合成工藝的優(yōu)化

1、合成工藝的優(yōu)化有機(jī)合成工藝優(yōu)化是物理化學(xué)與有機(jī)化學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物， 是用化 學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法解決有機(jī)合成的實(shí)際問(wèn)題， 是將化學(xué)動(dòng)力學(xué)的基本概 念轉(zhuǎn)化為有機(jī)合成的實(shí)用技術(shù)。轉(zhuǎn)化率 是消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù)。選擇性 為生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原料的 摩爾數(shù)。收率 為反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初 始摩爾數(shù)。轉(zhuǎn)化率X選擇性二收率反應(yīng)中消耗的原料一部分生成了目標(biāo)產(chǎn)物，一部分生成了雜質(zhì)， 少量原料依然存在于反應(yīng)體系中。反應(yīng)的目標(biāo)是提高收率， 但是影響收率的因素較多， 使問(wèn)題復(fù)雜 化?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)的研究目標(biāo)是提高選擇性， 即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化 為主產(chǎn)物。只有溫

2、度和濃度是影響選擇性的主要因素。 在一定轉(zhuǎn)化率下， 主 副產(chǎn)物之和是一個(gè)常數(shù)，副產(chǎn)物減少必然帶來(lái)主產(chǎn)物增加。提高轉(zhuǎn)化率可以采取延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間， 升高溫度， 增加反應(yīng)物的濃 度，從反應(yīng)體系中移出產(chǎn)物等措施 。而選擇性雖只是溫度和濃度的函數(shù)， 看似簡(jiǎn)單， 卻遠(yuǎn)比轉(zhuǎn)化率關(guān) 系復(fù)雜。因此將研究復(fù)雜的收率問(wèn)題轉(zhuǎn)化為研究選擇性和轉(zhuǎn)化率的問(wèn) 題，可簡(jiǎn)化研究過(guò)程。2選擇性研究的主要影響因素 提高主反應(yīng)的選擇性就是抑制副反應(yīng)， 副反應(yīng)不外平行副反應(yīng)和 連串副反應(yīng)兩種類(lèi)型。 平行副反應(yīng)是指副反應(yīng)與主反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行， 一 般消耗一種或幾種相同的原料， 而連串副反應(yīng)是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一 組分進(jìn)行反應(yīng)。 主副反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)是主

3、副反應(yīng)速度的競(jìng)爭(zhēng)， 反應(yīng)速度取 決于反應(yīng)的活化能和各反應(yīng)組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)， 兩個(gè)因素與溫度和各組 分的濃度有關(guān)。因此選擇性取決于溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng)?？墒?，活化 能與反應(yīng)級(jí)數(shù)的絕對(duì)值很難確定。 但是我們沒(méi)有必要知道它們的絕對(duì) 值，只需知道主副反應(yīng)之間活化能的相對(duì)大小與主副反應(yīng)對(duì)某一組分 的反應(yīng)級(jí)數(shù)的相對(duì)大小就行了。 我們知道， 升高溫度有利于活化能高 的反應(yīng)， 降低溫度有利于活化能低的反應(yīng)， 因此選擇反應(yīng)溫度條件的 理論依據(jù)是主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小，而不是絕對(duì)大小。（1）溫度范圍的選擇：在兩個(gè)反應(yīng)溫度下做同一合成實(shí)驗(yàn)時(shí)， 可以根據(jù)監(jiān)測(cè)主副產(chǎn)物的相對(duì)含量來(lái)判斷主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大 小，由此判斷是

4、低溫還是高溫有利于主反應(yīng)， 從而縮小了溫度選擇的 范圍。實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中，一般采取極限溫度的方式，低溫和高溫，再加上 二者的中間溫度，可判斷出反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)選擇性的影響趨勢(shì)。（ 2）某一組分濃度的選擇：在同一溫度下（第一步已經(jīng)選擇好 的溫度下），將某一組分滴加（此組分為低濃度，其他組分就是高濃 度）或一次性加入（此組分為高濃度，其他組分就是低濃度）進(jìn)行反 應(yīng)，就可根據(jù)監(jiān)測(cè)主副產(chǎn)物的相對(duì)含量來(lái)判斷該組分是低濃度還是高 濃度有利于主反應(yīng)。 確定了某一組分的濃度影響， 接下來(lái)就是研究該 組分的最佳配比問(wèn)題。相同的條件下，再確定其他組分濃度的影響。3定性反應(yīng)產(chǎn)物 動(dòng)力學(xué)研究方法要求副反應(yīng)最小，而其他方法要求

5、主反應(yīng)最大。因此研究反應(yīng)的選擇性， 搞清副反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前提。 在條 件允許的情況下，應(yīng)盡量分析反應(yīng)混合物的全部組分，包括主產(chǎn)物， 各種副產(chǎn)物， 分析他們?cè)跉庀嗌V、 液相色譜或薄層色譜上的相對(duì)位 置和相對(duì)大小。從而可以看出各組分的相對(duì)大小及各組分隨溫度和濃 度條件不同的變化。對(duì)不同的副反應(yīng)采取不同的抑制方法。（ 1）首先搞清反應(yīng)過(guò)程中那些副產(chǎn)物生成； （2）重點(diǎn)找出含量 較多的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)， 因?yàn)橹挥幸种屏酥饕狈磻?yīng)， 才能顯著提高主 反應(yīng)的選擇性；（3）根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，研究其生成的機(jī)理，速 度方程和對(duì)比選擇性方程， 并據(jù)此進(jìn)行溫度效應(yīng)、 濃度效應(yīng)分析；（4） 由對(duì)比選擇性方程

6、確定部分工藝條件， 并據(jù)此設(shè)計(jì)獲取活化能相對(duì)大 小和反應(yīng)級(jí)數(shù)相對(duì)高低的試驗(yàn)方按。 （5）也應(yīng)該找出最難除去的雜質(zhì) 的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行（ 3），（ 4）的方法研究。4跟蹤定量反應(yīng)產(chǎn)物 在定分析的基礎(chǔ)上， 對(duì)同一實(shí)驗(yàn)不同時(shí)刻各組分的含量進(jìn)行跟蹤 測(cè)試，根據(jù)跟蹤測(cè)試結(jié)果認(rèn)識(shí)影響因素， 再根據(jù)影響因素調(diào)整實(shí)驗(yàn)方 按。（ 1）可在同一實(shí)驗(yàn)中考察原料、中間體、產(chǎn)物，各副產(chǎn)物在不 同條件下的變化趨勢(shì)， 從一個(gè)實(shí)驗(yàn)中盡可能獲取更多的信息， 實(shí)驗(yàn)效率大大提高（2）根據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預(yù)定方按，使每一具 體實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)多元化，即可使每一次實(shí)驗(yàn)的目的在實(shí)驗(yàn)中調(diào)整和增 加，從而提高工作效率和研究開(kāi)發(fā)進(jìn)度。（3）將

7、不同時(shí)刻、不同組分的相對(duì)含量，整理成表格或曲線(xiàn)， 從數(shù)據(jù)表或曲線(xiàn)中觀(guān)察不同組分的數(shù)量， 各組分在不同階段依不同條 件的變化趨勢(shì)和變化率， 從而找出宏觀(guān)動(dòng)力學(xué)影響因素， 并根據(jù)這些 因素去調(diào)整溫度、濃度因素，以提高選擇性。這里的定量并非真正的含量，只是各組分的相對(duì)值。5分階段研究反應(yīng)過(guò)程和分離過(guò)程 大多數(shù)人習(xí)慣于每次實(shí)驗(yàn)部分都分離提純產(chǎn)品并計(jì)算收率。然 而，除非簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)外這是不科學(xué)的。（ 1）研究開(kāi)發(fā)的初始階段，分離過(guò)程是不成熟的，很難估算分 離過(guò)程損失，這樣，所得產(chǎn)品不能代表反應(yīng)收率。（2）實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果是反應(yīng)過(guò)程與分離過(guò)程的總結(jié)果，影響因 素太多，考察某一影響因素太難。（ 3）一個(gè)實(shí)驗(yàn)真正

8、做到完成分離提純的程度很難，往往后處理 時(shí)間多于反應(yīng)時(shí)間，若每個(gè)實(shí)驗(yàn)都做到提純分離，則工作效率降低。（4）為降低費(fèi)用，往往進(jìn)行微量制備，而微量制備的實(shí)驗(yàn)幾乎 不能完成全過(guò)程。比如精餾，沒(méi)有一定數(shù)量就無(wú)法進(jìn)行。（5）反應(yīng)過(guò)程中直接取反應(yīng)液進(jìn)行中控分析最接近于反應(yīng)過(guò)程 的在線(xiàn)測(cè)試， 最能反映出過(guò)程的實(shí)際狀態(tài)， 對(duì)于某一因素的變化的影 響也最敏感，應(yīng)用起來(lái)方便。（6）做好反應(yīng)過(guò)程是分離過(guò)程研究的基礎(chǔ)。副產(chǎn)物越少，則分 離過(guò)程越簡(jiǎn)單?？傊?，在研究開(kāi)發(fā)的最初階段， 應(yīng)先回避分離過(guò)程而僅研究反應(yīng) 過(guò)程?？梢栽诜磻?yīng)過(guò)程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié) 果，根據(jù)原料、中間體、產(chǎn)品、副產(chǎn)品出峰的相對(duì)大小來(lái)

9、初步定量， 根據(jù)不同反應(yīng)溫度條件下不同組分的消漲來(lái)判斷活化能的相對(duì)大小； 根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機(jī)不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲來(lái)判斷活性 組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)的相對(duì)高低。 從理論到實(shí)踐實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)所要求的溫 度效應(yīng)、濃度效應(yīng)，再實(shí)現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率，最后研究分離過(guò)程。這是一 種循序漸進(jìn)的、條理清晰的、理性的和簡(jiǎn)單化的工藝優(yōu)化程序。6程序升溫法確定溫度范圍 程序升溫法是另一種反應(yīng)溫度的優(yōu)化方法。 其是在實(shí)驗(yàn)的最初階 段采用的。一般采用微量制備，物料以滿(mǎn)足分析測(cè)試即可。為使放熱 反應(yīng)的溫度可控制， 反應(yīng)物料不必成比例 （一般使某一種原料微量） 。在跟蹤測(cè)試的基礎(chǔ)上， 采取程序升溫方法， 往往一次實(shí)驗(yàn)即可測(cè) 得反應(yīng)

10、所適合的溫度范圍， 并可得到主反應(yīng)與某一特定副反應(yīng)活化能 的相對(duì)大小和確認(rèn)反應(yīng)溫度最佳控制條件。程序升溫過(guò)程如圖所示。在 T1 溫度下反應(yīng)一段時(shí)間，取樣 a 分析；若未發(fā)生反應(yīng)，則升 溫至 T2 后反應(yīng)一段時(shí)間后取樣 b 分析；若發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生，但不 完全，則此時(shí)應(yīng)鑒別發(fā)生的是否是主反應(yīng)；若在溫度 T2 下先發(fā)生的 是主反應(yīng)，則繼續(xù)取樣 c 分析；若反應(yīng)仍不完全，升溫至 T3 后反應(yīng)一段時(shí)間取樣d分析；若仍不完全則升溫至T4,取樣e分析，直至反 應(yīng)結(jié)束。若樣品d中無(wú)副產(chǎn)物，e中有副產(chǎn)物，貝性反應(yīng)的活化能小于副反應(yīng)的活化能，反應(yīng)溫度為 T4以下，再在T3上下選擇溫控范圍。若樣品 b 中發(fā)生的是

11、副反應(yīng)，則應(yīng)立即升溫，并適時(shí)補(bǔ)加原料， 邊升溫邊取樣 f,g,h 等，直至主反應(yīng)發(fā)生。若主反應(yīng)在較高溫度時(shí)發(fā) 生了，說(shuō)明主反應(yīng)的活化能大于副反應(yīng)的活化能， 反應(yīng)應(yīng)避開(kāi)較低溫 度段。此時(shí)的程序升溫過(guò)程應(yīng)在缺少易發(fā)生副反應(yīng)的那種主原料下進(jìn) 行，即預(yù)先加熱反應(yīng)底物至一定溫度，再滴加未加入的原料，后滴加 的原料用溶劑稀釋效果更加。可見(jiàn)，一次程序升溫過(guò)程便可基本搞清主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大 小和反應(yīng)溫度控制的大致范圍，取得了事半功倍的效果。在低溫有利于主反應(yīng)的過(guò)程中， 隨著反應(yīng)的進(jìn)行， 反應(yīng)物的濃度 逐漸降低， 反應(yīng)速度逐漸減慢， 為保持一定的反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率以保 證生產(chǎn)能力， 就必須逐漸緩慢升溫以加速化

12、學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行， 直至轉(zhuǎn)化 率達(dá)到目標(biāo)，這才實(shí)現(xiàn)最佳控制。7調(diào)節(jié)加料法滴加的作用：（ 1）對(duì)于放熱反應(yīng)，可減慢反應(yīng)速度，使溫度易于控制。（2）控制反應(yīng)的選擇性，對(duì)每種原料都應(yīng)采取是滴加還是一次 性加入對(duì)反應(yīng)選擇性影響的研究。 如果滴加有利于選擇性， 則滴加時(shí) 間越慢越好。如不利于選擇性的提高，則改為一次性的加入。溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)對(duì)反應(yīng)選擇性的影響是個(gè)普遍存在的一般規(guī) 律，但在不同的具體實(shí)例中體現(xiàn)出特殊性，有時(shí)某一種效應(yīng)更重要， 而另一種效應(yīng)不顯著。 因此必須具體問(wèn)題具體分析， 在普遍的理論原 則指導(dǎo)下解決特殊的問(wèn)題。7動(dòng)力學(xué)方法的工藝優(yōu)化次序（1）反應(yīng)原料的選擇 反應(yīng)原料的選擇除了考慮廉價(jià)易得

13、的主要因素外， 另一個(gè)必須考 慮的因素是副產(chǎn)物的形成， 所用的原料應(yīng)該盡可能以不過(guò)多產(chǎn)生副反 應(yīng)為準(zhǔn)，原料的活性應(yīng)該適當(dāng)， 活性高了相應(yīng)的副反應(yīng)形成的速度也 就加大了， 原料的反應(yīng)點(diǎn)位應(yīng)該盡可能少， 以防進(jìn)行主反應(yīng)的同時(shí)進(jìn) 行副反應(yīng)。（2）溶劑的選擇：主要根據(jù)反應(yīng)的性質(zhì)和類(lèi)型來(lái)考慮：非質(zhì)子極性溶劑：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基 乙酰胺、N 甲基吡咯烷酮；質(zhì)子極性溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等； 極性非常小的溶劑：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、鹵代烴類(lèi)、芳 香烴類(lèi)等。（ 3）重復(fù)文獻(xiàn)條件，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物定性分析。（ 4）變化反應(yīng)溫度確認(rèn)主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小并確定溫度 控制曲線(xiàn)。（5）根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改變加料方式，以確定主副反應(yīng)對(duì)某一組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)的相對(duì)大小并確定原料的加料方式。 此時(shí)反應(yīng)選擇性 已達(dá)最佳。（6）選擇轉(zhuǎn)化率的高低。力求轉(zhuǎn)化完全或回收再用。此時(shí)反應(yīng) 收率最佳。（7）選擇簡(jiǎn)單的分離方式并使分離過(guò)程產(chǎn)物損失最小。此時(shí)優(yōu) 化的工藝大到了。（ 8）