模擬創(chuàng)新藥物

1、模擬創(chuàng)新藥物 首創(chuàng)性藥物和模擬創(chuàng)新藥物 首創(chuàng)性藥物(pioneering drug)是指藥物作用的靶標(biāo)是全新的、首次發(fā)現(xiàn)的生物大分子，是以發(fā)現(xiàn)(discovery)新的靶標(biāo)井通過(guò)確證(Validation)而起始的研發(fā)項(xiàng)目，由生物學(xué)研究為引擎。所以，首創(chuàng)性藥物是生物學(xué)驅(qū)動(dòng)，目標(biāo)是創(chuàng)制作用于新的靶標(biāo)、新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的新化學(xué)實(shí)體(new chemical entities)。由于發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的基因及其表達(dá)產(chǎn)物，確證與病理過(guò)程相關(guān)，并成為藥物干預(yù)的靶標(biāo)，所以投入巨大，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)大。 模擬創(chuàng)新藥物(follow-on drug)是指研制藥物的作用靶標(biāo)是已知的，靶標(biāo)結(jié)構(gòu)大都明確，而且有已知的

2、活性化合物或藥物作參考，因而可基于受體結(jié)構(gòu)或根據(jù)藥效團(tuán)進(jìn)行設(shè)計(jì)。模擬創(chuàng)新藥物是以化學(xué)作為驅(qū)動(dòng)研究的。研發(fā)的藥物可認(rèn)為是模仿性的跟進(jìn)(me-too)，或是優(yōu)于已有的類似藥物(me-better)。這種研發(fā)模式的問(wèn)題是，當(dāng)一個(gè)新靶標(biāo)被披露，或相應(yīng)的藥物進(jìn)入臨床研究或上市后，往往有眾多的研發(fā)跟進(jìn)，因此競(jìng)爭(zhēng)激烈，研制的化學(xué)空間較小，市場(chǎng)空間比較擁擠。研制模擬創(chuàng)新藥物的關(guān)鍵是速度和對(duì)已有藥物的超越。表 12-2比較了首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的區(qū)別。藥物模擬創(chuàng)新的必要牲 新藥研究的模擬創(chuàng)新策略，具有可能性、必要性和現(xiàn)實(shí)性。世界各大藥廠至少投入一半或更多的資源實(shí)施這個(gè)策略，因而出現(xiàn)作用于同一靶標(biāo)、具有相似或

3、相近結(jié)構(gòu)的一批新藥的市場(chǎng)局面。這個(gè)狀況雖然反映了市場(chǎng)和經(jīng)濟(jì)效益考慮，但更是因?yàn)樗幬锏哪M創(chuàng)新是必要和可行的。 首創(chuàng)藥物有巨大的優(yōu)化空間 首創(chuàng)藥物未必被充分優(yōu)化，因而有較大的優(yōu)化空間。由于首創(chuàng)藥物的研發(fā)周期長(zhǎng)，投入和風(fēng)險(xiǎn)大，因而制藥公司為了占據(jù)市場(chǎng)的有利地位，往往因急于推向市場(chǎng)而未對(duì)先導(dǎo)物作充分的優(yōu)化，從而在藥效、選擇性、藥代或物化性質(zhì)上有待進(jìn)一步提高和改善，許多實(shí)例證實(shí)后續(xù)的模擬創(chuàng)新藥物明顯優(yōu)勝于首創(chuàng)的第一個(gè)藥物。例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑首創(chuàng)的降壓藥卡托普利(captopril，62)的副作用，被后來(lái)的依那普利(enalapril，63)所克服。 HSNOHOOCH3NHNCCH3OCOOH

4、OCH3O6263 路徑清晰、成功率高 模擬創(chuàng)新的靶標(biāo)和作用機(jī)理明確，研發(fā)路徑清晰。首創(chuàng)藥物已經(jīng)積累了大量的化學(xué)、生物學(xué)信息和經(jīng)驗(yàn)，可以通過(guò)各種技術(shù)和方法來(lái)分析首創(chuàng)藥物的成功經(jīng)驗(yàn)和不足之處，使模擬優(yōu)化更加有效。例如對(duì)于受體和配體了解得比較清楚，可進(jìn)行基于受體結(jié)構(gòu)或基于藥效團(tuán)的分子設(shè)計(jì)，因而投入較小，風(fēng)險(xiǎn)較低，成功率較高。 克服化療藥物的耐藥性 一些首創(chuàng)的化療藥物在應(yīng)用一段時(shí)間后，會(huì)使細(xì)菌、病毒和癌細(xì)胞等病原體發(fā)生變異，以逃逸藥物的作用而產(chǎn)生耐藥性，這樣，導(dǎo)致療效降低或失效，所以，后續(xù)的模擬性改構(gòu)是非常必要的，例如不斷更新?lián)Q代的頭孢類抗生素和EGFR酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼等抗腫瘤藥的研制反映了

5、這種需求和趨勢(shì)。 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的需要 首創(chuàng)藥物在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)更大的新適應(yīng)證，但此時(shí)首創(chuàng)藥物可能已失去專利保護(hù)，模擬和更新是非常必要的。為了延伸即將到期的專利，模擬創(chuàng)新也具有商業(yè)上的需要。例如，輝瑞公司的暢銷藥阿托伐他汀(21)專利即將到期，按照結(jié)構(gòu)改變最小的原則設(shè)計(jì)了并環(huán)化合物22。 FHNNHOHOHCOOHHOFNHOHCOOHHOO2122氮移位關(guān)環(huán)分子骨架和藥效團(tuán)概念是藥物模擬創(chuàng)新的基礎(chǔ) 分析模擬創(chuàng)新藥物與首創(chuàng)藥物的結(jié)構(gòu)特征，可認(rèn)為是在保持藥效團(tuán)前提下，變換結(jié)構(gòu)骨架，或者不改變骨架，只變換骨架上的某些原子或基團(tuán)。保持藥效團(tuán)不變，保障和維系了特定的藥理活性；變換分子骨架，賦予了分子新的性質(zhì)

6、，例如改善藥代性質(zhì)或物化性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥效，同時(shí)，新的骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性，具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的自主性。 模擬創(chuàng)新藥物的分子設(shè)計(jì)，主要是骨架的變換，變換的方式很多，可歸納為3個(gè)層次：電子等排，優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)和骨架遷越。 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu) 電子等排置換是藥物化學(xué)和分子設(shè)計(jì)的經(jīng)典方法，包括原字、基團(tuán)和環(huán)系之間的變環(huán)?？?jié)兯幬?H+/K+ATP 酶抑制劑奧美拉唑(64)作為首創(chuàng)藥物上市后不久，模擬性藥物蘭索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相繼問(wèn)世。變換的方式是用氟原子替換氫，避開(kāi)了原創(chuàng)的專利。而且蘭索拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)強(qiáng)子奧美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奧美拉唑的甲氧基，提高了代謝穩(wěn)定性。 N

7、HNSH2CNOCH3CH3H3CH3COO64NHNSH2CNOCH2CF3H3CO65NHNSH2CNOCH3H3COF2HCOO66 組氨H2受體阻斷劑的首創(chuàng)藥物是西咪替丁(67)，是以組胺為出發(fā)點(diǎn)，經(jīng)藥物化學(xué)的結(jié)構(gòu)衍變研發(fā)的卓越范例，其后繼的模擬創(chuàng)新藥物如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分別是用呋喃和噻唑環(huán)代替了西咪替丁的咪唑環(huán)，同時(shí)對(duì)側(cè)鏈的取代基作適當(dāng)?shù)淖儞Q以調(diào)整分子的堿性，使得模擬創(chuàng)新的替丁超越了首創(chuàng)分子。OSNHNHCH3NCH3H3CNO2HNNSNHNHCH3NCNCH3SNSNHNH2NNH2H2NNSO2NH2676869 以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的變換骨架結(jié)構(gòu) 治療男性勃

8、起障礙的磷酸二酯酶 5 抑制劑西地那非(sildenafil，70)是首創(chuàng)藥物，雖是偶然發(fā)現(xiàn)的，卻具有劃時(shí)代的意義。伐地那非(vardenafil，71)是將母核骨架異嘌呤的氮原子易位，成為新的骨架，烏地那非(udenafil，72)是韓國(guó)2005上市的模擬新藥，其藥效學(xué)強(qiáng)度和選擇性以及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)均優(yōu)于西地那非，且研發(fā)的時(shí)間與成本也低于西地那非。NNH3CSOC2H5NHNNNCH3CH3OOONNC2H5SOC2H5NNHNNCH3CH3OOONHSONHNNNCH3CH3OOONCH3CH3707172 以結(jié)構(gòu)-活性演化的方式進(jìn)行骨架遷越 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium gluco

9、se cotransporter-2，SGLT-2)是治療2型糖尿病的藥物靶標(biāo)，最初發(fā)現(xiàn)SGLT抑制劑是天然產(chǎn)物二氫查耳酮根皮苷(phlorizin，73)，經(jīng)骨架遷越將苯酚環(huán)變成苯并呋喃得到T-l095(74)，現(xiàn)處于I1期臨床研究。Serglitlozin(75)是將天然產(chǎn)物的兩個(gè)苯環(huán)距離縮短成一個(gè)碳原子，為碳酸酯前藥，處于II期臨床研究。 Dapagliflozin(76)模擬77的二苯甲基骨架，但將0-葡萄糖苷變換成 C-糖苷，提高了穩(wěn)定性。76處于III期臨床研究階段。化合物77是通過(guò)螺環(huán)將糖環(huán)固定，對(duì)構(gòu)象加以限制，成為新結(jié)構(gòu)類型的SGLT抑制劑。OHOHOHOHOOHOOHOHOOHOHOHOC2H5OOCOOH3COHOOOHOHOHOC2H5OOCOOOCH3OHOHOHOHOClOCH3OHOHOHOHOOClOCH37374757677 右芬氟拉明(dexfenfluramine，78)為 5HT2C受體激動(dòng)劑，最初作為減肥藥批準(zhǔn)上市，但一年后(1997)被終止使用，系具有使心臟瓣膜發(fā)生變形的嚴(yán)重副作用。后來(lái)證明心臟瓣膜的副作用是由于右芬氟拉明同時(shí)對(duì)5HT2B的激動(dòng)作用，所以，消除右芬氟拉明激動(dòng) 5HT2B的作用，提高對(duì)5HT2c亞型的選擇性