免疫抑制劑 匯總課件

1、韓利杰韓利杰免疫抑制劑概述免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺來氟米特來氟米特OKT3和其他單抗和其他單抗環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素FK778 FTY720 CTLA-4-Ig移植物抗宿主病移植物抗宿主病病理生理學(xué)病理生理學(xué)抗原識別抗原識別T T細(xì)胞活化、細(xì)胞活化、 增殖分化增殖分化 效應(yīng)階段效應(yīng)階段 IL-2R糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外線紫外線環(huán)孢素環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立賓咪唑立賓霉酚酸酯霉

2、酚酸酯布喹那布喹那環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺X射線射線抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體抗體: TCRCD3/CD4/8CD45RB抗抗IL-2R細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑免疫抑制劑抗體類藥物抗體類藥物T細(xì)細(xì)胞胞IL-2是是T細(xì)胞的生長因子，對細(xì)胞的生長因子，對T細(xì)胞的活化增殖是必需的細(xì)胞的活化增殖是必需的。 常見免疫抑制劑簡要分類1.免疫親合素結(jié)合類免疫親合素結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑抑制劑: CsA, FK506 b) TOR抑制劑抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞

3、分裂抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物非選擇細(xì)胞毒藥物: CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮質(zhì)激素類糖皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)1.抗體類（針對抗體類（針對B細(xì)胞、細(xì)胞、T細(xì)胞）細(xì)胞） a)多克隆抗淋巴細(xì)胞多克隆抗淋巴細(xì)胞: ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗鼠單抗:抗抗-CD3（OKT3）,抗抗-CD4（OKT4）,抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗CD25單抗（巴利昔單抗）單抗（巴利昔單抗

4、） d)人源化人源化: 抗抗- IL2R chain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體抗體 （阿侖單抗）（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 )-4 lg; 毒素類毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體細(xì)胞因子及其受體TNF受體抗體受體抗體 （immunophilin binding agents）親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：三種類型：環(huán)孢親和素環(huán)孢親和素環(huán)孢素環(huán)孢素A A；

5、 FKFK結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白FK506FK506、西羅莫司、西羅莫司/ /雷帕霉素；雷帕霉素； 微小菌素。微小菌素。環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素是2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌( (多孢木霉菌多孢木霉菌) )分泌的分泌的1111個氨基酸組成的環(huán)形肽。個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬他克莫司是從鏈霉菌屬( (筑波鏈霉菌筑波鏈霉菌) )分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。免疫抑制劑。環(huán)孢素環(huán)孢素A A和他克莫司屬和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin(calcineurin，Cn)Cn)抑制劑

6、抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。疫性疾病。* *CsACsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A A（CyP-ACyP-A）是）是CsACsA的主的主 要靶點。要靶點。* *FK506FK506結(jié)合結(jié)合FK506FK506結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（FKBPsFKBPs），其中可溶性蛋白（），其中可溶性蛋白（FKBP12FKBP12） 為為FK506FK506在在T T細(xì)胞上的主要靶點。細(xì)胞上的主要靶點。* *在細(xì)胞漿中形成在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體高親和力的復(fù)合體C

7、sA/CyP-ACsA/CyP-A和和FK506/FKBPFK506/FKBP，通過，通過 抑制鈣調(diào)磷酸酶抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurincalcineurin，CnCn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子 基因表達(dá)，基因表達(dá)，Ca2+Ca2+依賴的依賴的T T細(xì)胞活化亦可被抑制。細(xì)胞活化亦可被抑制。Cn是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子。CsACsA與親環(huán)素、與親環(huán)素、FK506FK506與與FKBPFKBP結(jié)結(jié)合形成復(fù)合物，合形成復(fù)合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，蛋白的作用下，抑制活化抑制活化T T細(xì)胞細(xì)胞核因子（核因子（NF-ATNF-AT）的去磷酸化，使

8、的去磷酸化，使其不能進(jìn)入細(xì)胞其不能進(jìn)入細(xì)胞核，影響核，影響IL-2IL-2轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄，減少錄，減少IL-2IL-2產(chǎn)產(chǎn)生。生。1.1.特異性地特異性地抑制輔助抑制輔助T T淋巴細(xì)胞活性淋巴細(xì)胞活性，但不抑制抑制性，但不抑制抑制性T T 淋巴細(xì)胞的活性，并促進(jìn)其增殖；淋巴細(xì)胞的活性，并促進(jìn)其增殖；2.2.抑制抑制B B淋巴細(xì)胞的活性，減少抗體生成；淋巴細(xì)胞的活性，減少抗體生成；3.3.選擇性抑制選擇性抑制T T淋巴細(xì)胞分泌淋巴細(xì)胞分泌IL-2IL-2、INF-INF-，亦能抑制，亦能抑制 單核巨噬細(xì)胞分泌單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1IL-1。FK506 vs CsA* *FK506FK506能更有效地抑

9、制能更有效地抑制IL-10IL-10的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。* *CsACsA刺激刺激TGF-TGF-的產(chǎn)生的產(chǎn)生,FK506,FK506抑制抑制TGF-TGF-的的產(chǎn)生。產(chǎn)生。* *FK506FK506免疫抑制作用是免疫抑制作用是CsACsA的的100100倍倍。* *FK506FK506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其 作用作用, ,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。吸收吸收脂溶性，脂溶性，空腹空腹FK506吸收速率和程度最大，飲食降低生物利用度，吸收速率和程度最大，飲食降低生物利

10、用度，葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加CNICNI的吸收。的吸收。用藥用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值小時血藥濃度達(dá)峰值。 代謝代謝均由肝臟代謝（細(xì)胞色素均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），），90%經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)膽汁排泄，僅僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。肝功能不全者需調(diào)整劑量。肝功能不全者需調(diào)整劑量。細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 3A強(qiáng)抑制強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。* *

11、腎毒性：最常見的副作用，約有腎毒性：最常見的副作用，約有2-62-6的患者因此中斷治療；的患者因此中斷治療；* *神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；* *高血壓：高血壓：1010的患者出現(xiàn)高血壓；的患者出現(xiàn)高血壓；* *高脂血癥、高鉀血癥；高脂血癥、高鉀血癥；* *牙齦增生、多毛和痤瘡；牙齦增生、多毛和痤瘡；環(huán)孢素環(huán)孢素A A* *疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；* *感染感染: :增加細(xì)菌增加細(xì)菌/ /真菌真菌/ /病毒感染風(fēng)險，尤其是巨細(xì)胞病毒；病毒感染風(fēng)險，尤其是巨細(xì)胞病毒；* *腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險

12、增加。腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險增加。q血管損傷（血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血栓性微血管病血栓性微血管病q血管收縮（入球小動脈收縮為主）血管收縮（入球小動脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，腎小球低灌注、低濾過，GFRGFR下降下降q慢性腎間質(zhì)纖維化慢性腎間質(zhì)纖維化 與與CsACsA增加增加TGF-TGF-表達(dá)有關(guān)。表達(dá)有關(guān)。 FK506 FK506對對TGF-TGF-的表達(dá)影響小，腎毒性相對小。的表達(dá)影響小，腎毒性相對小。 CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作用： 抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度 IL2 IL

13、2抑制作用抑制作用 對對CD4CD4的作用的作用 對對CD8CD8的作用的作用 （naivenaive） (primed)(primed) 對對IL10IL10的作用的作用 - - 副作用：副作用： 多毛、齒齦增生多毛、齒齦增生 高血壓高血壓 腎毒性腎毒性 高膽固醇血癥高膽固醇血癥 高血糖高血糖 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 對對TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受體受體 - - 西羅莫司 西羅莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子西羅莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子( (白介素白介素IL-2IL-2、IL-IL-4 4和和IL-15)IL-15)激發(fā)的激發(fā)的T T淋巴細(xì)胞的

14、活化和增殖，它亦抑淋巴細(xì)胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產(chǎn)生。制抗體的產(chǎn)生。 在細(xì)胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即在細(xì)胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FKFK結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白- -12(FKBP-12)12(FKBP-12)結(jié)合，生成結(jié)合，生成FKBP-12FKBP-12免疫抑制復(fù)合物。免疫抑制復(fù)合物。此復(fù)合物與西羅莫司此復(fù)合物與西羅莫司BABA分子分子(mTOR(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶節(jié)激酶) )結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細(xì)胞周期中結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細(xì)胞周期中G1G1期向期向S S期的發(fā)展。期的發(fā)展。 （Glucocorticoid）Edward Calvin Kendal

15、l (1886-1972) Tadeus Reichstein (1897-1996) Philip Showalter Hench (1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共同獲得了由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共同獲得了19501950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床年應(yīng)用于臨床糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱結(jié)構(gòu)及藥理作用結(jié)構(gòu)及藥理作用糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)

16、構(gòu)特征是具有2121個碳原子的典型個碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。影響物質(zhì)代謝過程影響物質(zhì)代謝過程抗炎、免疫抑制等抗炎、免疫抑制等 糖糖抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生促進(jìn)糖原異生血糖升高，血糖升高，糖耐量下降糖耐量下降蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)抑制合成，促進(jìn)分解抑制合成，促進(jìn)分解皮膚變薄，傷口不易愈合皮膚變薄，傷口不易愈合肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯脂肪脂肪促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

17、脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多 “滿月臉滿月臉”、“水牛背水牛背” 水電解質(zhì)水電解質(zhì)水、鈉排泄減少水、鈉排泄減少鉀、鈣排泄增多鉀、鈣排泄增多 抑制抑制IL2IL2的合成，從而阻止的合成，從而阻止T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化； 降低毛細(xì)血管通透性降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；質(zhì)釋放減少； 減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；制趨化因子的產(chǎn)生； 干擾巨噬細(xì)胞干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑

18、制磷脂酶吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少； 阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。T細(xì)胞引起引起T T細(xì)胞減少細(xì)胞減少 T T細(xì)胞再分布至骨髓細(xì)胞再分布至骨髓 促進(jìn)促進(jìn)未成熟未成熟和和活化活化T T細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡抑制抑制T T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞的抗原遞呈 抑制巨噬細(xì)胞合成抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1IL-1 抑制抑制MHC IIMHC II類抗原的表達(dá)類抗原的表達(dá)抑制抑制T T細(xì)胞的活化

19、細(xì)胞的活化 抑制抑制IL-2IL-2的合成和作用的合成和作用 抑制抑制IL-3IL-3、4 4、6 6和干擾素和干擾素 等等 B B細(xì)胞細(xì)胞能抑制能抑制B B細(xì)胞的增殖；細(xì)胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；促進(jìn)抗體降解；對對B B細(xì)胞的作用相對較弱細(xì)胞的作用相對較弱糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無相關(guān)性；Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;198

20、3; 小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)TNF、IL-1、IL-2、IL-6和和ICAM-1等等mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；白表達(dá)，起效較慢； 大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后，與膜受體結(jié)合后，影響膜的理化性質(zhì)影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)及膜內(nèi)離子通道離子通道蛋白蛋白的功能，發(fā)揮生化效應(yīng)，起效快。的功能，發(fā)揮生化效應(yīng)，起效快。 糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素與其受體形成糖皮質(zhì)激素- -受受體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)

21、胞核，體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNADNA位點位點（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；成各種蛋白質(zhì)； 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素- -受體復(fù)合物受體復(fù)合物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；抗炎癥蛋白； 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素- -受體復(fù)合物受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活，同不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，時還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，包括包括RNARNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。分泌。 正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量

22、約20mg20mg； 由下丘腦由下丘腦- -垂體軸（垂體軸（HPAHPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTHACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午后血濃度升高，上午8 8點左右血濃度最高。點左右血濃度最高。根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：短效：生物半衰期生物半衰期6-12h6-12h，如可的松、氫化可的松；，如可的松、氫化可的松；中效：中效：生物半衰期生物半衰期12-36h12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：長效：生物半衰期生物半衰期48-72h

23、48-72h，如地塞米松、倍他米松。，如地塞米松、倍他米松。內(nèi)源性內(nèi)源性氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松地塞米松口服用藥口服用藥潑尼松潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過（最大劑量不超過80mg/d）；）；甲潑尼龍甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥靜脈用藥嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量病情嚴(yán)重時

24、，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d3天，必要時重復(fù)天，必要時重復(fù)1-2個療程。個療程。副作用副作用環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）環(huán)磷酰胺屬于環(huán)磷酰胺屬于氮芥類氮芥類烷化劑；烷化劑；烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價結(jié)合烷化反應(yīng)。氮芥的研究始于硫芥，氮芥的研究始于硫芥，1859年年Guthrie合成硫芥（芥子氣），合成硫芥（芥子氣），1917年第一年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年年Berenblum第

25、一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國人在運送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國人在運送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅年代環(huán)磷酰

26、胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，斑狼瘡，7070年代用于原發(fā)性腎病綜合征。年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應(yīng)用。其長期應(yīng)用。* *環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450P450氧化，氧化， 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。* *通過與通過與DNADNA交聯(lián)阻止交聯(lián)阻止DNADNA鏈分離，抑制合成新的鏈分離，抑制合成新的DNADNA； 少數(shù)與少數(shù)與RNARNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻

27、譯過程； 對細(xì)胞周期對細(xì)胞周期S S期作用最明顯。期作用最明顯。* *阻斷阻斷淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育，阻斷阻斷T T、B B淋巴細(xì)胞分化，淋巴細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞和體液免疫。抑制細(xì)胞和體液免疫。呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-147-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；4040歲以上女性累積量歲以上女性累積量5.2g5.2g就可引起停經(jīng)就可引起停經(jīng)/ /閉經(jīng)，閉經(jīng)，20-2920-29歲需歲需20.4g20.4g。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。脫發(fā)

28、、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；18961896年年CosioCosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；19131913年從匍匐莖青霉菌分離出年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸霉酚酸；2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；19951995年美國年美國FDAFDA批準(zhǔn)其用于器官移植。批準(zhǔn)其用于器官移植。高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制高效、選擇

29、性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷酸脫氫酶酸脫氫酶(IMPDH)(IMPDH)，阻斷，阻斷鳥嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)GMPGMP和和GTPGTP的缺乏，阻斷的缺乏，阻斷DNADNA的合成，使細(xì)胞分裂周的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在期停留在S S期，抑制期，抑制T/BT/B淋巴細(xì)胞增殖。淋巴細(xì)胞增殖。在淋巴細(xì)胞被激活在淋巴細(xì)胞被激活3 3天后再加入天后再加入MPAMPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，表明表明MPAMPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫

30、氫酶的活性，干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成 抑制抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖淋巴細(xì)胞增殖選擇性抑制選擇性抑制T T和和B B淋巴細(xì)胞增殖；淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆直接抑制活化的多克隆B B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T T細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡。胃腸道反應(yīng)最常見；胃腸道反應(yīng)最常見；

31、骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。成人推薦始用劑量為成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為誘導(dǎo)治療期為3至至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，腎功能損害時，MMF劑量減少；劑量減少；慢性腎功能不全慢性腎功能不全GFR25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。不被透析清除。MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑