COPD表型研究

1、COPD表型研究及西班牙指南介紹南京明基醫(yī)院 呼吸科 石余先 COPDCOPD表型研究表型研究 哮喘哮喘+COPD+COPD（ACOSACOS） COPDCOPD西班牙指南介紹西班牙指南介紹研究背景nCOPD的診斷、評估和治療目前面臨困境n一方面，COPD的定義是一種不完全可逆的氣流受限疾病，根據(jù)氣流受限嚴重程度指導治療n另一方面，COPD患者在臨床表現(xiàn)、生理學、影像學、對治療的反應、肺功能下降速度、死亡等方面存在明顯的異質(zhì)性。n目前普遍認為，F(xiàn)EV1本身不能反應疾病的復雜性，也不能單獨用FEV1作為疾病診斷、評估和治療的手段。但是，目前還沒有其他替代標準。n解決困境的有效方法是對COPD綜合

2、征的重要組成部分進行識別及分組，形成亞組（表型phenotype），這種亞組能反應疾病的預后，并指導患者的治療。表型概念nHan等提出：表型應該是能反映COPD不同患者之間差異的一種或幾種疾病特征，與臨床預后（如癥狀、加重、對治療反應，疾病進展速率或死亡）相關。n從臨床的角度，COPD表型應該能把患者區(qū)分為不同的亞組，能夠提供預后信息，幫助我們選擇更合適的治療方法來改善預后。n從研究的角度，表型能幫助我們在臨床試驗中選擇比較均一的患者群，評價最重要的預后指標。表型也是研究機制方面的基礎。n目前為止，提到COPD表型，常指疾病的特征和（或）疾病的嚴重程度。表型研究意義n從COPD的演變過程，以及

3、COPD和哮喘異同的英國假說和荷蘭假說的爭論，早發(fā)現(xiàn)COPD存在異質(zhì)性。n從臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，同一患者在病程中FEV1存在很大的變異，相似FEV1的患者具有不同的臨床表現(xiàn)，不同的病理變化，不同的CT表現(xiàn)，不同的功能狀態(tài)或生活質(zhì)量，不同的氣道炎癥和全身炎癥狀態(tài)，不同AECOPD發(fā)生頻率，不同的疾病預后。n目前普遍認為FEV1本身不能全面反映疾病的復雜性，也不能單獨用FEV1作為疾病診斷、評估和治療的手段。n從理論上講，具有一類獨特表型并表現(xiàn)相同的臨床預后的一組患者，他們對治療有著同樣的反應。這是因為他們可能存在相同的生物學或生理學機制。n目前COPD表型研究領域還不能充分認識每種臨床表型背后的機制

4、，因此應深入研究目前表型分類n臨床表型nFEV1快速下降型n氣道疾病/肺氣腫表型n頻繁急性加重表型n全身炎癥n合并癥等臨床表型n我國十五研究報告：COPD發(fā)病率男12.4%，女5.1%n女性多非吸煙；主要危險煤炭和生物原料；肺功能較男性下降更快n女性多氣道病變型，男多肺氣腫型n女性死亡率比男性低n70%COPD無慢性支氣管炎病史FEV1快速下降表型n日本北海道COPD隊列研究nFEV1年下降率在不同患者差異很大：輕-中度下降率高于重-極重患者nUPLIFT研究顯示：未能證明噻托溴胺未能證明減緩FEV1下降率nTORCH研究聯(lián)合吸入ICS+LABA可減緩FEV1下降率n雙側肺減容（LVRS）不影

5、響COPD FEV1下降率氣道疾病/肺氣腫表型n熱點研究：據(jù)吸氣相和呼氣相CT測定肺結構和功能的異常（肺氣腫、氣道璧增厚、氣體陷閉）nCT測定的近端氣道璧增厚與肺功能負相關，并與小氣道疾病和惡化相關nCT肺氣腫嚴重度增加，健康下降，死亡率增加n男性吸煙者肺氣腫型多于女性，女性吸煙氣道璧增厚并不多于男性n國家肺氣腫治療實驗（NETT）研究肺氣腫表型死亡率增加，多以上葉為主的肺氣腫頻繁急性加重表型n頻發(fā)急性加重型概念很難統(tǒng)一：大多情況下每年大于3次或需要一個療程的抗生素或（和）口服激素、或住院的急性加重每年2次n頻發(fā)急性加重COPD患者生活質(zhì)量更低，住院次數(shù)更多，死亡率增加；氣道炎癥更活躍，對病毒

6、易感性更高nUPLIFT和TORCH研究發(fā)現(xiàn)噻托嗅胺、ICS+LABA可降低急性加重發(fā)生率多維指標nmBODEnE-BODE（+急性加重）nBODE-X（+運動能力）nADO（呼吸困難、FEV1、年齡）nSAFE（生活質(zhì)量、FEV1、6MWD）nDOSE（呼吸困難、吸煙狀態(tài)、FEV1、既往加重史）國外研究n國外當時有ECLIPSE、SPIROMICS、COPDgene等項研究：系統(tǒng)收集了COPD患者在臨床、生理學、影像學、生物學、遺傳學數(shù)據(jù)，有助于COPD表型的研究。nCOPD預測臨床終點的研究（ECLIPSE)是歐盟資助的一項為期三年的縱向研究 研究目的：1：區(qū)分臨床相關的COPD亞型 2：

7、鑒別各種COPD亞型中可預測疾病進展的指標（如 肺功能、癥狀、急性加重頻率、運動能力和氣道/肺實質(zhì)的CT改變） 3：通過測定血、痰、尿和呼出氣冷凝液中的生物學標志物，鑒別與COPD亞型相關的可預測疾病進展的生物學標志物 4：使用基因分析，蛋白質(zhì)組學、RNA轉錄組學和代謝組學識別與COPD亞型相關的可預測疾病進展的異?；蚝停ɑ颍┥飳W標志物國外研究nCOPD亞型和預后指標研究（SPIROMICS)則是在美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）資助進行的多中心研究，研究類似于ELICPSE。nCOPDgene研究是一項致力于在非西班牙裔白人和非洲裔美國人中發(fā)現(xiàn)影響COPD易感性的基因，并比較與臨床、生理、影

8、像的相關。n西班牙的“COPD表型和病程（PAC-COPD）”研究，是希望在一個COPD隊列中識別出具有臨床和統(tǒng)計學意義的表型，并估計在3年隨訪期間，不同亞組與疾病結局的關系。n我國目前正在開展COPD表型的多中心研究。 COPD COPD表型研究表型研究 哮喘哮喘+COPD+COPD（ACOSACOS） COPDCOPD西班牙指南介紹西班牙指南介紹ACOS背景nGINA 2014年修訂版中指出：臨床上有時并不能確切區(qū)分哮喘和慢阻肺，吸煙者及40歲以上人群尤為突出n兒童和年輕人的呼吸道癥狀與年長者有很大不同，如兒童患者，當排除感染性疾病和非呼吸系統(tǒng)疾病(先天性心臟疾病、聲帶功能障礙等)后，哮喘

9、則為可能性最大的慢性氣道疾病，且多伴有過敏性鼻炎n40歲以上成年人則慢阻肺更為常見，但若要確切區(qū)分氣流受限是由哮喘還是慢阻肺引起，仍存在很多困難1616nACOS ACOS 描述性定義：描述性定義：ACOSACOS的特征為持續(xù)性氣流的特征為持續(xù)性氣流受限，部分特點常與哮喘相關，部分特點常與受限，部分特點常與哮喘相關，部分特點常與慢阻肺相關。即慢阻肺相關。即ACOSACOS同時具有哮喘和慢阻肺的同時具有哮喘和慢阻肺的特征。特征。 GINA 2014 GINA 2014 哮喘哮喘ACOSCOPDACOS 描述性定義COPD合并哮喘的流行病學Chest 2003;124:47481.數(shù)據(jù)來自第三次美

10、國國家健康、營養(yǎng)調(diào)查 (NHANES III, 1988 -1994) 和英國普通醫(yī)療實踐研究數(shù)據(jù)庫 (GPRD, 1998)17%的患者存在兩種以上的情況19%的患者存在兩種以上的情況18COPD合并哮喘的流行病學澳大利亞維多利亞州隨機抽取 7,005名成人 (45-69歲)Respirology (2002) 7, 32533123.5%的患者為COPD合并哮喘2012ACOS共識n提出已明確診斷為慢阻肺的患者，若滿足以下2條主要標準或1條主要標準+2條次要標準則可診斷慢阻肺+哮喘重疊綜合征：n(1)主要標準：慢阻肺患者支氣管舒張試驗強陽性(FEV1改善值400 ml，改善率15)；痰嗜酸

11、粒細胞增多或曾經(jīng)診斷為哮喘。n(2)次要標準：慢阻肺患者血清總IgE升高；有過敏史；至少2次支氣管舒張試驗陽性(FEV1改善值200 ml，改善率12 西班牙COPD指南中ACOS具有固定氣流阻塞的患者 （大于40歲），具備如下指標主要指標: （3項符合2項）支氣管舒張劑反應性 15% 且較基線值改善400ml痰嗜酸粒細胞浸潤有哮喘個人史 次要指標: （3項符合2項）總IgE高有過敏個人史出現(xiàn)2次以上支氣管舒張劑反應性 12% 且較基線值改善 200mlArch Bronconeumol 2012;48:331-337. COPD COPD表型研究表型研究 哮喘哮喘+COPD+COPD（ACO

12、SACOS） COPDCOPD西班牙指南介紹西班牙指南介紹COPD西班牙指南表型闡述nA型：具有慢支或肺氣腫的非頻繁急性 加重nB型：慢阻肺+哮喘（ACOS）nC型：以肺氣腫為主的頻繁急性加重nD型：以慢支為主的頻繁急性加重COPD西班牙指南表型圖COPD表型-A型n非頻繁急性加重的定義為每年急性加重2次。識別該表型的重要性在于，目前尚無針對非頻繁急性加重患者的抗炎治療方法。這種表型的治療以單獨或聯(lián)合支氣管舒張劑為基礎，重度患者可聯(lián)合茶堿。COPD表型-B型n該表型的特征是在不完全可逆性氣流阻塞(FEV1FVC3個月，且連續(xù)超過2年n慢阻肺的支氣管高分泌與氣道炎癥增加、支氣管細菌定植和呼吸道感染風險增加相關，這可能是慢支患者急性加重頻率高的原因n這種類型的患者可以采用支氣管舒張劑和ICS治療；與以肺氣腫為主的急性加重患者不同的是，慢支型患者對羅氟司特有反應n有的頻繁急性加重病例可能對大環(huán)內(nèi)酯類藥有反應；當不能使用ICS時，黏液溶解劑可