克拉霉素膠囊制劑處方及工藝的研究資

1、目 錄8.1處方8.2處方依據(jù)及處方的篩選過程8.3生產(chǎn)工藝84工藝流程圖85所用設(shè)備8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料8.1處方克拉霉素 250g淀粉 32g羥丙基纖維素（L-HPC） 6g微粉硅膠 4.5g硬脂酸鎂 1.5g淀粉漿(10%) 適量 制成 1000粒8.2處方依據(jù)及處方的篩選過程根據(jù)中華國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊，規(guī)格0.25g/粒。 淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產(chǎn)量大，價格低；為白色細(xì)微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑，本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基纖維素（L-HPC

2、）本品為白色或白色或結(jié)晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率，故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為2%。微粉硅膠，本品為輕質(zhì)的白色粉末，無臭無味，不溶于水及酸，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應(yīng)，良好的流動性，對藥物有較大的吸附力，親水性能強(qiáng)，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%，因?yàn)橹魉幙死顾亓鲃有圆?，本方中用于改善顆粒的流動性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細(xì)膩輕松，有良好的附著性，顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x，僅少量即可顯示出良好的潤滑作用，一般用量為0.3%-1%，本方中

3、用量為0.5%。設(shè)計以下三個處方（1000粒）規(guī)格：0.25g/粒 表1-1處方1處方2處方3作用克拉霉素250g250 g250 g主 藥淀粉40.5 g36 g32 g稀 釋 劑羥丙基纖維素（L-HPC）6 g崩 解 劑微粉硅膠4.5 g4.5 g助 流 劑淀粉漿（10%）適量適量適量粘 合 劑硬脂酸鎂1.5 g1.5 g潤 滑 劑滑石粉2.5 g潤 滑 劑合計300 g300 g300 g 按照以上三個處方試制樣品，并進(jìn)行以上處方篩選試驗(yàn)。、進(jìn)行溶出度試驗(yàn)、測定方法按中國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊溶出度測定法(附錄XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液（取無水醋酸鈉82

4、g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，按時取溶液經(jīng)0.8µm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在482nm處測定吸收度，計算溶出百分率。、溶出度測定結(jié)果分別取供試品，按測定方法測定溶出度，取樣時間5，10，15，20，25，30，45，60min，結(jié)果見表1-1表1-2 三個處方溶出度測定結(jié)果片號 時間510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處310.112.551.162.370.085.188.293.0

5、方411.215.653.955.772.681.692.396.5一510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（%）10.816.054.260.370.985.590.895.4標(biāo)準(zhǔn)偏差（S）±0.47±0.26±2.3±3.0±1.9±2.9±1.9±1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5處312.924.957.

6、062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4二513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出(%)14.627.259.865.477.787.194.596.3標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)±1.3±1.9±2.1±1.8±1.3±1.9±1.8±1.7116.551.265.786.895.299.198.097.8219.353.168.189.498.0101.31

7、00.099.3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出(%)16.651.365.886.895.299.198.097.8標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)±1.9±1.4±1.7±2.1±2.1±1.6±1.4±1.1根據(jù)上表對應(yīng)的溶出度結(jié)果見表1-3及圖1-4表1-3 溶出度測定結(jié)果（n=6

8、 X±S） 溶 出 度 （%）處方 5 10 15 20 25 30 45 60處方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8 處方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7處方3 16.6±1.9 51.3&#

9、177;1.4 65.8±1.7 86.8±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1 結(jié)果表明：處方3在20分鐘溶出度可達(dá)到86.8%，30分鐘溶出度幾乎達(dá)到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%，30分鐘時溶出度為85%。根據(jù)中國藥典在30分鐘時溶出度達(dá)到80%，它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的用量僅為2%，溶出速率明顯快于處方1、處方2，可見本方3中加入L-HPC之后，有助于膠囊的崩解而加快了主藥克拉霉素溶出。、休止角試驗(yàn)： 按處方1、

10、2、3制成顆粒，經(jīng)口徑7cm的長頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測其休止角，結(jié)果見表1-2表1-2序號處方1處方2處方3休止角33.930.530.3可見處方2、3的休止角小于處方1，說明處方2、3的流動性好于處方1。結(jié)論：微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動性好于處方1、2，所以選定處方3。8.3生產(chǎn)工藝制法：稱取處方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，用0號膠囊制成1000粒。按處方進(jìn)行試制1000粒樣品。1、堆密度試驗(yàn)將試制的顆粒裝

11、入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次，（每次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計算其堆密度，結(jié)果見表2-1表2-1堆密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)(n=3)顆粒重g體積ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.81000.459因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒裝量要求為0.3g，所以選擇0號膠囊2、吸濕性試驗(yàn)考察環(huán)境濕度對膠囊填充過程中影響程度，為此測定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份，每份約2g，精密稱定，將其置于不同相對濕度環(huán)境下放置7天，測其重量變化，結(jié)果見表2-2及吸濕曲線表2-3表2-2吸濕性測定數(shù)據(jù)表(n

12、=2)H2SO4:H2O(V:V)59.2:100 49.1:100 38.9:100 28.7:100 18.5:100 8.4:100編號RH 40% 50% 60% 70% 80% 90%顆粒重水份重吸水率2.05980.029871.452.09120.03451.652.07830.04192.012.05730.05342.592.03940.05852.872.01640.07443.69顆粒重水份重吸水率2.07890.02741.322.09540.03291.572.10230.03991.902.05330.04952.412.04670.06112.992.06490.

13、07873.81平均吸水率（%） 1.39 1.61 1.96 2.50 2.93 3.75 可見，相對濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此，可確定該品種的相對濕度要求不嚴(yán)格，在一般的生產(chǎn)環(huán)境下可以生產(chǎn)。不會因?yàn)樗謱λ幬镄再|(zhì)及穩(wěn)定性造成影響。833放大中試試驗(yàn)處方：克拉霉素 2500g 淀粉 320 gL-HPC 60 g 微粉硅膠 45 g硬脂酸鎂 15 g 淀粉漿（10%） 適量制成 10000粒制備方法：、前處理稱取處方量的經(jīng)檢驗(yàn)合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g分別過篩80目，備用。粘合劑的制備

14、：將60g淀粉緩緩加入60g純化水中，邊加邊攪拌，使分散均勻，在攪拌下沖入480g沸騰的純化水，攪拌至半透明糊狀，配成10%的淀粉漿，作為粘合劑，備用?；旌蠈⒅械目死顾?500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，過60目三次，加入混合機(jī)中混合10分鐘。、制粒將中的10%的淀粉漿適量加入3中，混合機(jī)中混大約20分鐘，手捏成團(tuán)，輕壓即散即可，加入搖擺式顆粒機(jī)中，用16目不銹鋼制粒。、干燥、整粒將上面所制的濕顆粒，沸騰制粒機(jī)烘干，烘干溫度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不銹鋼整粒。、總混將處方量的的微粉硅膠45 g、硬脂肪酸鎂15 g混合均勻，加入5中，在混合機(jī)中混合10分鐘，裝桶、稱量，備用。、裝膠囊將經(jīng)總混的顆粒，填充于0#空心膠囊中，每粒填充0.3g，拋光，備用。、包裝將膠囊制成6粒/板的鋁塑板，用鋁塑復(fù)合膜封裝，裝紙盒，1板/盒，裝箱，入庫。按照上述制備方法，進(jìn)行中試試驗(yàn)，試制三批，批號分別為：*、*、*，按本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)均符合規(guī)定。84工藝流程圖配料、過篩預(yù)混 配料、過篩克拉霉素L-HPC L-HPC 淀粉 制粒 80目 淀粉漿(10%) 16目干燥60C整粒 16目 總混過篩 硬脂酸鎂 80目 微粉硅膠 80目填充 空心膠囊內(nèi)包裝內(nèi)包裝材料外包裝 外包裝材料 入庫85所用設(shè)備中試試驗(yàn)中所用的設(shè)備見表2-3表2-3設(shè)備名稱規(guī)格型