低密度脂蛋白膽固醇測定試劑(盒)產(chǎn)品技術審評規(guī)范(2017版)

1、附件4低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）產(chǎn)品技術審評規(guī)范（2017版）本規(guī)范旨在指導注冊申請人對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。本審評規(guī)范是對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。本規(guī)范是在現(xiàn)行

2、法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本規(guī)范相關內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。一、適用范圍低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）用于體外定量測定人血清和/或血漿中的低密度脂蛋白膽固醇的含量。從方法學考慮，本規(guī)范主要指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學實驗室進行低密度脂蛋白膽固醇定量檢驗所使用的臨床化學體外診斷試劑。本規(guī)范不適用于干式低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒），但適用處可參照執(zhí)行。依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱辦法）、食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)

3、械管2013242號）低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒管理類別為類，分類代號為6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、臨床意義、產(chǎn)品描述、有關生物安全性方面說明、研究結果的總結評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應符合體外診斷試劑注冊管理辦法和關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014第44號公告）相關要求。下面著重介紹與低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）預期用途有關的臨床背景情況。低密度脂蛋白（LDL）是富含膽固醇（CHO）的脂蛋白，是動脈粥樣硬化的危險性因素之一，LDL經(jīng)過化學修飾后，其中的apoB-100變性

4、，通過清道夫受體（scavenger receptor）被吞噬細胞攝取，形成泡沫細胞并停留在血管壁內(nèi)，導致大量CHO沉積，促使動脈壁形成動脈粥樣硬化斑塊（atheromatous plaque），故LDL為致埃及粥樣硬化的因子。臨床上以LDL-C的含量來反映LDL水平。LDL-C水平增高：判斷發(fā)生冠心病的危險性：LDL是動脈粥樣硬化的危險因子，LDL-C水平增高與冠心病發(fā)病呈正相關，因此，LDL-C可用于判斷發(fā)生冠心病的危險性。其他：遺傳性高脂蛋白血癥、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、阻塞性黃疸、肥胖癥以及應用雄激素、-受體陰滯劑、糖皮質(zhì)激素等LDL-C也增高。LDL-C水平減低：LDL-C減低

5、常見于無-脂蛋白血癥、甲狀腺功能亢進癥、吸收不良、肝硬化，以及低脂包含和運動等。LDL-C檢測的適應癥：臨床上主要用于高膽固醇血癥、冠心病和動脈粥樣硬化的輔助診斷。注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應提供相關文獻或臨床研究依據(jù)。（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；2.反應原理介紹；3.確定反應所需物質(zhì)用量（校準品、樣本等

6、）的研究資料4.確定反應最適條件研究；5.其他：如基質(zhì)效應等。（四）分析性能評估資料企業(yè)應提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：1.申請人名稱；2.性能評估方法、要求；3.性能評估所使用試劑（包括校準品、質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期；4.應提供使用的儀器型號、序列號（SN）；5.性能評估的時間、地點、檢驗人員；6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定；7.性能評估審批人簽字、審批時間。對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：1.準確度對測量準確度的評價，該研究項目已有相應國家（國際）

7、標準品，應使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。2.空白吸光度用指定空白樣品測試試劑（盒），在說明書規(guī)定參數(shù)下，記錄測試反應完成(T)后的吸光度（A），測試結果即為試劑空白吸光度測定值，試劑空白吸光度應<0.05。注：空白樣本可以是純化水、生理鹽水、零校準液等。3.分析靈敏度用試劑（盒）測試低密度脂蛋白膽固醇已知濃度在（2.004.00）mmol/L的樣本，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。換算為1.00mmol/L的吸光度差值，其吸光度差值（A）應>0.03。批內(nèi)重復性測量重復性的評估應包括兩個濃度水平的樣本進行，建議測試濃度為（2.50&

8、#177;0.50）mmol/L和（5.00±1.00）mmol/L樣本，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內(nèi)。批間差用（2.50±0.50）mmol/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差（R）應不大于10%。線性建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時，需在預期測定范圍內(nèi)選擇711個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗

9、結果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于7個水平）直至表現(xiàn)出線性關系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇57個濃度水平。7.干擾試驗對樣本中常見的干擾物質(zhì)進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。8.校準品、質(zhì)控品賦值應參照GB/T 214152008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機型上賦值及其質(zhì)控范圍確定的記錄。（1）校準

10、品溯源性根據(jù)GB/T21415及有關規(guī)定提供校準品的來源、賦值過程及測量不確定度等內(nèi)容，明確溯源途徑。（2）質(zhì)控品賦值有效性同一套質(zhì)控品的測定結果應在本試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。9.其他需注意問題對于適用多個機型的產(chǎn)品，應提供如產(chǎn)品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，

11、則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數(shù)關系）。對于血漿樣本，企業(yè)應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結果。（五）參考區(qū)間確定資料應提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應低于120例。若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關文獻，應明確說明出處，并進行驗證，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應低于20例。參考區(qū)間研究結果應在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應說明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究主要包括兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和樣本的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究資料應包括研究

12、方法的確定依據(jù)、具體實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)及結論。1.試劑穩(wěn)定性：主要包括效期穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開瓶/復溶穩(wěn)定性等，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。對于效期穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料，并應當充分考慮產(chǎn)品在儲存、運輸和使用過程中的不利條件，進行相應的穩(wěn)定性研究。(1)效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的儲存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、空白限（透射免疫比濁法適用）、線性、重復性和準確性的要求。(2)熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)試劑（盒）在熱穩(wěn)定性條件下進行檢測，產(chǎn)品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、空白限（透

13、射免疫比濁法適用）、線性、重復性和準確性的要求。(3)開瓶/復溶穩(wěn)定性：干粉試劑開瓶后（復溶后）在規(guī)定的儲存條件下保存至預期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能至少應符合線性和準確性的要求。2.樣本穩(wěn)定性：應考慮樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限，主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下的有效性驗證，可在相應溫度范圍下每隔一定時間對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，確認不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。（注：若有相關文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。）試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】中分別說明。（七）臨床評價資料體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人

14、通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程。無需進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應當通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價。申請人應當保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性。免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。試劑（盒）按照辦法及體外診斷試劑臨床研究技術指導原則、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則進行臨床試驗。1.研究

15、方法選擇境內(nèi)已批準上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。臨床研究單位的選擇應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構，臨床研究單位實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。3.倫理要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨

16、髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。4.臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗方案中應

17、確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用臨床金標準對額外的樣本類型進行驗證。5.研究對象選擇臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。研

18、究總體樣本數(shù)不少于200例，應充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例，其中高、低值各40例。血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應考慮其影響。如果聲稱同時適用于血清/血漿樣本，那么血清/血漿的試驗例數(shù)參照上述要求，并應同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)

19、至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構開展臨床試驗；變更主要原材料的供應商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。6.統(tǒng)計學分析對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床

20、研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。7.臨床試驗總結報告撰寫根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內(nèi)容進行詳述。（1）臨床試驗總體設計及方案描述臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。（2）具體的臨床

21、試驗情況考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結果評估。具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。（3）統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常

22、要求R20.95），計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間（對于理想的可信區(qū)間，回歸系數(shù)應涵蓋“1”, 截距應涵蓋“0”）。給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算醫(yī)學決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應不大于5%。（4）討論和結論對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。（八）產(chǎn)品風險分析資料申請人應考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的

23、估計進行風險分析，應符合YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用的要求。風險分析資料應包括以下內(nèi)容：1.概述：簡要介紹風險分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風險管理計劃及實施情況等；2.風險管理人員及其職責分工：明確風險管理小組成員及職責，制定風險管理流程圖，明確風險管理活動的評審要求等；3.風險可接受準則：明確風險可接受的準則；4.預期用途和安全性有關特征的判定：以YY/T 0316-2016附錄H為基礎，判定產(chǎn)品預期用途和與安全性有關的特性，判定已知和可預見的危害、對患者風險的評估，并形成問題清單；5.風險評價、風險控制和風險控制措施：對每一判定為危害的不正確結果

24、的風險進行評價，并制定相應的風險控制方案及措施；6.綜合剩余風險的可接受性評價：對比采取風險控制措施前后的風險情況，對剩余風險的可接受性進行評價；7.風險控制措施驗證：對風險控制措施的有效性進行驗證分析；8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價等。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設計內(nèi)容；9.風險管理評審結論：風險管理小組下達風險評審結論。（九）產(chǎn)品技術要求 產(chǎn)品技術要求應符合體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)

25、療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。該產(chǎn)品已有行業(yè)標準YY/T1253-2015低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）發(fā)布，性能指標應包含外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、重復性、批內(nèi)瓶間差（干粉試劑適用）、批間差、準確度、溯源性（校準品適用）、質(zhì)控品賦值有效性（質(zhì)控品適用）、穩(wěn)定性。如注冊單元中包含校準品或質(zhì)控品，應在附錄中明確校準品、質(zhì)控品的賦值程序。（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告根據(jù)辦法要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認可的、具有相應承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行樣品的注冊檢測。在注冊檢測時應使用相

26、應的國家/國際標準品。注冊申報資料中應包括相應的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術要求預評價意見。（十一）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗方法、檢驗結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應符合體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求。結合體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求，下面對低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英

27、文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。1.【產(chǎn)品名稱】（1）臨床化學體外診斷試劑的命名應符合YY/T 1227-2014臨床化學體外診斷試劑（盒）命名標準的要求，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：低密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）（直接法選擇抑制法）。（2）英文名稱（如有）應當正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2【包裝規(guī)格】（1）應與產(chǎn)品技術要求中所列的包裝規(guī)格一致。（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××mL、××測試/盒。3.【預期用途】應包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于體

28、外定量測定人血清和/或血漿中低密度脂蛋白膽固醇的含量。 （2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。4【檢驗原理】本規(guī)范適用于對人血清和/或血漿中的低密度脂蛋白膽固醇進行定量檢測的試劑（盒），以下介紹幾種典型反應原理：（1）聚乙烯硫酸沉淀法：樣本中的聚乙烯硫酸鹽-聚乙二醇甲醚（PVS）選擇性的沉淀LDL，離心后上層液中含高密度脂蛋白（HDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM），用膽固醇酶法測定試劑分別測定上層液和血清總膽固醇含量，二者之差即為LDL-C含量。（2）直接法-表面活性劑清除法：反應分兩步進行：第一步：R1中聚陰離子與LDL形成復合物，在表

29、面活性劑1作用下，不與膽固醇酶試劑反應。而其它脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）則被酶試劑水解產(chǎn)生過氧化氫，在缺乏偶聯(lián)劑時被消耗而不顯色。 第二步：R2中表面活性劑2使LDL釋放膽固醇，在膽固醇酶試劑與偶聯(lián)劑作用下參與Trinder反應而顯色，吸光度與標本中低密度脂蛋白膽固醇濃度成正比。（3）直接法-保護性試劑法：在反應第一步，LDL在兩性表面活性劑（保護劑）作用下被選擇性保護，而非LDL脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）被膽固醇酶法試劑處理。第二步中，LDL 中膽固醇被釋放，在酶試劑與偶聯(lián)劑作用下參與Trinder反應而顯色，吸光度與標本中低密度脂蛋白膽固醇濃度成正比。5.【主要

30、組成成分】（1）說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、濃度及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。 （2）試劑盒內(nèi)如包含校準品和/或質(zhì)控品，應說明其主要組成成分及其生物學來源，校準品應注明其定值及溯源性，溯源性至少應寫明溯源到的最高級別，包括：標準物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應有合適的靶值范圍。 6.【儲存條件及有效期】（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。 （2）不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。 （3）應注明生產(chǎn)日期

31、及使用期限，可見標簽。注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如28，有效期12個月。穩(wěn)定期限應以月或日或小時為單位。7.【適用儀器】（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。（2）應寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：1.適用的樣本類型。2.在樣本收集過程中的特別注意事項。樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。樣本采集：說明采集方法及樣本類型， 3.為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。4.已知的干擾物。如

32、：內(nèi)源性干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等），嗜異性抗體或類風濕因子，交叉反應物等。5.能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）實驗條件：溫度、時間、儀器波長等注意事項，試劑及樣本復溫要求。（2）試劑準備及配制方法、注意事項。（3）待測樣本的預處理方法、步驟及注意事項。（4）樣本檢測的具體操作步驟。（5）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。應注明推薦的儀器校準周期。（6）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法

33、、對質(zhì)控結果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應提供相關的解決方案。10.【參考區(qū)間】 （1）應注明常用樣本類型的參考區(qū)間，如成人血清低密度脂蛋白膽固醇濃度：3.12mmol/L(120mg/dL)；并簡要說明參考值確定的方法。 （2）簡單介紹設定該參考值所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結果的解釋】（1）說明可能對試驗結果產(chǎn)生影響的因素；（2）說明在何種情況下需要進行確認試驗。12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結果產(chǎn)生偏離，或測量結果還不能完全滿足臨床需要。說明檢測結果

34、僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。應明確當測定值超出線性上限時的稀釋方法，并給出最佳或最大稀釋倍數(shù)說明。13.【產(chǎn)品性能指標】產(chǎn)品性能指標應符合產(chǎn)品技術要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標，應至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、重復性、批間差、準確度等。14.【注意事項】應至少包括以下內(nèi)容：（1）本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。（2）僅用于體外診斷。（3）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。（4）對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措

35、施。15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式受托企業(yè)的名稱住所生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號】注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術要求編號。19.【說明書核準日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更

36、申請，還應該同時注明說明書的修改日期。（十二）標簽樣稿應當符合醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。1.產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；應包含體積或復溶后的體積；2.注冊人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式；3.醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號或者備案憑證編號；4.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號，委托生產(chǎn)的還應當標注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號；5.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源；6.生產(chǎn)日期，使用期限或失效日期。應

37、明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應以年、月，適當時以日表示；如僅給出年月，失效期應為指定月最后一天；外包裝標簽上明示的失效期應為最早到期組件的失效期；7.根據(jù)產(chǎn)品特性應當標注的圖形、符號以及其他相關內(nèi)容；體外診斷用途；8.必要的警示、注意事項；如體外診斷試劑（盒）被認為有危險性（例如：化學，放射性或生物危害性），外包裝應標有適當?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應在外包裝的標簽上進行說明。注：醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內(nèi)容的，至少應當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期

38、限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。三、審查關注點（一）技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定； （二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合體外診斷試劑說明書編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關內(nèi)容是否符合醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。 （三）分析性能評估指標及結果是否滿足產(chǎn)品技術要求的規(guī)定；是否滿足本規(guī)范中各指標驗證的要求。 （四）參考區(qū)間確定使用的方法

39、是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。 （五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結論是否和說明書聲稱一致。 （六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關內(nèi)容的規(guī)定。 （七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用的要求。四、名詞解釋 準確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。 2.

40、分析靈敏度（Lower detection limit）：以足夠置信度可檢測的最小濃度差異，按照IUPAC（國際理論（化學）與應用化學聯(lián)合會）定義分析靈敏度代表校準曲線的斜率。 3.線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。 4.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。 5.參考物質(zhì)（reference material）：一種

41、或多種指定特性足夠均勻和穩(wěn)定，已被證明適合在測量過程中或名義特性檢驗中預期應用的物質(zhì)。注：只有具有指定量值的參考物質(zhì)可用于校準或測量正確度。五、參考文獻（一）體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）（二）體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）（三）體外診斷試劑說明書編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）（四）關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）（五）醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）（六）臨床檢驗質(zhì)量管理技術基礎（第二版），上?？茖W技術文獻出版社（七）全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司（八）GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志（九）GB/T 21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性（十）GB/T 26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（十一）GB/T 29791.2-2013體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標示）第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑（十二）YY/T 0316-2016醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械