透皮吸收制劑中的輔料應用進展

1、李華李華北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司Beijng HAFO Biomedical Research Center, Inc.為人類健康事業(yè)孜孜以求為人類健康事業(yè)孜孜以求透皮吸收制劑中的輔料應用進展透皮吸收制劑中的輔料應用進展主要報告內容主要報告內容 概述概述 壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料應用壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料應用 微乳型透皮吸收制劑中的輔料應用微乳型透皮吸收制劑中的輔料應用 中藥巴布劑中的輔料應用中藥巴布劑中的輔料應用 小結小結 透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)(TTS)(TTS)是指藥物以一定的速是指藥物以一定的速率通過皮膚，經毛細血管吸收進入人體血液率通過皮膚

2、，經毛細血管吸收進入人體血液循環(huán)，從而產生藥效的一類制劑。循環(huán)，從而產生藥效的一類制劑。 概述概述 概述概述 3000 BC 2000 1000 0 1000 2000 2025 ADPresentFuturePast透皮給藥制劑的發(fā)展歷史透皮給藥制劑的發(fā)展歷史 國外上市的透皮給藥制劑：國外上市的透皮給藥制劑：n1980 Scopolaminen1981 Nitroglycerinen1983 Clondinen1985 Estradioln1991 Fentanyln1992 Estradiol/Norethindrone (combination)n1993 Nicotinen1994 T

3、estosteronen1999 Lidocainen2002 Norelgestromin/Ethynl Estradiol (combination)n2002 Glucowatch 概述概述 透皮給藥制劑具有以下優(yōu)點：透皮給藥制劑具有以下優(yōu)點：n藥物可直接入血，避免肝臟的首過效應藥物可直接入血，避免肝臟的首過效應n可產生恒定可控的血藥濃度，降低毒副反應可產生恒定可控的血藥濃度，降低毒副反應n可減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性可減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性n使用方便，可反復揭帖使用方便，可反復揭帖 概述概述 概述概述 o目前，我國在透皮給藥系統(tǒng)領域的研究尚目前，我國在透皮給藥系統(tǒng)領域的研究

4、尚處于起步階段。處于起步階段。o僅有東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定等透皮僅有東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定等透皮制劑產品被批準上市。制劑產品被批準上市。 任重而道遠任重而道遠o壓敏膠具有黏附皮膚的功能，從而保證貼片能與壓敏膠具有黏附皮膚的功能，從而保證貼片能與皮膚有較好的相容性。皮膚有較好的相容性。o不同壓敏膠的物理化學性質能夠顯著影響藥物經不同壓敏膠的物理化學性質能夠顯著影響藥物經皮膚的滲透行為，皮膚的滲透行為，o因此，在進行透皮吸收制劑的研制中，壓敏膠的因此，在進行透皮吸收制劑的研制中，壓敏膠的選擇是十分重要的，除此之外，不同結構的促滲選擇是十分重要的，除此之外，不同結構的促滲劑也會影響藥物的經皮

5、滲透。劑也會影響藥物的經皮滲透。 壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料應用壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料應用 o硅酮壓敏膠對特定的藥物具有較強的相容硅酮壓敏膠對特定的藥物具有較強的相容性，有研究應用性，有研究應用o聚丙烯酸樹脂壓敏膠價格較低，穩(wěn)定性好聚丙烯酸樹脂壓敏膠價格較低，穩(wěn)定性好，具有足夠的黏度并且一般不需要添加增粘劑，具有足夠的黏度并且一般不需要添加增粘劑而被廣泛使用而被廣泛使用o聚異丁烯由于需要添加多種成分以達到良聚異丁烯由于需要添加多種成分以達到良好的塑性和粘性，應用并不是很廣泛好的塑性和粘性，應用并不是很廣泛 壓敏膠的種類壓敏膠的種類壓敏膠類型對貼劑粘性的影響壓敏膠類型對貼劑粘性的影響 n國產

6、國產號聚丙烯酸樹脂壓敏膠的內聚力最強，號聚丙烯酸樹脂壓敏膠的內聚力最強，但其膠液較粘稠，難于涂布，干燥時間較長但其膠液較粘稠，難于涂布，干燥時間較長n進口進口Eudragit E100和和Gelva 737聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂壓敏膠的內聚力適中，二者無多重顯著性差異壓敏膠的內聚力適中，二者無多重顯著性差異nGelva 737 更易于成膜，初粘力比更易于成膜，初粘力比Eudragit E100大大nPSA4201的內聚力最小，但在制備過程中干燥的內聚力最小，但在制備過程中干燥時間短，成膜性最好。時間短，成膜性最好。 VIN content =3%VIN content =1% VIN con

7、tent =2% 壓敏膠類型對藥物經皮滲透性的影響壓敏膠類型對藥物經皮滲透性的影響 402.70g/cm2 346.38g/cm2 365.75g/cm2國產國產 IVE 100Gelva 737溶解度指數(shù)的測定溶解度指數(shù)的測定溶解度指數(shù)與溶解度指數(shù)與12h和和24h藥物的經皮累積滲透量關系藥物的經皮累積滲透量關系 增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠初粘力的交互影響增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠初粘力的交互影響 增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠內聚力的交互影響增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠內聚力的交互影響 促滲劑促滲劑 關于促滲劑的篩選，大多是先考察不同促滲劑對關于促滲劑的篩選，大多是先考察不同促滲劑對飽和藥物溶液的促滲作用，然后

8、直接用于透皮制飽和藥物溶液的促滲作用，然后直接用于透皮制劑的處方中劑的處方中 但是，促滲劑并不一定都能和壓敏膠有良好的相但是，促滲劑并不一定都能和壓敏膠有良好的相容性，所以應考察不同促滲劑在壓敏膠基質中的容性，所以應考察不同促滲劑在壓敏膠基質中的促滲作用，并考慮二者的協(xié)同作用促滲作用，并考慮二者的協(xié)同作用 EnhancersJs103（gcm-2s-1）SDERrSlopeQt EquationTlag/hControlControl(without enhancer)1.603 0.420 /0.9962 5.7698 Q5.7698t+2.20150.00 PEG alkyl esters

9、Labrafil M1944 CS （Oleoyl Macrogoglycerides)2.481 0.892 1.547 0.9981 8.9302 Q8.9302t-4.86250.54 Labrafil M 2125CS （Linoleoyl Macrogolglycerides）3.001 1.080 1.872 0.9995 10.8030 Q10.803t-4.15930.38 Labrafil M 2130CS （Lauryl Macrogolglycerides ）2.328 0.890 1.452 0.9991 8.3811 Q8.3811t-3.71910.44 Lauro

10、glycol FCC(Propylene glycol laurate)2.443 0.979 1.524 0.9993 8.7930 Q8.7930t-2.21900.25 Labrasol（Caprylocaproyl Macrogolglyceides)2.783 1.380 1.736 0.9996 10.0200 Q10.020t-7.03330.70 Tween 20 2.407 1.180 1.502 0.9997 8.6665 Q8.6665t-4.13120.48 Tween 80 2.912 1.215 1.816 0.9982 10.4820 Q10.482t+6.395

11、10.00 Alkyl glyceridesLabrafac CC（caprylic/capric triglyceride）2.552 0.694 1.592 0.9996 9.1888 Q9.1888t-1.59810.17 Plurol Stearique WL 10092.360 0.568 1.472 0.9979 8.4946 Q8.4946t-0.43540.05 Corn oil2.753 0.948 1.718 0.9987 9.9124 Q9.9124t-4.16260.42 Miglycol 840 (Propylene Glycol Dicaprylate/Dicapr

12、ate)2.683 1.970 1.674 0.9987 9.6586 Q9.6586t-0.80440.08 Alcohols and acidsPropylene glycol2.252 1.261 1.405 0.9987 8.1062 Q8.1062t-6.52820.81 Oleic acid3.808 1.351 2.375 0.9962 13.7070 Q13.707t+4.55240.00 Linoleic acid5.572 1.960 3.476 0.9999 20.0590 Q20.059t-4.29240.21 OthersLabrafac PG 2.416 1.230

13、 1.507 0.9987 8.6967 Q8.6967t-4.04300.46 Isopropyl myristate（IPM）1.710 1.023 1.067 0.9992 6.1568 Q6.1568t+0.33390.46 Span 20 1.842 0.589 1.149 0.9998 6.6323Q6.6323t-2.04090.31Span 80 2.223 1.2581.387 0.9994 8.0026 Q8.0026t-0.29860.04Azone 4.049 2.311 2.526 0.9965 14.5780 Q14.578t+3.92090.00 Polyxame

14、r 1882.192 1.608 1.368 0.9991 7.8923 Q7.8923t-0.31060.04 Pharmasolve(N-Methyl-Pyrrolidone)3.387 2.690 2.113 0.9925 12.1930 Q12.193t+17.9380.00 Transcutol P（Diethyleneglycol Monoethyl Ether）3.677 1.964 2.294 0.9977 13.2360 Q13.236t+0.65660.00 Volatile oilEucalyptus oil2.664 1.689 1.662 0.9996 9.5905

15、Q9.5905t-5.04690.53 l-Menthol3.937 1.362 2.456 0.9968 14.1720 Q14.172t+0.54080.00 Borneol2.713 1.380 1.693 0.9970 9.7685 Q9.7685t-1.76770.18 不同類型促滲劑貼劑中藥物的經皮滲透動力學參數(shù)不同類型促滲劑貼劑中藥物的經皮滲透動力學參數(shù) 不同類型促滲劑對藥物不同類型促滲劑對藥物12h經皮滲透累積量的影響經皮滲透累積量的影響 促滲能力較強的促滲劑促滲能力較強的促滲劑o法國法國Gattefosse佳法賽公司的佳法賽公司的Transcutol P、Labrafil M

16、 2125CS、 Labrafil M1944 CS、Labrafac CC（HLB：1）、）、Labrafac PG（HLB：2）以及）以及Labrasol（HLB：14）o美國美國ISP公司的公司的 NMP促滲劑與丙二醇協(xié)同作用對藥物經皮滲透的影響促滲劑與丙二醇協(xié)同作用對藥物經皮滲透的影響 藥物含量與藥物含量與PVP對藥物經皮滲透的影響對藥物經皮滲透的影響壓敏膠制劑中輔料應用小結壓敏膠制劑中輔料應用小結o壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料需要根據(jù)藥壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料需要根據(jù)藥物的不同性質進行選擇物的不同性質進行選擇o需進行輔料與藥物相互作用的研究需進行輔料與藥物相互作用的研究 微乳透皮吸收

17、制劑中的輔料應用微乳透皮吸收制劑中的輔料應用 微乳是一種透明的、各向同性、熱力學微乳是一種透明的、各向同性、熱力學穩(wěn)定的混合物，具有極低的粘度，一般穩(wěn)定的混合物，具有極低的粘度，一般是由油相、表面活性劑、助表面活性劑是由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成和水相組成。 q可以極大地增加難溶性藥物的溶解度可以極大地增加難溶性藥物的溶解度q具有熱力學穩(wěn)定性具有熱力學穩(wěn)定性q制備方法簡單易行制備方法簡單易行q能顯著增加藥物的經皮滲透能顯著增加藥物的經皮滲透 微乳的優(yōu)點微乳的優(yōu)點藥物在藥物在6種油相中的溶解度種油相中的溶解度 01020304050607080Oleic acidISIPIPMGT

18、CCMAISINE35-1GELUCIRE44/14oilSolubility of vinpocetine(mg/ml)油相的選擇油相的選擇 表面活性劑的選擇表面活性劑的選擇 Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）（聚氧乙烯蓖麻油）Labrosol（聚乙二醇甘油酯類聚乙（聚乙二醇甘油酯類聚乙二醇二醇8辛酸辛酸/癸酸甘油酯）癸酸甘油酯） 表面活性劑：表面活性劑：LabrosolLabrosol；助表面活性劑；助表面活性劑：TranscutolwateroilSmix901008070605040201030010010090908080707060605050404030302020101

19、000wateroilSmix901008070605040201030010010090908080707060605050404030302020101000S/CoS =0.5:1 S/CoS =1:1 S/CoS =2:1 S/CoS =3:1 wateroilSmix901008070605040201030010010090908080707060605050404030302020101000wateroilSmix901008070605040201030010010090908080707060605050404030302020101000微乳組成對藥物溶解度的影響結果微乳

20、組成對藥物溶解度的影響結果 10%油 酸8%油 酸4%油 酸Mean Js403020100SCOS1:12:13:1微乳組成對藥物穩(wěn)態(tài)滲透速率的影響微乳組成對藥物穩(wěn)態(tài)滲透速率的影響5NMP促滲劑的篩選促滲劑的篩選不同的輔料在藥物經皮滲透中有顯著的不同的輔料在藥物經皮滲透中有顯著的影響，其比例的變化也同樣會影響其滲影響，其比例的變化也同樣會影響其滲透速率，必須綜合考慮多方面因素。透速率，必須綜合考慮多方面因素。 中藥中藥巴布劑中的輔料應用巴布劑中的輔料應用 中藥巴布劑的優(yōu)點中藥巴布劑的優(yōu)點 水性聚合物基質，透氣，保濕，無污染水性聚合物基質，透氣，保濕，無污染 載藥量較大載藥量較大 透皮控釋技術

21、，血藥濃度平穩(wěn)，藥效持久透皮控釋技術，血藥濃度平穩(wěn)，藥效持久 無刺激性及致敏性，可反復揭貼無刺激性及致敏性，可反復揭貼巴布劑開發(fā)過程中的技術難點巴布劑開發(fā)過程中的技術難點 v基質的選擇基質的選擇v基質與促滲劑的相容性基質與促滲劑的相容性 v基質與皮膚的相容性基質與皮膚的相容性 v制備工藝的有關問題制備工藝的有關問題 v中藥巴布劑的體內實驗驗證中藥巴布劑的體內實驗驗證傳統(tǒng)的橡皮膏基質有一些共同缺點：傳統(tǒng)的橡皮膏基質有一些共同缺點：粘度過強且不可改變粘度過強且不可改變使用時一旦揭下，易粘帶體毛使用時一旦揭下，易粘帶體毛難以保持和恢復粘度繼續(xù)使用等難以保持和恢復粘度繼續(xù)使用等 一、聚合物基質的選擇一

22、、聚合物基質的選擇新型巴布劑基質物質：新型巴布劑基質物質：q羧甲基纖維素（鈉）羧甲基纖維素（鈉）q甲基纖維素甲基纖維素q聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉q聚乙烯醇聚乙烯醇q聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 新型巴布劑基質物質：新型巴布劑基質物質：q羧甲基纖維素（鈉）羧甲基纖維素（鈉）q甲基纖維素甲基纖維素q聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉q聚乙烯醇聚乙烯醇q聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 水溶性聚合物水溶性聚合物基質基質Viscomate N P - 7 0 0 、NP600交聯(lián)劑（甘氨酸鈉交聯(lián)劑（甘氨酸鈉）有機酸（酒石酸）有機酸（酒石酸和檸檬酸）等優(yōu)化和檸檬酸）等優(yōu)化聚合物的結構聚

23、合物的結構一定量的賦形劑（如一定量的賦形劑（如Polyplasdone XL 1Polyplasdone XL 12%2%）防止藥物析出防止藥物析出保濕劑（甘油保濕劑（甘油、丙二醇、山、丙二醇、山梨醇、聚乙二梨醇、聚乙二醇等）醇等）填充劑（如高嶺填充劑（如高嶺土、氧化鋅、微土、氧化鋅、微粉硅膠、皂土、粉硅膠、皂土、二氧化鈦等）二氧化鈦等） 粘合劑（粘合劑（CMC-CMC-NaNa或或PVP KPVP K9090等）和滲透促等）和滲透促進劑進劑以剝離強度和拉力為以剝離強度和拉力為指標，利用均勻設計指標，利用均勻設計、正交設計優(yōu)化處方、正交設計優(yōu)化處方優(yōu)選各種成優(yōu)選各種成份的配比份的配比攪拌除攪拌

24、除氣泡氣泡采用美國采用美國GoodrichGoodrich公司的大分子多聚物公司的大分子多聚物CarbopolCarbopol制備水凝膠型巴布劑，這一類新型制備水凝膠型巴布劑，這一類新型貼布在透氣性、控緩釋、透皮吸收及生物利貼布在透氣性、控緩釋、透皮吸收及生物利用度上均有極佳性能，所以，近年來成為世用度上均有極佳性能，所以，近年來成為世界各國的研制開發(fā)熱點界各國的研制開發(fā)熱點q藥物成分加入空白膠體后，可能會對空白藥物成分加入空白膠體后，可能會對空白膠體的性能產生影響膠體的性能產生影響q空白膠體的強度、粘性與成膠時間都會受空白膠體的強度、粘性與成膠時間都會受到影響到影響q尤其是添加中草藥浸膏，一方面要使藥物尤其是添加中草藥浸膏，一