復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治進展和輔助生殖技術(shù)

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治進展和輔助生殖技術(shù)試管嬰兒之父試管嬰兒之父 2010年年Nobel醫(yī)學(xué)獎得主醫(yī)學(xué)獎得主Robert Edwards 教授教授1978年年2010年年ART的胎兒丟失率增加的胎兒丟失率增加20-45%ART圍生期風(fēng)險增加圍生期風(fēng)險增加n自發(fā)性流產(chǎn)（自發(fā)性流產(chǎn)（增加增加2034%）n先兆子癇（增加先兆子癇（增加55%）n前置胎盤（增加前置胎盤（增加3倍）倍）n多胎（增加）多胎（增加）n早產(chǎn)（增加早產(chǎn)（增加2倍），低出生體重（倍），低出生體重（1.73倍）倍）n死胎（增加死胎（增加2.55倍）倍）n大體缺陷（增加大體缺陷（增加3040%）BMJ, 2004. 328(7434): p.

2、 261.ART流產(chǎn)的原因流產(chǎn)的原因不孕的疾不孕的疾病背景？病背景？ART體體外操作？外操作？不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素染色體異常染色體異常n流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生率約流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生率約4-5%，常見者為平衡易位、，常見者為平衡易位、羅伯遜易位和染色體數(shù)目異常。羅伯遜易位和染色體數(shù)目異常。Franssen, M.T, et al., BMJ, 2005. 331(7509): p. 137-41.n胚胎染色體異常比率高達胚胎染色體異常比率高達23-51%，主要由于配子染色體，主要由于配子染色體減數(shù)分裂異常導(dǎo)致

3、胚胎非整倍體發(fā)生率增加。減數(shù)分裂異常導(dǎo)致胚胎非整倍體發(fā)生率增加。Jauniaux, E., et al., Hum Reprod, 2006. 21(9): p. 2216-22.n胚胎染色體異常與孕母年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)以及家族史胚胎染色體異常與孕母年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)以及家族史正相關(guān)。有報道顯示正相關(guān)。有報道顯示35歲以上婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率為歲以上婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率為14%，40歲以上增高到歲以上增高到40%，增加，增加20倍。倍。 Marquard, K., et al., Fertil Steril, 2010. 94(4): p. 1473-7.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕

4、病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素表觀遺傳改變胚胎種植胚胎種植胎盤功能胎盤功能器官發(fā)育器官發(fā)育胎兒生長胎兒生長高齡高齡基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病女性不孕女性不孕男性不育男性不育ART周期周期藥物使用藥物使用體外操作體外操作Laprise, S.L., Mol Reprod Dev, 2009. 表觀遺傳學(xué)風(fēng)險增加表觀遺傳學(xué)風(fēng)險增加不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素生殖道畸形生殖道畸形n占反復(fù)性流產(chǎn)病因的占反復(fù)性流產(chǎn)病因的15%，主要，主要由于先天性苗勒管發(fā)育異常。由于先天性苗勒管發(fā)育異常。 Devi Wold, A.S., et al, Se

5、min Reprod Med, 2006. 24(1): p. 25-32.n子宮縱隔：子宮縱隔：60.0%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn); 單角子宮：單角子宮：24.3%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn); 雙角子宮：雙角子宮：32.9%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn); Reichman, D.E. et al, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2010. 24(2): p. 193-208.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素宮腔粘連宮腔粘連nAsherman綜合癥為最常見原因，自然流產(chǎn)率為綜合癥為最常見原因，自然流產(chǎn)率為40%。n宮腔粘連導(dǎo)致反復(fù)流

6、產(chǎn)的原因主要：宮腔粘連導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的原因主要： 粘連引起的宮腔收縮；粘連引起的宮腔收縮； 缺乏足夠胚胎著床和胎盤發(fā)育的內(nèi)膜；缺乏足夠胚胎著床和胎盤發(fā)育的內(nèi)膜； 子宮內(nèi)膜纖維化阻礙了蛻膜血管化形成。子宮內(nèi)膜纖維化阻礙了蛻膜血管化形成。.Yu, D., et al., Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 759-79IVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果組別組別例數(shù)例數(shù)比例（比例（%）宮腔正常宮腔正常7327.4宮腔異常宮腔異常19372.6 息肉或息肉樣增生息肉或息肉樣增生16863.2 宮腔粘連宮腔粘連103.75 子宮縱隔子宮縱隔93.4 單角子宮

7、單角子宮20.6 子宮肌瘤子宮肌瘤10.4 子宮內(nèi)膜復(fù)合增生子宮內(nèi)膜復(fù)合增生10.4南京醫(yī)科大學(xué)一附院南京醫(yī)科大學(xué)一附院 生殖醫(yī)學(xué)科生殖醫(yī)學(xué)科不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素內(nèi)分泌因素內(nèi)分泌因素n為最常見的病因：多囊卵巢綜合癥為最常見的病因：多囊卵巢綜合癥PCOS，高泌乳素血癥，高泌乳素血癥，甲狀腺功能異常以及甲狀腺功能異常以及I型糖尿病等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生可型糖尿病等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生可能和卵泡期催乳素和雄激素的異常分泌，導(dǎo)致排卵障礙，能和卵泡期催乳素和雄激素的異常分泌，導(dǎo)致排卵障礙，繼發(fā)黃體功能不足有關(guān)。繼發(fā)黃體功能不足有關(guān)。Arredondo, F.

8、and L.S. Noble, Semin Reprod Med, 2006. 24(1): p. 33-9.n利用鹿特丹診斷標準對利用鹿特丹診斷標準對300例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女進行調(diào)查，例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女進行調(diào)查，結(jié)果顯示約有結(jié)果顯示約有8.3-10%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患有PCOS。Cocksedge, K.A., et al., Reprod Biomed Online, 2009. 19(4): p. 572-6.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素免疫因素免疫因素（自身免疫型和同種免疫型）自身免疫型和同種免疫型）n自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要與多種自身抗體陽

9、性有關(guān)，自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要與多種自身抗體陽性有關(guān)，母胎界面蛻膜免疫病理檢測發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，陰離母胎界面蛻膜免疫病理檢測發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，陰離子磷脂如心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及子磷脂如心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及2糖蛋白的抗體在糖蛋白的抗體在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者比例失衡。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者比例失衡。 Toth, B., et al., J Reprod Immunol, 2010. 85(1): p. 25-32.n同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，表現(xiàn)同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，表現(xiàn)為蛻膜和外周血為蛻膜和外周血T細胞功能生理性免疫抑制不足。細胞功能生理性免疫抑制不足。Kw

10、ak-Kim, J., et al.J Obstet Gynaecol Res, 2009. 35(4): p. 609-22不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素其他不孕病因其他不孕病因n血栓形成傾向血栓形成傾向 近年來發(fā)現(xiàn)在原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在一種亞群，具有近年來發(fā)現(xiàn)在原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在一種亞群，具有繼發(fā)性高促凝狀態(tài)，表現(xiàn)為纖維蛋白沉積在胎盤絨毛間質(zhì)，胎盤內(nèi)循繼發(fā)性高促凝狀態(tài)，表現(xiàn)為纖維蛋白沉積在胎盤絨毛間質(zhì)，胎盤內(nèi)循環(huán)的微顆粒物質(zhì)增多。環(huán)的微顆粒物質(zhì)增多。Kwak-Kim, J., et al.J Obstet Gynaecol Res

11、, 2009. 35(4): p. 609-22n環(huán)境因素環(huán)境因素 通過對通過對87例婦女血清中雙酚例婦女血清中雙酚A、抗磷脂抗體以及抗核抗體等指標、抗磷脂抗體以及抗核抗體等指標檢測分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中雙酚檢測分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中雙酚A的濃度明顯升高，伴有的濃度明顯升高，伴有抗核抗體升高?？购丝贵w升高。Sugiura-Ogasawara, M., et al., Hum Reprod, 2005. 20(8): p. 2325-9.ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)常規(guī)IVF促排卵方案募集多個卵泡發(fā)育促排卵方案募集多個卵泡發(fā)育ART和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流

12、產(chǎn)動物實驗證明卵巢刺激對卵子和胚胎的不利影響動物實驗證明卵巢刺激對卵子和胚胎的不利影響n在嚙齒類動物的大量研究中已經(jīng)證明外源性大劑量在嚙齒類動物的大量研究中已經(jīng)證明外源性大劑量Gns的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發(fā)育潛能。的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發(fā)育潛能。 Ertzeid G & Storeng R，Journal of Reproduction and Fertility，1992, 96: 649655.Van der AI & DHooghe T， Human Reproduction，2001,16:12371243.n對小鼠胚胎表面結(jié)構(gòu)的研究也證明卵巢刺激的囊胚細胞對小鼠胚胎表

13、面結(jié)構(gòu)的研究也證明卵巢刺激的囊胚細胞和微絨毛數(shù)目比自然周期明顯減少。和微絨毛數(shù)目比自然周期明顯減少。 Champlin AK et al, Biology of Reproduction,1987, 36: 439444.n更多近期研究表明，外源性更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎刺激可以增加小鼠胚胎染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加4倍，提示倍，提示卵巢刺激誘導(dǎo)卵巢刺激誘導(dǎo)DNA損傷的機會增加。損傷的機會增加。 Elbling L & Colot M， Mutation Research, 1985, 147: 189195.外源

14、性外源性Gns刺激對人卵子和胚胎的作用刺激對人卵子和胚胎的作用n回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發(fā)現(xiàn)人的胚回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發(fā)現(xiàn)人的胚胎在卵裂速度，發(fā)育潛能和胚胎碎片等形態(tài)學(xué)指標的差異。胎在卵裂速度，發(fā)育潛能和胚胎碎片等形態(tài)學(xué)指標的差異。 Ziebe S, et al, Human Reproduction, 2004, 19:14571460.Ng EH, et al, Human Reproduction, 2000, 15: 250255.Ng EH, et al, Journal of Assisted Reprod & Genet, 2003, 20:

15、186191.n但是暴露于高劑量但是暴露于高劑量Gns后，卵母細胞的成熟和減數(shù)分裂不后，卵母細胞的成熟和減數(shù)分裂不良導(dǎo)致非整倍體比例增加。良導(dǎo)致非整倍體比例增加。Hodges CA, et al, Human Reproduction, 2002, 17: 11711180.n近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩(wěn)定性近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。增加，導(dǎo)致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。 Vanneste E, et al. Nature Medicine, 2009, 15: 577583.IVF刺激周期造成染色

16、體異常率增加刺激周期造成染色體異常率增加n一些研究報道了人一些研究報道了人IVF的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合型染色體比例增加。型染色體比例增加。Munne S, et al, Human Reproduction 1997, 12: 780784.Katz-Jaffe MG, et al, Fertility and Sterility 2005, 84: 634643.n超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非整倍體比例均顯著增加。整倍體比例均顯著增加。Verberg MF, et al, Human

17、 Reproduction Update, 2009, 15:1329.n比較兩組不同劑量的比較兩組不同劑量的FSH刺激方案，高劑量組的胚胎非整刺激方案，高劑量組的胚胎非整倍體比例顯著增加。倍體比例顯著增加。Baart EB, et al, Human Reproduction, 2007, 22: 980988.促排卵促排卵+IUI的臨床指標比較的臨床指標比較妊娠率妊娠率%流產(chǎn)率流產(chǎn)率%宮外孕率宮外孕率%多胎率多胎率%PCOS1577*(70/444)30*(21/70)8.57*(6/70)12.86*(9/70)非非PCOS10.45(261/2497)6.84(18/261)1.89(

18、5/261)4.21(11/261)* P 0.05南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心各促排卵方案各促排卵方案IUI的臨床指標比較的臨床指標比較自然自然周期周期CCCC+HMGHMG來曲唑來曲唑來曲唑來曲唑+HMG妊娠率妊娠率 %9.639.85(137/1391)13.28*(167/1258)11.59(24/207)7.79(6/77)13.77(19/138)流產(chǎn)率流產(chǎn)率 %11.7631.39*(43/137)16.77(28/167)16.67(4/24)33.33(2/6)26.32(5/19)雙胎率雙胎率 %04.38(6/137)4.79(8/1

19、67)8.33(2/24)0(0/6)5.26(1/19)宮外孕率宮外孕率 %4.415.84(8/137)10.18(17/167)4.17(1/24)0(0/6)0(0/19)* P 60%），雙胎率從），雙胎率從25%降至降至7%，同時每，同時每ET周期的妊娠率保持在周期的妊娠率保持在30.3%39.8%。Martikainen et al, Hum Reprod, 2004孕激素黃體支持的意義孕激素黃體支持的意義n克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期黃體支持克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期黃體支持的觀點不同的觀點不同n應(yīng)用應(yīng)用Gn的促排卵周期黃體支持更的促排卵周期黃體支持更為重要為重要n黃體酮使用的時間多為排卵當

20、日，黃體酮使用的時間多為排卵當日，持續(xù)持續(xù)12-14天天n即使為取消周期，仍然需要黃體即使為取消周期，仍然需要黃體支持為下一個周期的誘導(dǎo)排卵做支持為下一個周期的誘導(dǎo)排卵做好準備好準備n生理劑量的黃體酮即可生理劑量的黃體酮即可n在取卵后未移植的周期，黃體期在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短；較移植周期短；nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的降調(diào)的降調(diào)作用嚴重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生作用嚴重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間；的量和時間；nART周期高的雌激素水平可能有周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用；溶黃體的作用；n取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細胞的取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減

21、少；丟失，黃體細胞減少；nART誘導(dǎo)排卵的黃體酮應(yīng)用誘導(dǎo)排卵的黃體酮應(yīng)用n自然自然/微促排周期黃體酮支持微促排周期黃體酮支持黃體酮補充的途徑黃體酮補充的途徑n肌肉注射黃體酮已經(jīng)有肌肉注射黃體酮已經(jīng)有50年的歷史，主要缺點是疼痛、局年的歷史，主要缺點是疼痛、局部膿腫和過敏，需要別人幫助部膿腫和過敏，需要別人幫助n陰道用黃體酮有陰道用黃體酮有20余年歷史，主要的缺點是室溫下融化后余年歷史，主要的缺點是室溫下融化后引起陰道的刺激癥狀，誘發(fā)真菌感染引起陰道的刺激癥狀，誘發(fā)真菌感染n口服的微?；S體酮最新，主要缺點是肝臟的首過效應(yīng)，口服的微?；S體酮最新，主要缺點是肝臟的首過效應(yīng)，吸收度的個體化，局部濃

22、度不高，胃腸道反應(yīng)吸收度的個體化，局部濃度不高，胃腸道反應(yīng)針劑黃體酮針劑黃體酮陰道黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮口服黃體酮IVF治療中的黃體支持臨床結(jié)果分析治療中的黃體支持臨床結(jié)果分析n一個大樣本的系統(tǒng)分析對比一個大樣本的系統(tǒng)分析對比HCG, P (天然或合成天然或合成), P + HCG, P + E, P+ GnRH激動劑方案在激動劑方案在IVF中的黃體支持作中的黃體支持作用。用。n結(jié)果提示黃體酮的應(yīng)用是最好的黃體支持的藥物。結(jié)果提示黃體酮的應(yīng)用是最好的黃體支持的藥物。n妊娠結(jié)局和活產(chǎn)率與黃體酮應(yīng)用的途徑和持續(xù)時間無關(guān)。妊娠結(jié)局和活產(chǎn)率與黃體酮應(yīng)用的途徑和持續(xù)時間無關(guān)。n添加添加HCG或或E2

23、沒有增加治療效果。沒有增加治療效果。n合并使用合并使用GnRH-a可以改善活產(chǎn)率。可以改善活產(chǎn)率。van der Linden M, et al, Cochrane Database Syst Rev. 2011, 5(10):009154ART預(yù)防流產(chǎn)的策略預(yù)防流產(chǎn)的策略糾正免疫缺陷糾正免疫缺陷自身免疫型自身免疫型 1. 腎上腺皮質(zhì)激素療法：腎上腺皮質(zhì)激素療法： 520mg/天口服。天口服。 2. 阿斯匹林療法：阿斯匹林療法： 25mg/天口服。天口服。 3. 肝素：肝素： 低分子量肝素低分子量肝素40mg/日，皮下注射。日，皮下注射。 4. 靜脈免疫球蛋白治療：靜脈免疫球蛋白治療： 0.2g/kg/次，次，1次次/4周，直至孕周，直至孕26-30周。周。 5. 中藥治療中藥治療ART預(yù)防流產(chǎn)的策略預(yù)防流產(chǎn)的策略 生殖道整形生殖道整形 畸形整形畸形整形 肌瘤挖除肌瘤挖除 宮頸環(huán)扎宮頸環(huán)扎 宮腔粘連分離宮腔粘連分離IVF/ICSI失敗后宮腔鏡治療效果失敗后宮腔鏡治療效果周期周期宮腔鏡組宮腔鏡組對照組對照組P周期數(shù)周期數(shù)妊娠例數(shù)妊娠例數(shù)妊娠率妊娠率（%）周期數(shù)周期數(shù)妊娠例數(shù)妊娠例數(shù)妊娠率妊娠率（%）1st1414834181178343.20.042*2nd342161.840013934.80.003*3rd261557.71273628.