中國血液腫瘤真菌診治指南解讀-2014

1、血液病血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診斷惡性腫瘤侵襲性真菌病診斷和治療指南（和治療指南（2013版）解讀版）解讀胡炯胡炯上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科歐美真菌指南歐美真菌指南 EORTC/MSG 2008標(biāo)準(zhǔn) IDSA 曲霉菌指南（2008）/ IDSA 念珠菌指南（2009） ECIL-3指南（2009）/ ESCMID指南（2012）中國真菌指南中國真菌指南 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案） -中華內(nèi)科雜志2005, 44 (7): 554-556 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（修訂版）-中華內(nèi)

2、科雜志2007, 46 (7): 607-610 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第三次修訂）-中華內(nèi)科雜志2010, 49 (5): 451-454指南的意義指南的意義第一版第一版/ /第二版第二版- 從“無”到“有”- 統(tǒng)一了IFI分層診斷體系- 建立規(guī)范，促進(jìn)對(duì)IFI的認(rèn)識(shí)第三版指南第三版指南- 規(guī)范了分級(jí)治療的策略、藥物選擇及療效判定- 使用與國外相對(duì)應(yīng)的語言- 推廣IFI的共識(shí) 侵襲性真菌病 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 未確定IFD 診斷驅(qū)動(dòng)治療2013指南修訂要點(diǎn)指南修訂要點(diǎn) “侵襲性真菌病” (invasive fungal disease, IFD)”：-

3、真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病 - 與“感染”差異：強(qiáng)調(diào)器官組織病理損傷 - 臨床“疾病”狀態(tài)（與之對(duì)應(yīng)IFD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂）- 與國際指南保持同步修訂修訂I：侵襲性真菌?。呵忠u性真菌病(IFD)診斷級(jí)別診斷級(jí)別- 擬診擬診- 臨床診斷臨床診斷 - 確診診斷要素診斷要素- 宿主因素- 臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)- 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)修訂修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或或2項(xiàng)次要項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或或2項(xiàng)次要項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)修訂修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn) 2010指南:

4、- 臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或或2項(xiàng)次要項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)- 擬診：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或或2項(xiàng)次要項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn) “臨床診斷”及“擬診”標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格：- 取消臨床標(biāo)準(zhǔn)中的次要臨床標(biāo)準(zhǔn)- 影像學(xué)強(qiáng)調(diào)“特異性”改變?cè)凇芭R床診斷”和“擬診”診斷中的作用- 單一血清學(xué)/非無菌部位培養(yǎng)病原學(xué)證據(jù)不足以支持?jǐn)M診IFD中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期修訂修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)組織器官損傷組織器官損傷-疾病狀態(tài)依據(jù)可靠性提高疾病狀態(tài)依據(jù)可靠性提高2010版本版本- 主要+次要標(biāo)準(zhǔn)- 持續(xù)發(fā)熱超過96 h，合理的廣譜抗菌藥物治療無效臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂要

5、點(diǎn)臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂要點(diǎn)2013版本版本- 保留主要臨床標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)調(diào)影像學(xué)和支氣管鏡檢；取消次要標(biāo)準(zhǔn)）- 取消持續(xù)粒缺發(fā)熱臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)(2010版本版本)主要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道肺CT檢出以下征象：光暈征；新月形空氣征；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困難鼻及鼻竇影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染：竇壁侵蝕，或感染突入鄰近部位，及顱骨基底部位的廣泛破壞上呼吸道癥狀(流涕、鼻塞等)；鼻潰瘍、鼻黏膜、結(jié)痂、鼻衄；眶周腫脹；上頜竇壓痛；硬腭黑色壞死性損傷或穿孔中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而致的腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或梗死等腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其

6、他病原體及惡性細(xì)胞：局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇、偏癱和腦神經(jīng)麻痹等)；精神改變；腦膜刺激征象；腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計(jì)數(shù)異常。臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一 致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征 空氣新月征 空洞氣管支氣管炎 支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或結(jié)痂鼻竇感染：影像檢查至少符合以下一項(xiàng) 局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部潰瘍伴黑痂 從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴(kuò)散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項(xiàng) 影像檢查提示局灶性病變；MRI/CT檢查提示腦膜強(qiáng)化臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)(2013版本版本)2010版本確診臨床診斷擬診20

7、13版本確診臨床診斷擬診?臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂后臨床診斷級(jí)別的差異臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂后臨床診斷級(jí)別的差異 未確定(Undefined IFD)：具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)修訂修訂III：未確定：未確定IFD 一項(xiàng)法國血液病患者抗真菌治療多中心前瞻性觀察性研究 納入419例（298例成人，121例兒童）血液病或HSCT患者；登記前12周內(nèi)這些患者均未予以預(yù)防性抗真菌治療。 419例患者共出現(xiàn)423例IFD發(fā)作：根據(jù)2008EORCTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為確診（proven）IFD、臨床診斷（probable）IFD、擬診（possible）IFD、中性粒

8、細(xì)胞減少伴發(fā)熱及未分類（未分類（unclassifiedunclassified）患者。 所有患者在研究中均予以抗真菌治療，觀察患者抗真菌藥物應(yīng)用情況及12周死亡率。近近60%60%達(dá)到擬診達(dá)到擬診IFDIFD級(jí)別：未分類級(jí)別：未分類+ +粒缺發(fā)熱粒缺發(fā)熱Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation

9、.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷IFD患者比例(%)啟動(dòng)抗真菌治療的不同診斷級(jí)別的患者比例不同級(jí)別診斷的整體病死率不同級(jí)別診斷的整體病死率患者死亡率（%）Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J

10、Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷曲霉菌病確診念珠菌病確診/臨床診斷其他IFD 未分類：- 缺乏特異性臨床影像學(xué)特征；- 未達(dá)到確診/臨床診斷/擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)；無法參照目前診斷級(jí)別進(jìn)行分類 未確定(Undefined IFD)：- 與未分類相同，臨床/影像學(xué)特征未達(dá)擬診/臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂修訂III：未確定：未確定IFD 未確定IFD群體擴(kuò)大：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格 - 擬診/臨床診斷IFD降為未確定IFD 未確定IFD：不符擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)，不否定/不肯定存在IFD，隨著新證據(jù)，可能被劃分為IFD或無IFD 未確定

11、IFD和擬診IFD死亡率接近；臨床危害性相近修訂修訂III：未確定：未確定IFD的的臨床意義臨床意義侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診臨床、影像學(xué)特征- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性- 組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性IFD的可能性

12、 - 診斷依據(jù)可靠性修訂修訂IV：診斷驅(qū)動(dòng)治療：診斷驅(qū)動(dòng)治療IFD治療：治療：- 預(yù)防治療（antifungal prophylaxis）- 經(jīng)驗(yàn)治療（empirical antifungal therapy）- 診斷驅(qū)動(dòng)治療（diagnostic-driven antifungal therapy）- 目標(biāo)治療（targeted antifungal therapy）IFD新診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床抗真菌治療策略新診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床抗真菌治療策略預(yù)防：IFD癥狀/體征/影像學(xué)/實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生之前1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 20

13、12; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）對(duì)具有發(fā)生對(duì)具有發(fā)生IFD高危因素的患者，在未出現(xiàn)任高危因素的患者，在未出現(xiàn)任何癥狀及指征前，仍預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以何癥狀及指征前，仍預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的發(fā)生預(yù)防真菌感染的發(fā)生無發(fā)熱感染臨床、影像學(xué)特征無實(shí)驗(yàn)室檢查無治療策略預(yù)防治療目標(biāo)治療：目標(biāo)治療： 臨床診斷臨床診斷IFDIFD患者患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，同時(shí)真菌學(xué)檢測(cè)陽性結(jié)果臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，同時(shí)真菌學(xué)檢測(cè)陽性結(jié)果1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematol

14、ogica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 待發(fā)表無發(fā)熱感染無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床診斷臨床診斷臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療臨床上存在組織學(xué)培養(yǎng)或血培養(yǎng)真菌感染

15、陽性的結(jié)果臨床上存在組織學(xué)培養(yǎng)或血培養(yǎng)真菌感染陽性的結(jié)果1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 目標(biāo)治療之二：目標(biāo)治療之二： 確診確診IFDIFD患者患者無發(fā)熱感染無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G

16、/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性- 組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)性治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療策略 經(jīng)驗(yàn)性治療：- 對(duì)于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療- 發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療：僅持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無IFD臨床影像學(xué)/實(shí)驗(yàn)室依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療47 d無效無效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，

17、或起初抗細(xì)菌有效但初抗細(xì)菌有效但37 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療 經(jīng)驗(yàn)性治療是臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略：- CAESAR研究中我國抗真菌治療的85% 優(yōu)

18、勢(shì)：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于其他實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT等） 存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加經(jīng)驗(yàn)性治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療策略Etiology of Febrile Episodes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: Re sults From the Hema e-Chart Registry. Arch Intern Med. 2011;171(16):1502-1503 納入納入397例接受化療的持續(xù)發(fā)熱血液惡性腫瘤患者，且擬診例接受

19、化療的持續(xù)發(fā)熱血液惡性腫瘤患者，且擬診IFI，其中其中190例符合經(jīng)驗(yàn)治療，例符合經(jīng)驗(yàn)治療，207例符合搶先治療例符合搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率發(fā)生率和死亡率%P0.001P=0.002經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療A：全部患者（n=397）B：AML亞組（n=321）P=0.002P=0.002經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率發(fā)生率和死亡率 Allo-HSCT：n=124經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療- GM+和胸部CT異?；颊撸褐委煼磻?yīng)率高于其他病例（66.1% vs.44.6%,p=0.008）- 二指標(biāo)均為陰性者抗真菌治療有效率20%（10/55）- GM實(shí)

20、驗(yàn)和CT有助于篩選出經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的獲益者 診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive therapy）：- 當(dāng)患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床影像學(xué)標(biāo)志（肺部CT出現(xiàn)感染改變等），未達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)給予抗真菌治療- 啟動(dòng)治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室）- 擬診和未確定IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療策略診斷驅(qū)動(dòng)治療策略臨床上只存在生物標(biāo)記物臨床上只存在生物標(biāo)記物或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果，但無其它臨床證性結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)據(jù)或影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動(dòng)治療：診斷驅(qū)動(dòng)治療： “ “未確定未確定

21、”類型類型I I1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療臨床上只存在非典臨床上只存在非典型影像學(xué)結(jié)果，但型影像學(xué)結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)，無其它臨床證據(jù)，有有/或無真菌學(xué)證據(jù)或無真菌學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動(dòng)診斷驅(qū)動(dòng)治療：治療： “ “未確定未確定” 類型類型IIII

22、1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療：診斷驅(qū)動(dòng)治療： 擬診擬診IFDIFD患者患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，無真菌學(xué)檢測(cè)陽性結(jié)果患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)

23、果及臨床癥狀，無真菌學(xué)檢測(cè)陽性結(jié)果患者1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感無發(fā)熱感染染粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性治療策略預(yù)

24、防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療 診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive therapy）：- 優(yōu)勢(shì)：避免經(jīng)驗(yàn)性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對(duì)可疑患者啟動(dòng)抗真菌治療時(shí)有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)- 存在問題：依賴實(shí)驗(yàn)室診斷診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點(diǎn)（GM/G實(shí)驗(yàn)）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動(dòng)治療策略診斷驅(qū)動(dòng)治療策略Empirical versus Preemptive Antifungal Therapy for High-Risk, Febrile, Neutropenic Patients: A Randomized, Controlled Trial. Cord

25、onnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042 Empirical arm: persistent or recurrent fever Premptive arm: 4 days fever under antibacterial treatment- clinically and imaging-documented pneumonia or acute sinusitis, mucositis of grade 3, septic shock, skin lesion suggesting IFI, unexplained CNS symptoms, pe

26、riorbital inflammation, splenic or hepatic abscess, severe diarrhea, Aspergillus colonization, or ELISA results positive for galactomannan antigenemia. Cumulative incidence of antifungal therapy and invasive fungal infection (IFI) during neutropenia (n=287). Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009

27、;48:1042-1051 2009 by the Infectious Diseases Society of America基于基于PCRPCR證據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究證據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究Hebart H.et al., Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553 接受接受Allo-HSCT術(shù)的患者術(shù)的患者氟康唑預(yù)防氟康唑預(yù)防經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療N=207中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱 120小時(shí)或 肺浸潤(rùn)“基于基于PCR證據(jù)的抗真菌治療證據(jù)的抗真菌治療”N=196PCR陽性患者 或中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱 120 小時(shí) 或 肺浸潤(rùn)兩性霉素B脂質(zhì)體

28、3 mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體 3 mg/kg76 of 207 (36.7 %)發(fā)熱 58 %浸潤(rùn)23 %確診和擬診: 8.2 %112 of 196 (57.1 %)+ PCR 50%發(fā)熱 27 %浸潤(rùn)13 %確診和擬診: 8.2 %P0.0001主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): 100天之后的天之后的IFI發(fā)病率發(fā)病率P0.0001P=NS患者比例(%)移植后100天死亡率一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共納入408例Allo-HSCT患者，隨機(jī)分入基于PCR的搶先抗真菌治療或經(jīng)驗(yàn)性治療，治療藥物為兩性霉素B。觀察2組患者移植100天后的IFI發(fā)生率及生存率。基于基于PCRPCR證據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究證

29、據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究Hebart H.et al., Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553 尚無大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)診斷驅(qū)動(dòng)治療優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療并可替代經(jīng)驗(yàn)性治療 診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于IFD風(fēng)險(xiǎn)人群：診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD風(fēng)險(xiǎn)低的患者，經(jīng)驗(yàn)性治療更適合覆蓋高?；颊?診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于依賴的診斷技術(shù)經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略 缺乏必要實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)診斷支持單位：經(jīng)驗(yàn)性是最重要的基本治療策略 具備診斷技術(shù)單位：- 可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療：根據(jù)患者IFD高危因素選擇- 不應(yīng)滿足于單純經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；應(yīng)同時(shí)

30、積極進(jìn)行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略 粒缺發(fā)熱抗生素治療無效（周五下午）- 經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；進(jìn)行真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)診斷（周六留取標(biāo)本/CT）- 陽性結(jié)果（周一）：符合經(jīng)驗(yàn)性/診斷驅(qū)動(dòng)治療；繼續(xù)抗真菌治療- 陰性結(jié)果（周一）：不符合診斷驅(qū)動(dòng)治療-即刻停止經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；或重復(fù)實(shí)驗(yàn)室/影像學(xué)診斷，連續(xù)陰性結(jié)果再停止經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性經(jīng)驗(yàn)性/診斷驅(qū)動(dòng)治療策略診斷驅(qū)動(dòng)治療策略 指南意義：為臨床研究提供可供比較的平臺(tái)；為臨床診斷提供思路；不等同于臨床路徑 探索更敏感和特異診斷方法 提高診斷水平 優(yōu)化治療流程（經(jīng)驗(yàn)性 診斷驅(qū)動(dòng)治療）總結(jié)總結(jié) 侵襲

31、性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗真菌治療策略真菌治療策略無發(fā)熱無發(fā)熱感染感染粒缺伴粒缺伴發(fā)熱發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床臨床診斷診斷確診確診臨床、影臨床、影像學(xué)特征像學(xué)特征無無- 粒缺伴發(fā)熱、粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療廣譜抗生素治療無效；無效；- 其他陰性其他陰性無無非特征性臨床或影像非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部（如胸部CT：致密：致密、邊界、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢實(shí)驗(yàn)室檢查查無無陰性陰性-G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或

32、或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性陰性陰性- G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性陰性陰性- G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性- 組織活檢組織活檢或或-無菌部位真無菌部位真菌培養(yǎng)陽性菌培養(yǎng)陽性治療治療策略策略預(yù)防治預(yù)防治療療經(jīng)驗(yàn)性經(jīng)驗(yàn)性治療治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗真菌治療策略真菌治療策略無發(fā)熱無發(fā)熱感染感染粒缺伴粒缺伴發(fā)熱發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床臨床診斷診斷確診確診臨床、影臨床、影像學(xué)特征像學(xué)特征無無- 粒缺伴發(fā)熱、粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療廣譜抗生素治療無效；無效

33、；- 其他陰性其他陰性無無非特征性臨床或影像非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部（如胸部CT：致密：致密、邊界、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢實(shí)驗(yàn)室檢查查無無陰性陰性-G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性陰性陰性- G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性陰性陰性- G/GM/PCR或或-顯微鏡檢顯微鏡檢或或-培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陽性- 組織活檢組織活檢或或-無菌部位真無菌部位真菌培養(yǎng)陽性菌培養(yǎng)陽性治療治療策略策略預(yù)防治預(yù)防治療療發(fā)熱驅(qū)發(fā)熱驅(qū)

34、動(dòng)治療動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療肺部肺部CT在在IFD診治中的臨床價(jià)值診治中的臨床價(jià)值肺部CT非特異表現(xiàn)的診斷意義胸部CT特異性 - 擬診肺部IFD - 診斷依據(jù)可靠性提高胸部CT非特異表現(xiàn) - 未確定肺部IFD - 不排除肺部IFD 臨床重要性相近或相同思考1. 特異性和非特異性CT表現(xiàn)的差別？侵襲性肺曲霉病的特征性和非特征性改變 一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評(píng)價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.影像學(xué)特征

35、發(fā)生率(%)結(jié)節(jié)(直徑1cm)94.5%暈輪征60.9%實(shí)變30.2%結(jié)節(jié)，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空氣支氣管像15.7%成簇的小結(jié)節(jié)(直徑1cm)10.6%胸腔積液10.6%非特征性CT表現(xiàn)的臨床價(jià)值 根據(jù)EORTC-MSG標(biāo)準(zhǔn)： 符合任一3項(xiàng)特征性CT改變：確診(proven)或臨床診斷(probable)（N=83，對(duì)照組） 不符合上述3項(xiàng)特征性病變，但有肺部侵襲性病變(pulmonary infiltrates) （N=42，病例組） 2003年1月-2009年12月，121名患者125次GM+Clin Infect Dis 2010:51:1273-80非特征性CT表現(xiàn)

36、的臨床價(jià)值Clin Infect Dis 2010:51:1273-80非特征性CT表現(xiàn)的臨床價(jià)值Clin Infect Dis 2010:51:1273-80 對(duì)于預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)：4/6/12周生存率，兩組無顯著差別； 病例組中有26例患者后續(xù)又進(jìn)行了影像學(xué)檢查，其中11例患者被重新歸為對(duì)照組 -非特征性改變患者可能進(jìn)展為特征性改變血管侵襲性 vs.氣道侵襲性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 一項(xiàng)在法國進(jìn)行的前瞻性研究：入選根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55） 基線時(shí)所有患者

37、均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查 研究目的：1. 評(píng)估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關(guān)系； 2. 評(píng)價(jià)患者特征與真菌學(xué)檢查的關(guān)系；IPA的CT表現(xiàn)：血管侵襲性 & 氣道侵襲性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837血管侵襲性氣道侵襲性 至少一個(gè)有halo sign的結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征 該圖像來自于一名AL患者 小葉中心的小結(jié)節(jié)，有或無樹芽征，無halo sign的結(jié)節(jié) 該圖像來自于一名allo-HSCT患者注：實(shí)變既有可能是血管侵襲，也有可能是氣道侵襲CT表現(xiàn)和臨床特征相關(guān)性Bergeron

38、A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837A：allo-HSCT (N=23)B：AL (N=22)C：其他 (N=10)P=0.0002 (A vs. B)P=0.005 (B vs. A)P=0.005 (B vs. C)P=0.0007 (A vs. B)P=0.14 (A vs. C)P=0.005 (B vs. A)P=0.048 (B vs. C)胸部CT表現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837CT表現(xiàn)Allo-HSCT(%)AL (%)其他 (%)血管侵襲性13%45%

39、10%氣道侵襲性44%14%20%血管 & 氣道侵襲性13%9%20%非血管 & 非氣道侵襲性30%32%50% 其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、毛細(xì)胞白血病 血管侵襲性：至少一個(gè)有halo sign的結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征，可有其他征象 氣道侵襲性：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無halo sign的結(jié)節(jié)，可有其他征象 非血管 & 氣道侵襲性：有/無halo sign的實(shí)變、有空腔形成的實(shí)變、無halo sign的大結(jié)節(jié)，或/無空氣半月征AL患者為主(P=0.01) 非AL患者為主(P=0.049) 胸部CT表現(xiàn)與患者的白

40、細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3 (N=28)P值血管侵襲性疾病*(N=140)1310.001至少1個(gè)氣道侵襲性征象(N=22)4180.001氣道侵襲性疾病#(N=15)2130.005 *：至少一個(gè)有halo sign的結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征 #：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無halo sign的結(jié)節(jié)氣道侵襲性CT表現(xiàn)-呼吸道標(biāo)本曲霉分離率更高Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-183783%46%P=0.043至少有1個(gè)氣道侵

41、襲征象的患者曲霉分離率（%）沒有氣道侵襲征象的患者另外，對(duì)11名有血管侵襲、且有呼吸道標(biāo)本的患者進(jìn)行分析： 9人呼吸道標(biāo)本中未分離到曲霉菌只有2人分離到曲霉菌 合并IPA的血液病患者，呼吸道標(biāo)本中曲霉菌分離率與基礎(chǔ)疾病和白細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)； CT表現(xiàn)氣道侵襲性疾病，真菌學(xué)檢查更容易為陽性結(jié)果。移植、非急性白血病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3氣道侵襲性IPA相對(duì)多見； AL合并白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3的血管侵襲性更常見Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837血管侵襲性 vs.氣道侵襲性研究結(jié)果思考2. 血管侵襲性 & 氣道侵襲性IPA關(guān)聯(lián)性

42、血管侵襲性IPA & 氣道侵襲性IPA 既往肺部IFD研究大多關(guān)注粒缺發(fā)熱患者 - 血管侵襲性曲霉感染 氣道侵襲性IPA： CT表現(xiàn)非特征性氣道病變，與肺部IPA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)要求的特異性有差異 氣道侵襲性IPA患者的曲霉菌分離率高 非特異性特異性轉(zhuǎn)化：病理變化氣管血管延伸Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837氣道-血管侵襲性IPA的演變過程ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p. 48794886免疫抑制的兔模型：- 支氣管內(nèi)滴入煙曲霉孢子- 如圖所示為不同時(shí)間點(diǎn)真菌侵襲肺組織病理切片炎癥浸潤(rùn)、孢子萌發(fā)、菌絲形成肺動(dòng)脈閉塞肺泡巨噬細(xì)胞吞噬孢子氣道-血管侵襲性IPA的演變過程ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p.