第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子(w)

1、第八章第八章 主要組織相容性主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子復(fù)合體及其編碼分子概述概述v組織相容性抗原（移植抗原）組織相容性抗原（移植抗原） 引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原。引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：主要組織相容性抗原系統(tǒng)：引起強(qiáng)烈而迅速的引起強(qiáng)烈而迅速的排斥反應(yīng)，其編碼基因?yàn)橹饕M織相容性復(fù)合排斥反應(yīng)，其編碼基因?yàn)橹饕M織相容性復(fù)合體體(MHC)次要組織相容性抗原系統(tǒng)：次要組織相容性抗原系統(tǒng)：引起慢而弱的排斥引起慢而弱的排斥反應(yīng)。反應(yīng)。 vMHC 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體，是存在于染色體上的，是存在于染色體上的一組緊密連鎖基因群，其編碼的產(chǎn)物稱為主要一組

2、緊密連鎖基因群，其編碼的產(chǎn)物稱為主要組織相容性抗原，可引起強(qiáng)烈而迅速的移植排組織相容性抗原，可引起強(qiáng)烈而迅速的移植排斥反應(yīng)，參與抗原的呈遞，在啟動(dòng)特異性免疫斥反應(yīng)，參與抗原的呈遞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。應(yīng)答中起重要作用。 vHLA (human leukocyte antigen) 人的人的MHC稱為稱為HLA 基因或基因或HLA基因復(fù)基因復(fù)合體，其編碼產(chǎn)物為合體，其編碼產(chǎn)物為HLA分子或分子或HLA抗原。抗原。第一節(jié)第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性結(jié)構(gòu)及其多基因特性v 是指是指MHC由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。編碼

3、產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多基因性多基因性分分 類類t經(jīng)典的經(jīng)典的MHC、類基因類基因t免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的MHC I類基因和類基因和II類基因類基因產(chǎn)物具有抗原提呈功能產(chǎn)物具有抗原提呈功能參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答顯示極為豐富的多態(tài)性顯示極為豐富的多態(tài)性HLA基因復(fù)合體基因復(fù)合體vHLA基因復(fù)合體位于人第基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂。號(hào)染色體短臂。v經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括包括三個(gè)座位，其產(chǎn)物是三個(gè)座位，其產(chǎn)物是HLA類分類分子。子。v經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)

4、類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由一端，由三個(gè)亞區(qū)組成，其產(chǎn)物三個(gè)亞區(qū)組成，其產(chǎn)物是是 HLA類分子。類分子。二、二、I類和類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子 （一）（一）HLA-I類抗原分子的結(jié)構(gòu)類抗原分子的結(jié)構(gòu)v重鏈（重鏈（鏈）鏈）由第由第6號(hào)染色體經(jīng)典號(hào)染色體經(jīng)典HLA-I類類 基因編碼基因編碼胞外含胞外含1、2、3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域v輕鏈（輕鏈（2m）由第由第15號(hào)染色體基因編碼號(hào)染色體基因編碼含一個(gè)結(jié)構(gòu)域，位于胞外區(qū)含一個(gè)結(jié)構(gòu)域，位于胞外區(qū)HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v抗原肽結(jié)合區(qū)抗原肽結(jié)合區(qū)由由1和和2組成組成結(jié)合內(nèi)源性抗原肽結(jié)合內(nèi)源性抗原肽兩端封閉，容納兩端

5、封閉，容納812個(gè)個(gè)氨基酸殘基氨基酸殘基決定決定HLA-I類抗原多態(tài)性類抗原多態(tài)性HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)由由3和和2m組成組成二級(jí)結(jié)構(gòu)為二級(jí)結(jié)構(gòu)為Ig折疊折疊氨基酸組成和排列順序高氨基酸組成和排列順序高度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)2m有助于有助于HLA-I類抗原的類抗原的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和表達(dá)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和表達(dá)3與與T細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD8識(shí)別識(shí)別HLA-I類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將HLA-I類抗原錨定在細(xì)類抗原錨定在細(xì)胞膜上胞膜上v胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)有磷酸化位點(diǎn)，參與信號(hào)有磷酸化位點(diǎn)，參與信號(hào)傳遞傳遞（二）（二）HLA-II類抗原分子的結(jié)構(gòu)類抗原分

6、子的結(jié)構(gòu)v鏈和鏈和鏈鏈由第由第6號(hào)染色體經(jīng)典號(hào)染色體經(jīng)典HLA-II 類基因編碼類基因編碼跨膜分子跨膜分子胞外含胞外含1、2、1、 2 結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v抗原肽結(jié)合區(qū)抗原肽結(jié)合區(qū)由由1和和1組成組成結(jié)合外源性抗原肽結(jié)合外源性抗原肽兩端開(kāi)放，容納兩端開(kāi)放，容納1217個(gè)個(gè)氨基酸殘基氨基酸殘基決定決定HLA-II類抗原多態(tài)性，類抗原多態(tài)性，主要表現(xiàn)在主要表現(xiàn)在1HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)由由2和和2組成組成二級(jí)結(jié)構(gòu)為二級(jí)結(jié)構(gòu)為Ig折疊折疊氨基酸組成和排列順序高氨基酸組成和排列順序高度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)度穩(wěn)定，非多態(tài)區(qū)2與與T細(xì)胞表

7、面細(xì)胞表面CD4識(shí)別識(shí)別HLA-II類抗原的分區(qū)類抗原的分區(qū)v跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將HLA-II類抗原錨定在類抗原錨定在細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上v胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)參與信號(hào)傳遞參與信號(hào)傳遞比較項(xiàng)目比較項(xiàng)目HLA-I類抗原類抗原HLA-II類抗原類抗原分子分子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)鏈鏈(45KD)2m(12KD)鏈鏈(35KD)鏈鏈(28KD)抗原肽抗原肽結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)1+2兩端封閉兩端封閉容納容納812個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基1+1兩端開(kāi)放兩端開(kāi)放容納容納1217個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基組織組織分布分布所有核細(xì)胞表面所有核細(xì)胞表面專職專職APC(B,M,DC)、活、活化化T細(xì)胞細(xì)胞功能功能1.識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽識(shí)別和提呈內(nèi)源

8、性抗原肽2.與輔助受體與輔助受體CD8結(jié)合結(jié)合3.對(duì)對(duì)CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞（CTL）識(shí)）識(shí)別起限制性作用別起限制性作用1.識(shí)別和提呈外源性抗原肽識(shí)別和提呈外源性抗原肽2.與輔助受體與輔助受體CD4結(jié)合結(jié)合3.對(duì)對(duì)CD4+T細(xì)胞（細(xì)胞（Th）識(shí)）識(shí)別起限制性作用別起限制性作用（三）（三）HLA類和類和類抗原的結(jié)構(gòu)、類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)組織分布和功能特點(diǎn)三、免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因不參與抗原提呈不參與抗原提呈在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因v屬

9、經(jīng)典的屬經(jīng)典的HLA類基因，表達(dá)的產(chǎn)物類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為為C4B、C4A、Bf和和C2等補(bǔ)體組分。等補(bǔ)體組分。（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因v蛋白酶體蛋白酶體亞單位亞單位（PSMB）基因基因：包括：包括PSMB8和和PSMB9，編碼胞質(zhì)中蛋白酶體，編碼胞質(zhì)中蛋白酶體亞單亞單位成分，蛋白酶體在位成分，蛋白酶體在APC中參與對(duì)中參與對(duì)內(nèi)源性內(nèi)源性抗原抗原的酶解。的酶解。v抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）基因基因：編碼產(chǎn)物：編碼產(chǎn)物TAP，由，由TAP1和和TAP2兩個(gè)座位基因編碼，兩個(gè)座位基因編碼，TAP參與對(duì)參與對(duì)內(nèi)源性內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)抗原肽的

10、轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與MHC類分子結(jié)合。類分子結(jié)合。vTAP相 關(guān) 蛋 白 基 因相 關(guān) 蛋 白 基 因 ： 編 碼： 編 碼 TAP相 關(guān) 蛋 白相 關(guān) 蛋 白（tapasin），參與），參與MHC類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和的裝配和內(nèi)源性內(nèi)源性抗原的加工提呈?？乖募庸ぬ岢?。vHLA-DM基因基因：包括：包括DMA和和DMB座位，編碼座位，編碼產(chǎn)物產(chǎn)物HLA-DM分子，參與分子，參與APC對(duì)對(duì)外源性外源性抗原的抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHC類分子的抗原結(jié)合槽。類分子的抗原結(jié)合槽。 vHLA-DO

11、基因基因：包括：包括DOA和和DOB座位，編碼座位，編碼產(chǎn)物產(chǎn)物HLA-DO分子，是分子，是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。白。（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典類基因（類基因（HLAb）vHLA-EHLA-E分子在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)；分子在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)；是是NK細(xì)胞表面凝集素樣受體的配體；細(xì)胞表面凝集素樣受體的配體；與抑制性受體結(jié)合使與抑制性受體結(jié)合使NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)；細(xì)胞處于抑制狀態(tài)；在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的作用作用.vHLA-GHLA-G分子分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞；分子分布于母胎界面絨毛外

12、滋養(yǎng)層細(xì)胞；是是NK細(xì)胞表面免疫球蛋白樣受體的配體；細(xì)胞表面免疫球蛋白樣受體的配體；在母胎耐受中發(fā)揮功能。在母胎耐受中發(fā)揮功能。（四）炎癥相關(guān)基因（四）炎癥相關(guān)基因v 腫瘤壞死因子基因家族腫瘤壞死因子基因家族 TNF、LTA和和LTB三個(gè)座位，產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒三個(gè)座位，產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。和抗腫瘤免疫應(yīng)答。v 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 類類I-B基因，參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子基因，參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-B的活性。的活性。v MHC類相關(guān)基因（類相關(guān)基因（MIC）家族）家族 MICA和和MICB基因，產(chǎn)物基因，產(chǎn)物MIC是是NK細(xì)胞激活性受體

13、細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體。的配體。v 熱休克蛋白基因家族熱休克蛋白基因家族 HSP70基因，產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子基因，產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第二節(jié)第二節(jié) MHC的多態(tài)性的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念一、多態(tài)性的基本概念v多態(tài)性多態(tài)性 指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因；指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因；vMHC的多態(tài)性的多態(tài)性 指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別；差別；v定位定位 HLA-I類分子：類分子：1和和2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域 HLA-II類

14、分子：類分子：和和結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域二、多態(tài)性的意義二、多態(tài)性的意義v實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制v使使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志v賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件第三節(jié)第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽和一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ)v錨定位錨定位 與與MHC分子結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽都帶有兩分子結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的特定部位，稱特定部位，稱錨定位錨定位。該位置的氨基酸殘基稱。該位置的

15、氨基酸殘基稱為為錨定殘基錨定殘基。v共用模體（共同基序）共用模體（共同基序） MHC分子結(jié)合的抗原肽具有特定的相同或相分子結(jié)合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸基本序列。似的氨基酸基本序列。二、抗原肽和二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)專一性專一性包容性包容性專一性專一性v概念概念 是指特定的是指特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選分子可憑借所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，兩者的結(jié)合具有一定的專一性擇性地結(jié)合抗原肽，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。v結(jié)果結(jié)果 不同的不同的MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位。子的不同表位。

16、v意義意義 不同個(gè)體對(duì)同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。不同個(gè)體對(duì)同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。包容性包容性v 概念概念 MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一種類型的一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。分子可以識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。v 表現(xiàn)表現(xiàn) 共同基序中以共同基序中以“X”表示的氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可以改變；錨定表示的氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可以改變；錨定殘基不止一種氨基酸；不同殘基不止一種氨基酸；不同MHC分子接納的抗原肽可擁有相分子接納的抗原肽可擁有相同或相似的共用基序。同或相似的共用基序。v 意義意義 對(duì)應(yīng)用肽疫苗或

17、對(duì)應(yīng)用肽疫苗或T細(xì)胞疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防和免疫治療提供了細(xì)胞疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防和免疫治療提供了便利。便利。第四節(jié)第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答vT細(xì)胞以其細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子分子的雙重識(shí)別，由此形成的雙重識(shí)別，由此形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHC限制性。限制性。v被被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是身抗原，甚至是MHC分子本身。分子本身。vMHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。是疾病易感性個(gè)體

18、差異的主要決定者。vMHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。vCD8+T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別MHC-I類分子提呈的內(nèi)類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽源性抗原肽vCD4+T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別MHC-II類分子提呈的外類分子提呈的外源性抗原肽源性抗原肽抗原提呈作用抗原提呈作用vTCR在特異性識(shí)別在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽的過(guò)所提呈的抗原多肽的過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，即只有當(dāng)分子，即只有當(dāng)APC與與T細(xì)胞的細(xì)胞的MHC分子分子相同時(shí)相同時(shí)T細(xì)胞才能被激活，細(xì)胞才能被激活，T細(xì)胞只識(shí)別自身細(xì)胞只識(shí)別自身MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。 MHC限制性限制性二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答v經(jīng)典的經(jīng)典的類基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、類基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生；對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生；v非經(jīng)典非經(jīng)典類基因和類基因和MIC基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性；部分殺傷細(xì)胞的活性；v炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎