維甲酸治療分化型甲狀腺癌

1、維甲酸治療分化型甲狀腺癌袁耿彪，匡安仁核醫(yī)學(xué)科，四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都，610041E-mail： 1摘 要：分化型甲狀腺癌（DTC）占甲狀腺癌的80%以上，手術(shù)切除、放射性碘（I）治療和促甲狀腺素（TSH）抑制治療的聯(lián)合應(yīng)用，是目前臨床治療DTC最有效和應(yīng)用最廣泛的方案。但是，有1/3轉(zhuǎn)移的DTC患者在疾病的發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞的分化程度可發(fā)生明顯改變,導(dǎo)致DTC細(xì)胞攝碘、合成甲狀腺球蛋白（TG），碘的有機(jī)化、TSH調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的重要 功能減低或者喪失。目前臨床應(yīng)用維甲酸(RA)誘導(dǎo)治療失分化甲癌患者（dDTC），但對(duì)RA的臨床作用有一定的爭(zhēng)論，因此，沒有得到廣泛性應(yīng)用。本文的目的，闡述R

2、A在dDTC的臨 床應(yīng)用及它的局限性和不足，現(xiàn)綜述如下:關(guān)鍵詞：維甲酸 分化型甲狀腺癌131一 DTC失分化的原因目前認(rèn)為引起DTC細(xì)胞失分化的原因有經(jīng)131 I治療后，未被殺死的DTC細(xì)胞的代謝過程都可能因輻射作用的影響發(fā)生改變，特別是TG的合成和碘代謝易受影響，從而失去攝碘能力。在131I治療前就可能存在具有不同攝碘能力的腫瘤細(xì)胞克隆，I治療選擇性地131殺死攝碘能力強(qiáng)的細(xì)胞，而攝碘能力差的轉(zhuǎn)移灶DTC細(xì)胞的形態(tài)和功能均發(fā)生明顯的改變，細(xì)胞攝取131I的功能明顯減低，是影響DTC患者預(yù)后的主要原因之一。未經(jīng)甲狀腺全切131(1)手術(shù)或未經(jīng)I去除后術(shù)殘留甲狀腺組織的DTC患者，其局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

3、移灶腫瘤細(xì)胞的失分化程度高于原發(fā)灶這一現(xiàn)象較為常見。隨著年齡的增加，失分化轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率也逐漸增加，65歲以上高達(dá)40%。 (2)二 RA的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)理2.1 RA的作用機(jī)制和代謝途徑RA作為維生素A在體內(nèi)代謝的活性產(chǎn)物，在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長分化等基本生物學(xué)活動(dòng)中起著重要作用。食物中類維生素A，經(jīng)視黃醇脫氫酶形成視黃醇（ROH），ROH從肝臟釋入血漿，經(jīng)視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)運(yùn)輸?shù)浇M織，由特異的RBP膜受體介導(dǎo)攝入細(xì)胞或ROH直接擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)。ROH經(jīng)一系列脫氫酶的作用形成RA。細(xì)胞漿內(nèi)有兩種蛋白：胞漿視黃醇結(jié)合蛋白（CRBP I，CRBP）及胞漿RA結(jié)合蛋白（CRABPI，

4、CRABP）和ROH，RA結(jié)合，只有未經(jīng)結(jié)合或未降解的RA才能與核內(nèi)兩種受體RARs和RXRs(分別有、三種亞型)超基因家族（類固醇/甲狀腺素/RA）結(jié)合，通過三種途徑調(diào)控基因的表達(dá)， 結(jié)合靶基因起始區(qū)上的RA反應(yīng)單元(RARE)，上調(diào)基因的表達(dá)（活化轉(zhuǎn)錄）; 間接抑制其它核轉(zhuǎn)錄因子(如AP1)的活性，下調(diào)其它基因的表達(dá)，即活化的RA-受體復(fù)合物與協(xié)同因子蛋白相互作用及螯合，下調(diào)API反應(yīng)性基因的表達(dá)。RARs以ATRA為反應(yīng)底物，RARs和RXRs以9c-RA為反應(yīng)底物.另一類對(duì)RA起反應(yīng)而不結(jié)合RAR及RXR蛋白，揭示可能還存在其它受體。2.2 RA的化學(xué)結(jié)構(gòu)維生素A產(chǎn)物包括體內(nèi)自然代謝的

5、和體外合成的同分異構(gòu)體(RAs)。自然RAs包括全反式RA（ATRA），9順式RA（9c-RA），11順式RA（11c-RA）和13順式RA（13c-RA）。這1高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助課題：20020610082類RAs化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易分解，臨床應(yīng)用副作用大。為了減少不穩(wěn)定性和副作用，在RA分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，體外合成了一系列新結(jié)構(gòu)的RA化合物。商品化的第一代RA，主要有2RA (Tretinoin)，分子結(jié)構(gòu)與自然類RA沒有區(qū)別；第二代RA:愛索思或異維A酸，阿維A酯和阿維A酸(Isotretinoin，Etretinate ，Etretin)；第三代RA：達(dá)芙文和他扎羅汀

6、(Adapalene ，Tazarotene)。RAs與療效有關(guān)的結(jié)構(gòu)分為三個(gè)部分：親脂基團(tuán)，烯鍵和羧基，其中914側(cè)鏈中的雙鍵對(duì)保持RA的生物活性具有重要作用。在臨床RA的研究和應(yīng)用方面，至今已超過六十年，自1959年應(yīng)用于臨床以來，到目前還有新合成的藥物不斷問世。第一代RA類藥物保持了RA基本結(jié)構(gòu)及藥理作用。常用的是ATRA或稱之為RA?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)光敏感，易分解。主要有皮膚粘膜刺激作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，致畸作用以及肝功損傷和其它的一些副作用。商品化的第二代愛索思(Isotretinoin)化學(xué)結(jié)構(gòu)仍然是第一代RA：13c-RA，差別在于碳鏈結(jié)構(gòu)上的調(diào)整，降低了RA的致畸胎作

7、用，同時(shí)感光性、皮膚粘膜的刺激性也下降。第二代RAs藥物，以阿維A酯(Etretinate)和阿維A酸(Etretin)為例，親脂基團(tuán)被甲基化和乙?；然鶊F(tuán)被羥基化、甲基化，仍保持了直鏈結(jié)構(gòu)，增加了親脂性，感光性和刺激性有所下降。第三代RAs藥物，Adapalene是一種穩(wěn)定的萘的羧酸化合物之一，是萘甲酸的衍生物，其化學(xué)名為6-3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基-2-苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)中有3個(gè)RAs的主要藥效基團(tuán)成分，其中以萘置換了RA分子的烯鍵，使分子結(jié)構(gòu)剛性增強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，親脂基團(tuán)為親脂性更強(qiáng)的藥效基團(tuán)金剛烷-甲氧苯基所代替，是一種局部外用RA，可與特定RARs結(jié)合，作用機(jī)制跟t

8、retinoin相似。Tazarotene結(jié)構(gòu)是將多烯側(cè)鏈中的雙鍵摻合到雙環(huán)結(jié)構(gòu)中，并再組成一個(gè)線型三鍵系統(tǒng)，將游離酸轉(zhuǎn)換成乙基乙酯前藥形式。因?yàn)橐一阴ピ诰植啃?yīng)和毒性模型中顯示較好的治療指數(shù)。將煙酸結(jié)構(gòu)N引入是為了確保乙基乙酯能迅速代謝成活性游離酸形式，可避免藥物在體內(nèi)蓄積和酯類半衰期長的問題，將“S”引入嗜酯環(huán)中有利于迅速氧化滅活代謝。Adapalene和Tazarotene的基本結(jié)構(gòu)與Tretinoin有許多不同，但都可以與RARs結(jié)合，產(chǎn)生跟tretinoin相似的作用。目前有各種RA藥品不斷問世，醫(yī)生和患者往往對(duì)新一代的產(chǎn)品抱有較高的期待，但是新產(chǎn)品往往只是降低刺激感，療效未必有明

9、顯的提升。Adapalene及Tazarotene則改善了上述的缺點(diǎn)，提高了患者的忍受度，不過RAs藥劑被列為懷孕用藥C級(jí)，懷孕婦女不宜應(yīng)用。三臨床應(yīng)用3.1 急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APL）及其它疾病的應(yīng)用：APL是我國臨床上第一個(gè)應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化和針對(duì)腫瘤特異性標(biāo)志分子進(jìn)行治療并取得顯著療效的人類惡性腫瘤，緩解率可達(dá)90%以上，開創(chuàng)了有別于傳統(tǒng)腫瘤治療的誘導(dǎo)分化療法。國內(nèi)外體外實(shí)驗(yàn)表明，ATRA對(duì)急性非淋巴細(xì)胞性白血病、畸胎瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，肝癌等多種組織來源的腫瘤細(xì)胞株都有明顯抑制增生和誘導(dǎo)分化雙重作用。這一研究成果促使我們開展ATRA在DT

10、C方面的研究。3.2 DTC方面的應(yīng)用：（3）Simon等用13C-RA治療20例dDTC (濾泡癌8例，乳頭狀癌7例，混合型5例),劑量為1.5 mg/kg/d，療程至少5周，結(jié)果表明，RA誘導(dǎo)后50腫瘤細(xì)胞再分化，增加了腫（4）瘤細(xì)胞攝碘的能力，38DTC病灶縮小，取得了治療效果。Frank等研究了一例67歲女性患者。首次診斷為非毒性甲狀腺結(jié)節(jié)，行局部切除術(shù)，47年后，細(xì)針穿刺活檢為甲狀腺131131131惡性腫瘤（濾泡狀許特爾型，期），行甲狀腺全切術(shù)和I去除，經(jīng)三次I治療后，I131顯像仍有輕微的I攝取，PET顯像有新的病灶，異常糖攝取，給予13c-RA，0.9mg/kg,兩131 13

11、1131個(gè)月后，給予I11.1GBq,I治療后顯像的轉(zhuǎn)移病灶與治療前PET顯像病灶相同，I放射（5）性攝取增加。Frank等又報(bào)道使用13c-RA治療12例dDTC（濾泡癌4例，乳頭狀癌6例，混合型2例），給予11.5mg/kg/d,最大劑量1.74 mg/kg，最小劑量0.65mg/kg，療程8周，2例患者有明顯的放射性攝取，3例患者有輕微的攝取，7例患者無明顯改變。2002年Simon（6）等增加RA觀察的樣本量，用量為1.5 mg/kg/d，療程5周，50例dDTC中,有13例患者放射性攝取增加，6例患者病灶縮小。研究結(jié)果表明僅有26dDTC獲得了RA誘導(dǎo)效果，治（7）療效果僅有12。2

12、004年Schort 等報(bào)道用Isotretinoin治療了16例dDTC（濾泡癌9例，乳頭狀癌5例，許特爾型2例），1.5mg/kg/d，療程8周,僅有1例患者有放射性攝取增加。研究結(jié)果對(duì)RA的誘導(dǎo)分化治療持否定的態(tài)度，但也考慮可能多數(shù)患者為低分化患者，2（8）例許特爾型以及高碘飲食的原因。國內(nèi)張輝等研究了56例DTC患者，對(duì)照組和RA觀察131組分別為28例，觀察組在I治療前68周服用RA 11.5 mg/kg/d,治療后以甲狀腺球蛋131白（HTG 20ug/L為界定值）和I顯像進(jìn)行療效判斷，判斷標(biāo)準(zhǔn):治愈:血TG正常(0 -20 ug/131131L) ,和I全身顯像未見甲狀腺和轉(zhuǎn)移灶

13、;有效:TG正常，I全身顯像甲狀腺和轉(zhuǎn)移灶縮小、131吸碘率降低或數(shù)量減小;無效:TG高于正常值，I顯像見有新的轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、大小131和吸I率均無改變或病人死亡。對(duì)照組和觀察組的治愈、有效和無效的比率分別為39.3 %、13146.4%、14.3 %；78. 6%、21.4%，無1例復(fù)發(fā)，研究結(jié)果表明，RA介導(dǎo)I治療提高了甲狀131腺病灶的攝碘能力，使DTC患者術(shù)后I治療的療效大大提高，且有效的防止DTC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。3.3 RA治療dDTC療效的評(píng)價(jià)：19982004年國外RA誘導(dǎo)dDTC病灶再分化的小樣本治療結(jié)果說明，650的dDTC轉(zhuǎn)移131131病灶恢復(fù)攝碘的功能，I治療后病灶縮

14、小1238。RA增加dDTC細(xì)胞攝碘功能，I能殺死腫瘤細(xì)胞，使病灶縮小，但治療后效果的不足一是：治療有效率低；二是：治療有效率的變化范圍大。致使RA誘導(dǎo)dDTC后，療效無法有確切的答案，因此在臨床應(yīng)用中受到了一定限制。國內(nèi)張輝等研究目的：是否增加DTC病灶的攝碘能力？能否預(yù)防DTC病灶的失分化？治愈率和有效率說明DTC患者經(jīng)RA治療后,明顯提高了DTC病灶的攝碘能力和治療效果，但報(bào)道未說明TG測(cè)定方法和I全身顯像的劑量，且TG判斷標(biāo)準(zhǔn)不符合核醫(yī)學(xué)規(guī)范和主流觀點(diǎn)，有可能會(huì)增加假陰性，因此，治療效果的結(jié)論值得商榷。無1例DTC患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移,說明RA同時(shí)也防止DTC失分化。RA對(duì)人癌前病變的化學(xué)預(yù)

15、防已有大量報(bào)道,1985年,歐洲NCI組織,用大劑量維生素A棕櫚酸對(duì)肺癌、頭頸部癌進(jìn)行人群化學(xué)預(yù)防，結(jié)果顯示:新生癌率下降, 五年（9）存活率明顯提高(65%vs51% , P 0105)。另一個(gè)原因，患者資料中只包括乳頭狀和濾泡131狀DTC患者，而且都是手術(shù)后DTC患者。I去除甲狀腺組織的療效，與殘存甲狀腺組織多少131及其攝碘能力有密切的關(guān)系，我科內(nèi)部資料顯示：70-80的DTC患者需要二次I治療，并且DTC自然病程長，觀察時(shí)間受到了限制，對(duì)于該結(jié)論應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，需要大規(guī)模的、隨機(jī)的、多中心的觀察。3.4 RA療效不佳的原因可能有： RA雖然增加了dDTC病灶攝取碘的能力，但碘在細(xì)胞內(nèi)的

16、滯留時(shí)間沒有明顯延長。大量文獻(xiàn)報(bào)道說明：RA誘導(dǎo)DTC再分化，上調(diào)DTC細(xì)胞NIS mRNA的表達(dá)，增加NIS蛋白表達(dá)，由此可以增加腫瘤細(xì)胞的攝碘能力，但對(duì)于NIS突變或者未分化DTC不表達(dá)NIS，不能上調(diào)NIS基因，NIS蛋白表達(dá)低下，不能增加攝碘功能；DTC細(xì)胞過氧化物酶（TPO）mRNA表達(dá)缺失或低下，造成了細(xì)胞的有機(jī)化功能障礙，攝入碘后，不能很快在細(xì)胞內(nèi)有機(jī)化；也可能與細(xì)胞頂側(cè)膜氯碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（PDS）mRNA表達(dá)低下有關(guān)，PDS功能是將細(xì)胞內(nèi)的碘轉(zhuǎn)用到濾泡腔，與酪氨酸殘基結(jié)合，合成碘化甲狀腺球蛋白,PDS mRNA表達(dá)低下,造成細(xì)胞內(nèi)碘轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；有可能在TPO和PDS雙重作用下，導(dǎo)致碘不

17、能有效在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)用和滯留，可能是造成治療效果不佳的原因之一。正常情況下，RARs超基因家族與核內(nèi)共抑制物CoR(核受體共抑制物N-CoR，RA、甲狀腺素受體沉默調(diào)節(jié)子SMRT, mSin3A,mSin3B，組蛋白去乙?；窰DAC)結(jié)合，核小體組蛋白去乙?；３秩旧w的致密卷曲結(jié)構(gòu)來抑制轉(zhuǎn)錄。在RA存在的情況下，共激活物CoA(CBP/P300，P/CAF，ACTR，TIF-1/TIF-2等，均具有組蛋白乙?；钚?取代CoR與RAR/RXR異二聚體結(jié)合，核小體組蛋白乙酰化使染色體結(jié)構(gòu)舒展而激活轉(zhuǎn)錄。因此RARs轉(zhuǎn)錄因子的活性決定了前體細(xì)胞的分化，當(dāng)RARs突變或RARs基因與其他基因融合，

18、就會(huì)引起相應(yīng)的功能改變，RARE、協(xié)同因子以及轉(zhuǎn)錄后信號(hào)傳導(dǎo)如何在時(shí)間上、空間上進(jìn)行調(diào)節(jié)，仍需要進(jìn)一步研究。3.5 APL和dDTC治療的區(qū)別：90%以上APL患者具有特征性染色體易位現(xiàn)象t(15;17),t15的早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因與17q的RAR基因融合，表達(dá)融合基因:PML/RAR，RAR/PML，編碼PML/RAR融合蛋白。融合蛋白具有不同于RAR基因編碼的正常野生型RAR的功能，可阻斷粒細(xì)胞的分化成熟，導(dǎo)致APL發(fā)生,而該基因也成為RA治療的靶基因。t(11;17)易位少見，11號(hào)染色體的早幼粒細(xì)胞白血病鋅指(PLZF)基因與RAR基因融合，表達(dá)PLZF/RAR基因，編碼P

19、LZF/RAR融合蛋白，與RARE結(jié)合,行使RA依賴轉(zhuǎn)錄因子的功能，對(duì)抗野生型RAR,可阻斷粒系在早幼粒細(xì)胞階段的分化，但是PLZF與PML重排在功能上有本質(zhì)的區(qū)別，此類患者對(duì)ATRA的誘導(dǎo)分化不敏感，預(yù)后極差。DTC發(fā)病機(jī)制仍未明確闡明。文獻(xiàn)報(bào)道，在DTC細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄因子以及協(xié)同調(diào)節(jié)因子表達(dá)差異，可能造成RA誘導(dǎo)DTC分化治療效果的差異。3.6 RA劑量,療程RA劑量和療程主要受RA毒副作用的影響。RA的毒副作用主要是針對(duì)上皮細(xì)胞。在人體組織來源中，上皮組織具有其獨(dú)特性，有被覆上皮;腺上皮；感覺上皮；特化上皮。針對(duì)這些上皮組織，RA治療后，患者有: 粘膜上皮的毒副作用，表現(xiàn)為口干，唇炎，唇裂，

20、鼻炎，毛發(fā)脫落等，發(fā)生率高，但程度不重，一般無需減量或停藥，僅需對(duì)癥處理。 肝功能受損：肝細(xì)胞是一種特殊分化的上皮細(xì)胞，構(gòu)成肝臟的實(shí)質(zhì)部分，且RA的前體物質(zhì)在肝臟中代謝，因此，常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，甘油三脂增加，伴有血清膽固醇和低密度脂蛋白的升高和高密度脂蛋白降低。需要使用降酶保肝藥物。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：高顱壓綜合征，RA過剩131致血中葡萄糖酸增加，后者有較強(qiáng)的膜表面活性作用，致使溶酶體膜受損，刺激脈絡(luò)叢分泌大量腦脊液致顱壓增高。用地塞米松及甘露醇可脫水降顱壓，若ATRA減量或停用亦可緩解，再用時(shí)可復(fù)發(fā)。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)感覺上皮損傷可能導(dǎo)致頭暈，視覺模糊，幻聽表現(xiàn)，減量后減輕或者消失，可以對(duì)癥處理或者停

21、止治療。致畸作用 RA致畸可能是激活了RAR2，RAs致畸的嚴(yán)重性與受體的誘導(dǎo)有關(guān)系，一旦產(chǎn)生了這種受體， 它就可以結(jié)合RA引起RA反應(yīng)子基因表達(dá)的改變。RA導(dǎo)致的白細(xì)胞升高，引起白細(xì)胞淤滯綜合征，引發(fā)呼吸窘迫、顱內(nèi)出血、臟器梗塞等。高組胺綜合征，引起發(fā)熱、潮紅體克、消化性潰瘍等常見于RA治療APL。RA治療DTC患者所發(fā)生的毒副作用，文獻(xiàn)報(bào)道缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，一般認(rèn)為約有30DTC患者有皮（6）膚粘膜和肝功受損的表現(xiàn)。Schort等進(jìn)行了詳細(xì)地觀察，發(fā)現(xiàn)16例DTC患者中，69有皮膚干燥，75唇炎，鼻血有31，視覺模糊有12，轉(zhuǎn)氨酶升高有75，甘油三脂升高有50，患者均可以忍受。由于上皮細(xì)胞分

22、布的廣泛性，RA的毒副作用表現(xiàn)的癥狀有多樣性。但目前未見有因?yàn)镽A的毒副作用而停止RA治療的文獻(xiàn)報(bào)道，但在我科的研究中，100的DTC患者出現(xiàn)頭暈，甚至站立不穩(wěn)的表現(xiàn)。少數(shù)DTC患者因無法耐受，放棄了治療，其原因仍在研究當(dāng)中。RA的使用過程中，可以先使用小劑量，觀察RA的毒副作用及其患者的耐受性。由于RAs的毒副作用，不能加大RAs的劑量，延長使用療程，其臨床作用的觀察仍受到一定的限制，隨著二代和三代RAs的不斷問世，其產(chǎn)品化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性會(huì)明顯增加，且大大減低其毒副作用，可以嘗試使用較大劑量進(jìn)行觀察研究，相信RAs在腫瘤的誘導(dǎo)方面，有更大的潛力。參考文獻(xiàn)1匡安仁，維甲酸誘導(dǎo)再分化治療分化型甲

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