(xì)血管高通透性和以后療效z間冇直接相關(guān)性。這種效果歸因于治療冇效病灶內(nèi)廣 泛發(fā)生血管網(wǎng)，因為這種血管網(wǎng)可致藥物分子較好分布。成功行tace治療的肝細(xì)胞癌患者，ct灌注證實肝臟動脈分?jǐn)?shù)、肝臟動脈灌注量和肝臟 血流量極人地減小，這種發(fā)現(xiàn)對捉示治療有效。mr灌注的研究屮，多激酶抑制劑索拉非尼 治療肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)顯示k值較人地減小，k值代表血漿與血管外細(xì)胞外間隙間的容疑轉(zhuǎn)移穩(wěn) 定性。該發(fā)現(xiàn)反映出腫瘤通透性減小，與長期無病生存和總存活數(shù)相關(guān)。同樣，20名神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移的患者行鎧90標(biāo)記奧曲肽治療，也對其mri灌注 參數(shù)進(jìn)行了研究。治療有療的肝轉(zhuǎn)移灶證實為治療后有較低

30、基線的分血容積和較高基線的動 脈血流分?jǐn)?shù)，而肝實質(zhì)內(nèi)為明顯增鬲的容積分布。一個近期研究屮，messiou等人用抗血管生成劑治療進(jìn)展型實體瘤，并比較了 ct和mri 灌注參數(shù)對其的療效評價。他們發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強(qiáng)的mr1有較好的重復(fù)性，并顯示與腫瘤療效相 關(guān)的灌注參數(shù)減小早在治療后7天就很明顯。不同的軟件和獲取數(shù)方法致量化數(shù)據(jù)不一致，以及時間密集的數(shù)據(jù)分析，妨礙灌注成像 被廣泛納入成為生物學(xué)標(biāo)記。高放射劑量仍是ct灌注研究的潛在局限性。磁共振波譜(mrs)mrs是基于化學(xué)位移現(xiàn)彖來確定組織屮不同代謝產(chǎn)物及其相對濃度的一種技術(shù)。波譜在 器官體素或rot內(nèi)獲取。不同代謝產(chǎn)物通過一其特姝頻率或光譜位置來識別

31、，表現(xiàn)為在相對標(biāo) 準(zhǔn)頻率的位移。勺的mrs屮，膽堿是-種特別有影響的代謝產(chǎn)物，因為它是細(xì)胞更新増加的 一個尺度，在腫瘤和炎癥過程中增高。其它也可在'hmrs進(jìn)行評價的代謝產(chǎn)物峰有肌酎和檸 檬酸鹽。31p mrs中，重要的共振態(tài)包括磷酸單酯和磷酸二酣。它們代表不同的化合物，共享和 同的化學(xué)符號（如一個磷酸單鍵或二酯鍵），但另一方面，又冇著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能。 總的說來，磷酸單酯與細(xì)胞膜合成有關(guān)，含腫瘤增長的體索中含量增高，而磷酸二酯與細(xì)胞 膜破裂有關(guān)，腫瘤壞死時增高（圖13） o mrs測最和鑒別細(xì)胞更新相關(guān)化合物的能力可在腫 瘤宏觀改變（如可被發(fā)現(xiàn)的體積和大小改變）前檢測到腫瘤療效。

32、在3. otmrs進(jìn)行的研究中，wu等證實肝細(xì)胞癌較周圍未受累肝實質(zhì)具有較高的膽堿 水平。然1何，在臨床應(yīng)用中，腫瘤膽堿脂質(zhì)比率較耒受累肝實質(zhì)耒達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的不同。 'h mrs在評價tace治療后肝細(xì)胞癌療效中的應(yīng)用也被進(jìn)行了評估，治療有效的腫瘤表現(xiàn)膽 堿峰值減低；因此，這種牛物學(xué)標(biāo)記可能是具有潛在預(yù)測價值的療效指示器。膽堿水平的恒 定內(nèi)部參數(shù)缺乏仍是一個局限性，因此，相對比的應(yīng)用成了必需。在mrs能納入肝腫瘤常規(guī) 量化成像標(biāo)準(zhǔn)z前，為減少或消除運(yùn)動偽影和磁場不均勻性，不斷改進(jìn)鎖件和增加磁場強(qiáng)度, 并優(yōu)化序列是很重要的。us和mr彈性成像彈性成像，通過傳導(dǎo)低頻機(jī)械波，測量其所致組織

33、位移，來評價組織剪力或機(jī)械性能的 一種技術(shù)。這種評估能捉供肝臟腫塊機(jī)械性能的冇關(guān)額外信息，以幫助鑒別良惡性肝臟病灶 （圖14）。在一個應(yīng)用mr彈性成像的初步研究屮，惡性肝臟腫瘤較良性腫瘤具有明顯高的 強(qiáng)硬度。動物肝臟模型us彈性成像證實：消融的肝臟病灶通常較硬，11加熱間期病灶剛度 持續(xù)增高。us和mr彈性成像證實腫瘤治療療效的能力尚未評估。潛在局限性包括相對“硬”病灶 的評價，例如肝細(xì)胞癌在“硬”肝（肝硬化）背景下,缺乏研究證明us和mr彈性成像在評 價肝腫瘤治療療效的可重復(fù)性。生長動力學(xué)腫瘤生長量化少不同腫瘤組織特性、患者生存吋間和治療效果相關(guān)。所應(yīng)用的評價生長 動力學(xué)的不同公式：生長率，

34、生長率百分比，特異生長率，倍增時間，倍增時間倒數(shù)。針對 所有這些公式，兩個不同腫瘤測量值和一個時間間期是必需的。牛長動力學(xué)已用于評價肺、 腎和胰腺等腫瘤，也用于其它腫瘤中的一些。然而，就我們的知識，這些技術(shù)用于評價肝臟 腫瘤尚無對照研究。結(jié)論量化成像提供了有活力的肝臟腫瘤療效評價。除了人小變化，不同的生物和功能參數(shù)通 過應(yīng)用新的成像技術(shù)得以應(yīng)用。這些參數(shù)的測量對-腫瘤新靶向治療的評價特別重要，因為功 能狀態(tài)變化冇時先于解剖學(xué)改變。為促進(jìn)腫瘤科保生和放射科醫(yī)生z間關(guān)于患者癌癥治療的 關(guān)鍵性交流，掌握這些不同的生物學(xué)標(biāo)記很重要。圖1.當(dāng)前的和正在演化的腫瘤學(xué)圖像生物學(xué)標(biāo)記，它們用于評價治療效果。解

35、剖學(xué)標(biāo) 準(zhǔn)棊于腫瘤大小減輕，最適于細(xì)胞毒索治療。功能標(biāo)準(zhǔn)基于特異性腫瘤和治療。分了標(biāo)準(zhǔn), 如percist,有腫瘤依賴性，應(yīng)用j - fdg親合性癌癥。許多正在演化的圖像生物學(xué)標(biāo)記應(yīng) 用于評價特界性腫瘤，治療選項，它們有待于被驗證。dwi =彌散成像，£人$1=歐洲肝臟 研究協(xié)會，irrc =免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，“只已二磁共振彈性圖，mrecist =改良recist, mrs=磁共振波譜,percist=pet實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn),recicl=肝癌療效評價標(biāo)準(zhǔn),recist =實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，who=世界衛(wèi)牛一組織。圖2. 63歲一女性高分化肉瘤，肝臟轉(zhuǎn)移。軸位增強(qiáng)ct圖示who標(biāo)準(zhǔn)

36、（a）與rec1st （b）的界同。who標(biāo)準(zhǔn)基于整個病變總面積（口十字）；recist強(qiáng)調(diào)有限數(shù)可測量目標(biāo)病變的最大徑值（白線）。圖3. 66歲，男性，直腸癌多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移病灶。軸位增強(qiáng)ct成像顯示兒個轉(zhuǎn)移灶，最 人者邊界不規(guī)則、不清晰，幾乎與其他病灶融合，能影響最化的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。木例屮, 最好選擇小-些病灶（箭）作為靶病灶來量化腫瘤療效。圖4. 55歲,男性，直腸癌多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移病灶。軸位增強(qiáng)ct成像說明用recist1. 0 （a） 和rec1st1. 1 （b）測量腫瘤的不同z處，每患者最多10、每器官最多5個目標(biāo)病灶被測量. 在recist1. 1系統(tǒng)（b）,每患者最多5個、每器官

37、最多2個f1標(biāo)病灶。圖562歲，男性，直腸癌肝轉(zhuǎn)移。（a,b）冠狀位增強(qiáng)ct成像，貝伐單抗治療前（a） 和治療后（b）,證實病灶大小輕度減小，形態(tài)變化從密度不均勻、邊緣不規(guī)則腫塊變?yōu)槊?度較均勻、邊界清晰腫塊。（o edg pet/ct融合圖說明肝臟轉(zhuǎn)移灶缺乏代謝活性。圖6. 51歲，女性，用伊馬替尼治療的胃腸道間質(zhì)瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶。軸位增強(qiáng)ct成像， 治療前（a）和治療后6月（b）,說明密度衰減44%,測值為58. 3iiu （a）和32. 7hu （b）。 該發(fā)現(xiàn)符合對治療部分緩解。病灶密度衰減通過病灶內(nèi)（口圈）放置r0i進(jìn)行測量。圖7.男性，58歲肝細(xì)胞癌患者。肝右葉行欽90放射栓塞治療。軸位增強(qiáng)ct成像說明 easl標(biāo)準(zhǔn)和改良rectst標(biāo)準(zhǔn)的測量不同點(diǎn)。（g治療前圖像示多發(fā)肝細(xì)胞癌。（b）治療 后圖像，最大病灶中殘余活性腫瘤的量化通過easl標(biāo)準(zhǔn)顯示（黑箭）。（c）與b相