中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療

1、1會計學(xué)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療 藥物藥物/ /中毒性肝損害定義中毒性肝損害定義藥物藥物/ /中毒性肝損害中毒性肝損害（drug inuced liver injury, drug inuced liver injury, DILIDILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。肝臟損害。 牛牛文庫文檔分享中草藥沒有毒性；中

2、草藥沒有毒性；有毒藥物才會損害肝臟；有毒藥物才會損害肝臟；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物引起毒副作用（藥物引起毒副作用（ADRADR）是醫(yī)療事故。）是醫(yī)療事故。存在誤區(qū)存在誤區(qū)牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志 20062006，2424：422422牛牛文庫文檔分享

3、流行病學(xué)流行病學(xué)牛牛文庫文檔分享Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.牛牛文庫文檔分享法國法國SgroSgro等等19971997 20002000調(diào)查調(diào)查8130181301例居民例居民牛牛文庫文檔分享發(fā)生率（發(fā)生率（1/101/10萬例病人萬例病人) )異煙肼、氯丙嗪、丹曲林異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 200-2000 200-2000雌激素雌激素 10-25 10-25酮康唑酮康唑 5-50 5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 1

4、-10 1-10阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸、呋喃妥因、特比萘克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林酚、雙氯西林 0.5-3 0.5-3米諾環(huán)素米諾環(huán)素 0.1-1 0.1-1姚光弼姚光弼, 主編主編. 臨床肝臟病學(xué)臨床肝臟病學(xué). 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社上海科學(xué)技術(shù)出版社, 2004.3, P514藥藥 物物牛牛文庫文檔分享藥源性肝損藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%10%15%15%，僅次于皮膚，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱粘膜損害和藥物熱牛牛文庫文檔分享其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010肝炎為

5、藥物性肝損害肝炎為藥物性肝損害 老年人群中老年人群中4040肝炎為藥物性肝損害肝炎為藥物性肝損害牛牛文庫文檔分享50% 死亡死亡藥物性藥物性25n美國美國15152525的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應(yīng)引起，病死率高達良反應(yīng)引起，病死率高達5050牛牛文庫文檔分享因素因素影響影響舉例舉例年齡年齡6060歲易患，病情重歲易患，病情重兒童多見兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類水楊酸類性別性別女性多見女性多見男性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林

6、/ /克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量劑量血濃度與劑量有關(guān)血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化增加肝臟纖維化某些草藥某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素甲氨喋呤、維生素A A遺傳遺傳家族史家族史與與HLAHLA明顯有關(guān)明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸克拉維酸丙戊酸丙戊酸其他反應(yīng)其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥

7、物性肝病易患因素藥物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003牛牛文庫文檔分享因素因素影響影響舉例舉例酗酒酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)肝毒性閾值降低，發(fā)生率生率 ，預(yù)后差，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖肥胖發(fā)生率發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓饑餓發(fā)生率發(fā)生率對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚肝臟病肝臟病肝損傷肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病糖尿病肝纖維化肝纖維化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋

8、艾滋病病過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)磺胺藥磺胺藥腎功能減退腎功能減退肝毒性、纖維化肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥合并用藥異煙肼、磺胺異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病易患藥物性肝病易患因素因素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201牛牛文庫文檔分享Bernal W,et al. Lancet 2010; 376

9、: 190201牛牛文庫文檔分享發(fā)生機制發(fā)生機制牛牛文庫文檔分享直接毒性作用直接毒性作用不再用的不再用的“毒藥毒藥”，如銻劑，如銻劑必須使用的必須使用的“毒藥毒藥”，如各種腫瘤化療藥，如各種腫瘤化療藥被挖掘的新被挖掘的新“毒藥毒藥”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是無論是FDAFDA還是還是SFDASFDA，都慎重地批準，都慎重地批準“毒藥毒藥”上市上市牛牛文庫文檔分享釋出釋出酶類酶類藥物藥物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合核酸等共價結(jié)合肝細胞肝細胞P450親電子基團親電子基團自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破壞膜破壞 釋出溶酶體酶釋出溶

10、酶體酶損害肝細胞結(jié)損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)和功能Ca+自穩(wěn)機制自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)膜泵系統(tǒng)線粒體線粒體細胞骨架破壞細胞骨架破壞細胞死亡細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化牛牛文庫文檔分享可預(yù)測性可預(yù)測性劑量依賴性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚代表藥物：對乙酰氨基酚( (撲熱息痛撲熱息痛) ) 、四氯化碳、氯仿、四氯化碳、氯仿, , 2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點直接毒性作用特點牛牛文

11、庫文檔分享間接毒性作用間接毒性作用藥物經(jīng)過藥物經(jīng)過1 1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾酉嗨幟复呋笞優(yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫木哂薪舛咀饔玫? 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒, , 或者相反或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積牛牛文庫文檔分享“增毒增毒”CYP450CYP450P450P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性更強藥物毒性減弱藥物毒性減弱牛牛文庫文檔分享“減毒減毒”CYP450CYP450P45

12、0P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性減弱藥物毒性更強藥物毒性更強牛牛文庫文檔分享免疫免疫“毒性毒性”作用作用特點：特點：不可預(yù)測性；不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有 家族集聚現(xiàn)象；家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；具有免疫異常的指征；可有可有肝外肝外組織器官損害的表現(xiàn)。組織器官損害的表現(xiàn)。 牛牛文庫文檔分享免疫免疫“毒性毒性”作用作用依據(jù)：依據(jù)：1.1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)

13、節(jié)痛、皮疹等使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)”；2.2.血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽 性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物 相關(guān)自身抗體，或致敏相關(guān)自身抗體，或致敏T T淋巴細胞；淋巴細胞；3.3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形 成等。成等。 牛牛文庫文檔分享典型藥物性肝炎典型藥物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ： 1.1.可輕度肝損，也可暴發(fā)性肝炎可輕度肝損，也可暴發(fā)性肝炎； 2.2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接

14、觸極少發(fā)生肝炎。一般肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后在用藥后2828天內(nèi)出現(xiàn)肝損，天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.3.女性和過度肥胖者易發(fā)；女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、 肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在動物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與在動物模型，氟烷肝炎家兔

15、血清中存在一種特異性抗體，與 氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享病病毒毒藥藥物物酒酒精精肝硬肝硬化化肝炎肝炎肝纖維化肝纖維化2929炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)、手術(shù)、創(chuàng)傷創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問題治療各種肝病必須解決炎癥問題牛牛文庫文檔分享Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.牛牛

16、文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享下游因素可通過正反饋繼續(xù)上調(diào)cPLA2表達，導(dǎo)致更多炎性因子產(chǎn)生!牛牛文庫文檔分享Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.牛牛文庫文檔分享磷脂酶磷脂酶A A2 2在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)王曉輝 .cPLA2 ：炎性反應(yīng)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，NoDiethard R. etc. I

17、ncreased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009)蛋白激酶蛋白激酶C 絲裂原活化絲裂原活化蛋白激酶蛋白激酶 胞漿型磷胞漿型磷脂酶脂酶A2 二脂酰甘油二脂酰甘油三磷酸肌醇三磷酸肌醇牛牛文庫文檔分享1、胞膜溶解 2、炎癥反應(yīng) 3、細胞毒素牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享肝性腦

18、病診斷治療專家委員會肝性腦病診斷治療專家委員會. .中華實驗和臨床感染病雜志，中華實驗和臨床感染病雜志，20092009，3 3：449449牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素0100200300400Olde Damink, Deutz, Dejong, Soeters, Jalan; 2001ICP25mmHgALFACLFTIPSCirrhosisHealthy?mol/L牛牛文庫文檔分享血氨增高的依據(jù)血氨增高的依據(jù)牛牛文庫文檔分享Hepatol. 29: 648-653

19、, 1999AHFAHF腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān)腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān)無腦疝無腦疝 腦疝腦疝牛牛文庫文檔分享腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起ATP消耗消耗ATP生成生成腦內(nèi)腦內(nèi)ATP供應(yīng)供應(yīng)谷氨酸代謝谷氨酸代謝丙酮酸代謝丙酮酸代謝干擾干擾改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系和相互平衡關(guān)系牛牛文庫文檔分享血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害氨氨+-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸+三羧酸循環(huán)不能正常進行三羧酸循環(huán)不能正常進行消耗了大量消耗了大量還原型輔酶還原型輔酶消耗了大量的消耗了大量的-酮戊二酸酮戊二酸妨礙了呼吸鏈中遞氫過

20、程妨礙了呼吸鏈中遞氫過程腦功能紊亂甚至昏迷腦功能紊亂甚至昏迷氨氨谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶+ATP谷氨酰胺谷氨酰胺ATP減少牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享GABA/苯二氮卓假說苯二氮卓假說Hepatology and Gastroenterology, 1995牛牛文庫文檔分享神經(jīng)病理學(xué)符合神經(jīng)病理學(xué)符合AHFAHF時的腦水腫時的腦水腫星形細胞腫脹星形細胞腫脹腦水腫腦水腫 顱內(nèi)壓升高顱內(nèi)壓升高牛牛文庫文檔分享診斷診斷牛牛文庫文檔分享急性肝細胞損傷急性肝細胞損傷膽汁淤積型膽汁淤積型慢性肝炎慢性肝炎肝血管病變肝血管病變脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肉芽腫性肝炎肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤肝臟腫瘤特發(fā)性門

21、脈高壓特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型藥物性肝損傷的臨床類型牛牛文庫文檔分享病史：病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑 等。用藥等。用藥史的定位時間不得小于史的定位時間不得小于6 6個月個月過去史，尤其是藥物過敏史過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）過敏體質(zhì)者）牛牛文庫文檔分享臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等黃疸，等可有發(fā)熱可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹可有皮

22、疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)牛牛文庫文檔分享輔助檢查輔助檢查肝功能損害的實驗室指標：肝功能損害的實驗室指標：ALTALT、膽紅素、膽紅素、 GGTGGT、ALPALP，其他，其他外周血外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞計數(shù)可可升高升高血清中非特異性抗體陽性血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒 細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗關(guān)于藥物激發(fā)試驗 牛牛文庫文檔分享基

23、本條件基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質(zhì)者多為異質(zhì)者多為1-51-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、 數(shù)月，長則數(shù)月，長則1 1年以上年以上排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALTALT應(yīng)于應(yīng)于 2 23 3周后開始逐步下降，并于周后開始逐步下降，并于3030天內(nèi)不再上升，天內(nèi)不再上升， 其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善牛牛文庫文檔分享參考條件參考條件肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)

24、節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等， 有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷血嗜酸性粒細胞增多血嗜酸性粒細胞增多( (6%)6%)免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制 試驗及試驗及( (或或) )淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂 肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽 管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給

25、藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)牛牛文庫文檔分享16871687起藥物性肝病起因藥分類起藥物性肝病起因藥分類抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%） 解熱鎮(zhèn)痛劑解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 200(11.86%) 消化病藥物消化病藥物 124(7.35%) 124(7.35%) 化療藥化療藥 122(7.23%) 122(7.23%) 心血管用藥心血管用藥 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用藥精神科用藥 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售藥一般市售藥 97(5.75%) 97(5.75%) 中藥中藥 80(4.74%

26、) 80(4.74%) 激素制劑激素制劑 78(4.62%) 78(4.62%) 抗過敏劑抗過敏劑 63( 3.73%) 63( 3.73%) 其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) 抗凝藥抗凝藥 61(3.62%)61(3.62%)抗癌劑抗癌劑 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用藥糖尿病用藥 47(2.79%)47(2.79%)神經(jīng)科用藥神經(jīng)科用藥 30(1.78%)30(1.78%)維生素制劑維生素制劑 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌劑抗真菌劑 13(0.77%)13(0.77%)保健藥保健藥 12(0.71%)12(0.71%)痛風(fēng)用藥痛風(fēng)用藥 12(0.

27、71%)12(0.71%)降血脂藥降血脂藥 11(0.65%)11(0.65%)非治療藥非治療藥 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用藥呼吸病用藥 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制劑免疫抑制劑 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用藥泌尿生殖系用藥 4(0.24%)4(0.24%)骨代謝改善藥骨代謝改善藥 2(0.12%)2(0.12%)引起肝損傷化學(xué)藥物引起肝損傷化學(xué)藥物牛牛文庫文檔分享n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n蒼耳子蒼耳子n艾葉艾葉n蓖麻子蓖麻子n一葉秋一葉秋n油桐子油桐子n黑面葉黑面葉n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n魚藤魚藤n合

28、歡皮合歡皮n豬屎豆豬屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n貫眾貫眾n鉤吻鉤吻n及己及己n黃藥子黃藥子n藤黃藤黃n大風(fēng)子大風(fēng)子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜樹喜樹n馬桑葉馬桑葉n冬青葉冬青葉n地榆地榆 小柴胡湯小柴胡湯 麻黃麻黃 大白屈菜大白屈菜 石蠶屬植物石蠶屬植物 金不換金不換 闊葉灌叢葉闊葉灌叢葉 鼠李糖鼠李糖 番瀉葉番瀉葉 芫花芫花 土荊芥土荊芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版中國藥典年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）常見損害肝臟的中草藥（部分）牛牛文庫文檔分享診斷藥物性肝病時，診斷藥物性肝病時，詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。詳細詢問藥物暴

29、露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。全面分析，綜合判斷，全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2 2項者可以確項者可以確診。診。牛牛文庫文檔分享幾個需要重視的臨床問題幾個需要重視的臨床問題1. 1. 藥物性肝炎藥物性肝炎“潛伏期潛伏期”問題；問題；2. 2. 藥物性肝炎在藥物性肝炎在“不明原因肝損害不明原因肝損害”中的比例；中的比例；3. 3. 藥物引起的重型肝炎；藥物引起的重型肝炎；4. 4. “藥物熱藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5. 5. 肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等

30、；肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 6. 濫用藥物現(xiàn)狀與后果；濫用藥物現(xiàn)狀與后果；7. 7. 藥物配置過程中外泄與藥物的危害；藥物配置過程中外泄與藥物的危害；8. 8. 特殊工種流行病學(xué)意義。特殊工種流行病學(xué)意義。牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享有關(guān)牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享如何診斷急性肝功能衰竭如何診斷急性肝功能衰竭牛牛文庫文檔分享 AHFAHF不是一個獨立的臨床診斷不是一個獨立的臨床診斷, , 而是一種而是一種功能判斷。在臨床實際應(yīng)用中功能判斷。在臨床實際應(yīng)用中, , AHFAHF完整的完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期診斷應(yīng)包括病因、臨床類

31、型及分期, , 例如例如藥物性肝炎藥物性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭病毒性肝炎病毒性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭四氯化碳中毒四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭牛牛文庫文檔分享處處 理理牛牛文庫文檔分享處理原則處理原則 確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥；合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥；重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行 肝移植；肝移植；慎重選擇合適的慎

32、重選擇合適的“保肝、退黃保肝、退黃”藥物。藥物。牛牛文庫文檔分享治療措施治療措施 急性中毒時血液凈化治療；急性中毒時血液凈化治療；肝細胞保護藥物：甘草酸制劑；肝細胞膜穩(wěn)定藥肝細胞保護藥物：甘草酸制劑；肝細胞膜穩(wěn)定藥;利膽、退黃藥物；利膽、退黃藥物；保護和維持肝臟功能；保護和維持肝臟功能；合理使用糖皮質(zhì)激素合理使用糖皮質(zhì)激素;積極有效地治療藥物性重型肝炎積極有效地治療藥物性重型肝炎; ;特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑 量維生素量維生素B B6 6靜點。靜點。牛牛文庫文檔分享病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病藥物性肝病藥物性肝病

33、肝纖維化肝纖維化肝硬化肝硬化炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)肝癌肝癌肝功能衰竭肝功能衰竭細胞異常增生，細胞異常增生，基質(zhì)增加基質(zhì)增加對因治療對因治療肝細胞膜損傷肝細胞膜損傷非酒精性非酒精性 脂肪肝脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂能量代謝紊亂肝肝細細胞胞壞壞死死自由基損傷自由基損傷肝病發(fā)展不同階段及治療重點肝病發(fā)展不同階段及治療重點保肝藥物作用靶點保肝藥物作用靶點對癥治療對癥治療抗纖維化抗硬化抗纖維化抗硬化抗癌治療抗癌治療肝移植肝移植抗病毒抗病毒戒酒、導(dǎo)戒酒、導(dǎo)致肝損害致肝損害的藥物停的藥物停藥、改變藥、改變生活習(xí)慣、生活習(xí)慣、加強運動加強運動自身免疫性、代謝性自身免疫性、代謝性其他其他牛牛文庫文檔分

34、享常用保肝藥物常用保肝藥物還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甘草酸制劑甘草酸制劑牛牛文庫文檔分享ROROS S還原成無毒羥基化合物還原成無毒羥基化合物谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享甘草酸作用機制甘草酸作用機制 直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶A A2 2活性活性 抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)代謝酶反應(yīng)代謝酶( (磷脂酶磷脂酶A2A2和脂加氧酶和脂加氧酶) )，抑制前列，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生腺素、白

35、三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生 類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶（5-5-還原酶）有強親和力，抑制可的松還原酶）有強親和力，抑制可的松 和和醛固酮在肝內(nèi)滅活，醛固酮在肝內(nèi)滅活， 牛牛文庫文檔分享甘草酸作用機制甘草酸作用機制牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享病死率呈下降趨勢病死率呈下降趨勢國外：國外：2020世紀世紀8080年代年代80% 9080% 90年代年代64.1%64.1% 20102010年年20-25%20-25%我國：我國：2020世紀世紀7070年代年代80% 8080% 80年代年代55.1% 55.1% 90 90年代年代43.27% 43

36、.27% 20102010年年20-25%20-25% 牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享 內(nèi)科治療內(nèi)科治療牛牛文庫文檔分享率影響不大，引起肝細胞缺血、缺氧導(dǎo)致進一步惡化牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享原代培養(yǎng)原代培養(yǎng)5d5d后的骨髓間充質(zhì)干細胞后的骨髓間充質(zhì)干細胞( (50)50) 原代培養(yǎng)第原代培養(yǎng)第3 3代的骨髓間充質(zhì)干細胞代的骨髓間充質(zhì)干細胞( (50)50) 牛牛文庫文檔分享l HGF誘導(dǎo)誘導(dǎo)BMSC第第14天天 糖原染色糖原染色400 牛牛文庫文檔分享大鼠肝臟病理變化（大鼠肝臟病理變化（HEHE400400）A A，B

37、B：3 d3 d； C C，DD：7d7d； A A，C C：CCL4+BMSCsCCL4+BMSCs組；組； B B，D D：CCL4CCL4組組牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？為什么要預(yù)防？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防？如何預(yù)防？預(yù)防策略：預(yù)防策略： 1.1.仔細詢問藥物過敏史；仔細詢問藥物過敏史； 2.2.選擇性用藥；選擇性用藥； 3.3.藥物配伍藝術(shù)；藥物配伍藝術(shù)； 4.4.減少同時使用的藥物種類。減少同時使用的藥物種類。預(yù)預(yù) 防防牛牛文庫文檔分享不容忽略的幾個問題不容忽略的幾個問題藥物大多數(shù)是在肝臟代謝藥物大多數(shù)是在肝臟代謝藥物間相互作用不可預(yù)測藥物間相互作用不可預(yù)測藥物直接損害作用藥物直接損害作用藥品制劑的純度藥品制劑的純度牛牛文庫文檔分享牛牛文庫文檔分享50% 死亡死亡藥物性藥物性25n美國美國15152525的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應(yīng)引起，病死率高達良反應(yīng)引起，病死率高達5050牛牛文庫文檔分享Bernal W,