有機(jī)合成鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

1、有機(jī)合成中鈀的催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)20102401046吳健華摘要:2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予給美國(guó)化學(xué)家理查德·赫克、日本化學(xué)家根岸英一和鈴木章,以表彰其發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),更有效的連接碳原子以構(gòu)建復(fù)雜分子。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),用于碳碳鍵形成的重要化學(xué)反應(yīng),因其反應(yīng)條件溫和,化學(xué)選擇性高,副產(chǎn)品少,在有機(jī)合成領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。本文綜合概述了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理與發(fā)展,并對(duì)其應(yīng)用領(lǐng)域及發(fā)展前景作簡(jiǎn)單介紹。關(guān)鍵詞:鈀催化;交叉偶聯(lián)反應(yīng);反應(yīng)機(jī)理;碳碳鍵;有機(jī)合成;引言:碳是構(gòu)成生命體的重要組成物質(zhì),而這些物質(zhì)是以C-C單鍵或雙鍵為基礎(chǔ),形成各種形式的碳胳化合物,組成生命體的各個(gè)部分。

2、而經(jīng)過(guò)多年來(lái)的探究與改進(jìn),美國(guó)化學(xué)家理查德·赫克、日本化學(xué)家根岸英一及鈴木章在有機(jī)合成中取得重大貢獻(xiàn)與研究進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),有效地連接碳原子,為構(gòu)造更復(fù)雜的分子提供反應(yīng)方法。因此于2010年,諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給他們?nèi)辉谟袡C(jī)合成中杰出并取得重大貢獻(xiàn)的有機(jī)化學(xué)家,以表彰他們?cè)谟袡C(jī)合成領(lǐng)域中所取得的卓越成就。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),作為五個(gè)被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)反應(yīng)之一,其重要性則不言而喻。前四個(gè)反應(yīng)分別是Grignard反應(yīng)(格氏反應(yīng),1912年,Diels-Alder反應(yīng)(迪爾斯-阿爾德反應(yīng),1950年,Wittig反應(yīng)(葉立德、維蒂斯反應(yīng), 1979年和Olefinmetath

3、esis反應(yīng)(烯烴的轉(zhuǎn)位反應(yīng),2005年。在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中,反應(yīng)步驟縮短,所需條件溫和,副產(chǎn)品少,且可使大量的官能團(tuán)在進(jìn)程中得以保留而不被破壞,是一種可靠、實(shí)用的工具,廣泛應(yīng)用于精細(xì)化學(xué)及制藥工業(yè)中, 對(duì)有機(jī)合成具有長(zhǎng)久和深遠(yuǎn)的影響力,得到合成化學(xué)者的普遍應(yīng)用。一、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理與發(fā)展1.格氏試劑拉開鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的序幕有機(jī)合成化學(xué)所構(gòu)造出來(lái)的物質(zhì)大部分都是以碳胳為骨架所構(gòu)建起來(lái)的,然而碳原子本身十分穩(wěn)定,在化學(xué)反應(yīng)中并不活潑。因此化學(xué)家們希望通過(guò)各種化學(xué)反應(yīng),來(lái)激活碳原子,使其更容易參與到反應(yīng)中并與其它碳原子相連,構(gòu)造更復(fù)雜的有機(jī)物。通過(guò)多年的嘗試與努力,Grignard

4、(格林尼亞發(fā)明了有機(jī)鎂試劑(即格氏試劑,并利用其活化了碳原子,成功將碳原子連接在一起。以下為利用格氏試劑所進(jìn)行的烷基化反應(yīng):R-Mg-X + R1-CH2-X R-CH2-R1 + X-Mg-X(X為鹵素Cl、Br、I等格氏試劑的發(fā)明,將有機(jī)合成發(fā)展向前推進(jìn)了一大步,使得合成烷烴、醇、醛以及羧酸等有機(jī)物變得更加簡(jiǎn)單可行;同時(shí),格氏試劑可用于將碳原子進(jìn)行偶合來(lái)增長(zhǎng)碳鏈,為大分子的合成拉開了序幕。但是,格氏反應(yīng)也存在著不少的缺點(diǎn):格氏試劑具有高度活潑性,會(huì)與幾種不同的碳原子反應(yīng),反應(yīng)無(wú)法控制,而導(dǎo)致反應(yīng)的選擇性較差,產(chǎn)生過(guò)多不需要副產(chǎn)品。因此,如何將活潑的碳原子按指定的方向進(jìn)行連接,成為了化學(xué)家們

5、迫切需要攻克的課題,也為以后的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)拉開序幕。2.赫克反應(yīng)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)1968年,Heck(赫克發(fā)表了一系列研究論文,報(bào)道了以鈀為催化劑,首先與氯苯生成苯基氯化鈀,后者再與乙烯發(fā)生加成反應(yīng),隨后發(fā)生消除反應(yīng),最終將苯環(huán)連接到乙烯分子上,從而得到目標(biāo)產(chǎn)物苯乙烯,如下反應(yīng)歷程: 隨后經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化研究,赫克對(duì)這個(gè)反應(yīng)進(jìn)行了修改,擴(kuò)大了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍,成為 構(gòu)建C-C單鍵最重要的反應(yīng)之一,并以他自己的名字赫克對(duì)反應(yīng)命名。赫克反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下(見右圖:反應(yīng)開始,活潑的鈀Pd(0催化劑與鹵代烴發(fā)生被稱為氧化-加成的反應(yīng), 在這步反應(yīng)中,生成了R-Pd-X,

6、鈀的氧化態(tài)形式上從(0轉(zhuǎn)化為(,也就意味著生成了Pd-C鍵;第二步,烯烴與鈀配位,此時(shí)烯烴和R基團(tuán)同時(shí)與鈀連接,這樣就使它們能夠相互發(fā)生反應(yīng);第三步,R基團(tuán)遷移到烯烴的碳原子上,而鈀同時(shí)與烯烴的另一個(gè)碳原子相連,這一步稱為遷移-插入,結(jié)果生成了C-C鍵;第四步,R替換了底物烯烴上的一個(gè)氫原子,即通過(guò)消除烯烴的-H得到了一個(gè)新的取代烯烴,同時(shí)還生成了HPdX,它隨即失去HX得到Pd(0,進(jìn)入另一次催化循環(huán)。赫克反應(yīng)與格氏反應(yīng)相比,具有更好的化學(xué)選擇性,減少反應(yīng)的副產(chǎn)物,而且赫克反應(yīng)在常溫下進(jìn)行,反應(yīng)條件溫和,對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。不過(guò)赫克反應(yīng)的局限之處在于,它往往只能用于有機(jī)合成中碳碳

7、單鍵的合成,在合成一些更大的分子時(shí)會(huì)顯示出其缺陷及產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物?；瘜W(xué)家們并不滿足于停留在當(dāng)前的成果中,而是孜孜不倦地進(jìn)一步改進(jìn)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。3.根岸反應(yīng)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)1976年,日本化學(xué)家根岸英一對(duì)化學(xué)選擇性更好的、用于鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的有機(jī)金屬化合物進(jìn)行研究,結(jié)果他以有機(jī)鋅化合物作為反應(yīng)的親核試劑,取得突破性的進(jìn)展:使用了有機(jī)鋅化合物代替了在赫克反應(yīng)中所用的烯烴分子后,碳原子變得更加不活潑,但鋅原子能促進(jìn)碳原子與鈀原子結(jié)合,進(jìn)而碳原子間發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合在一起。這種方法稱之為根岸反應(yīng),反應(yīng)方程式為: 該反應(yīng)中具有催化活性的是零價(jià)態(tài)的金屬鋅,反應(yīng)整體上經(jīng)歷了鹵代烴對(duì)金屬的氧

8、化加成、金屬轉(zhuǎn)移與還原消除三個(gè)步驟。首先鹵代烴與Pd(0氧化加成,生成RPdX;接著生成物與活化的有機(jī)鋅試劑發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移形成絡(luò)合物RPdR;最后發(fā)生還原消除反應(yīng)產(chǎn)物R-R。這就是根岸反應(yīng)的歷程。后來(lái),根岸反應(yīng)的應(yīng)用范圍由芳基或烯基的鹵代物擴(kuò)展到炔基、烯丙基、芐基、炔丙基等的鹵代物,使其應(yīng)用更加廣泛。而根岸反應(yīng)由赫克反應(yīng)改進(jìn)而來(lái),其反應(yīng)中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物更少且條件溫和,進(jìn)一步推動(dòng)了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。不過(guò),在此反應(yīng)中需要用到重金屬鋅,仍有待優(yōu)化。4.鈴木反應(yīng)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化1979年,日本化學(xué)家鈴木發(fā)現(xiàn),炔基溴或烯基溴化物可以在四三苯基膦鈀的催化和堿的促進(jìn)下與烯基硼烷反應(yīng),以高產(chǎn)率生

9、成構(gòu)型保持的苯乙烯衍生物。這類在零價(jià)鈀配合物催化下,芳基或烯基硼烷、硼酸或硼酸酯與鹵代芳烴或鹵代烯烴發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)稱 為鈴木反應(yīng)。鈴木反應(yīng)與根岸反應(yīng)相似,均經(jīng)歷了三個(gè)過(guò)程:氧化加成、芳基陰離子向金屬中心遷移及還原消除。鹵代芳烴首先與Pd(0進(jìn)行氧化加成,得到ArPdX中間體,該中間體再與一分子堿作用得到中間體ArPdOH-,另一分子的堿與硼酸作用得到硼酸鹽,從而使得芳基具有更強(qiáng)的富電性,有利于芳基向ArPdOH中間體的金屬原子遷移,一般來(lái)說(shuō),只有Pd(II才能發(fā)生金屬中心遷移。金屬中心遷移作用是通過(guò)一個(gè)四員環(huán)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行的。但是值得注意的是,一些反應(yīng)的添加劑可以通過(guò)改變過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)加速金屬中

10、心遷移作用,例如堿可以加速Suzuki反應(yīng)。在ArPdOH和ArBOH的協(xié)同作用下,得到配合物中間體ArPdAr,該中間體經(jīng)過(guò)還原消除得到芳基偶聯(lián)產(chǎn)物和零價(jià)鈀,完成整個(gè)循環(huán)過(guò)程。具體的反應(yīng)歷程如上圖所示。通過(guò)鈴木反應(yīng),進(jìn)一步減少反應(yīng)帶來(lái)的副產(chǎn)物;同時(shí),反應(yīng)條件更加溫和,甚至可在室溫下進(jìn)行,不易受到干擾;且反應(yīng)具有更強(qiáng)的適應(yīng)性,以保持醛、酮、酯、羥基等官能團(tuán)均反應(yīng)而破壞;更多的是,有機(jī)硼酸及其衍生物對(duì)氧氣和水不敏感,能在空氣中穩(wěn)定存在。這些存在的優(yōu)勢(shì),使得鈴木反應(yīng)更加廣泛地應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)合成天然產(chǎn)物、藥物分子以及有機(jī)材料的合成中。二、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用與發(fā)展鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),包括以上

11、所介紹的赫克反應(yīng),岸根反應(yīng)及鈴木反應(yīng),被廣泛運(yùn)用于合成天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的主要分子結(jié)構(gòu),還被應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)構(gòu)新穎的化合物和新藥物。赫克反應(yīng)已被運(yùn)用于100多個(gè)天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的合成。此外,該反應(yīng)還被應(yīng)用于合成甾體、潘木鱉堿和一些細(xì)胞毒素(抗癌藥物等,其發(fā)展前景廣闊。至今,鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍在發(fā)展的道路上。其中重要的一環(huán)就是催化劑的不斷改進(jìn)。如今鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑在逐步形成了一定的規(guī)模,由最初的富電子的含膦(磷配體,逐步發(fā)展到了卡賓配體、含氮配體以及其他含雜原子配體等等。后來(lái)又發(fā)展了許多新型雙膦配體以及聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的二烷基單膦配體,配體的存在大大提高了催化效率。另一方面,近年

12、來(lái)人們對(duì)環(huán)鈀化合物也進(jìn)行了廣泛的研究,其在偶聯(lián)反應(yīng)中也表現(xiàn)出良好的好的催化活性。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)研究在如火如荼進(jìn)行中,包括其赫克反應(yīng),岸根反應(yīng)及鈴木反應(yīng)以及以后將繼續(xù)改進(jìn)的許多反應(yīng)極大地推動(dòng)著有機(jī)合成的發(fā)展,具有重大的價(jià)值意義。而利用這些反應(yīng),人類已經(jīng)成功地生產(chǎn)大量與人們?nèi)粘Ｉ蠲芮邢嚓P(guān)的復(fù)雜分子,合成許多藥物、農(nóng)藥和高科技材料,天然物和生物活性物質(zhì)等?？偨Y(jié)語(yǔ):美國(guó)化學(xué)家理查德·赫克、日本化學(xué)家根岸英一和鈴木章所發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),在有機(jī)合成領(lǐng)域中取得重大的貢獻(xiàn)與作用,促進(jìn)了現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展。且該反應(yīng)促進(jìn)著全球的科學(xué)研究、醫(yī)藥開發(fā)及生產(chǎn)、電子行業(yè)等領(lǐng)域的高速發(fā)展。不過(guò),我們也應(yīng)看到這些反應(yīng)中的局限性與不足之處,在今后的研究探索中,攻克所存在的難題,更進(jìn)一步地改進(jìn)、優(yōu)化反應(yīng),應(yīng)用于研究及實(shí)際生產(chǎn)中,提高人類的生活水平。參考文獻(xiàn)： 1匡華.鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用J.江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué) 報(bào),2010,16(12:8-13. 2王乃興. 鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)2010 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)工作介紹J.有 機(jī)化學(xué)，2011，31（8） ：1319-1323 3肖唐鑫,劉立,強(qiáng)琚莉，王樂勇.鈀催化