炎性反應(yīng)與急性肺損傷的關(guān)系研究進(jìn)展

1、    炎性反應(yīng)與急性肺損傷的關(guān)系研究進(jìn)展            作者：蔡華榮，向小勇時間：2007-11-22 12:25:00                     【關(guān)鍵詞】  肺臟；損傷；細(xì)胞因子；炎性介質(zhì);全身炎性反應(yīng)

2、綜合征嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、中毒、體外循環(huán)（Extracorporeal circulation,ECC）等?？梢砸鸺毙苑螕p傷（acute lung injury，ALI）。研究認(rèn)為，ALI的實(shí)質(zhì)是一個炎性反應(yīng)和毛細(xì)血管通透性增加的綜合征。各種原因?qū)е碌亩喾N炎性細(xì)胞激活，引發(fā)體內(nèi)過度或失控性炎性反應(yīng)，稱為全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）。多種炎性細(xì)胞的激活和一系列炎性介質(zhì)的釋放，造成機(jī)體的損傷，同時激活更多的炎性細(xì)胞，釋放更多的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子，使機(jī)體損害信號進(jìn)一步放大和加強(qiáng)，形成炎癥瀑布效應(yīng)，其中最容易受到損傷的就是肺臟。SIRS現(xiàn)已成為一個研究熱點(diǎn)，了解SIRS和ALI的關(guān)系有重要意義。本文

3、通過回顧文獻(xiàn)，對幾種重要的炎性細(xì)胞和炎性因子與ALI的關(guān)系作一綜述。1  炎性細(xì)胞1.1  多形核細(xì)胞(PMN) 膿毒血癥、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷（I/R）及ECC時血液和管道接觸均可以引起PMN的激活1-2,PMN離開血液進(jìn)入呼吸道是肺炎癥過程的重要特征，中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集和激活被認(rèn)為是急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的重要原因3。研究發(fā)現(xiàn)死于呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的肺微血管內(nèi)有大量PMN截留，ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液中有大量PMN?；罨腜MN激活補(bǔ)體和許多細(xì)胞因子，可進(jìn)一步激活PMN，從而引起復(fù)雜炎性反應(yīng)的瀑布放大效應(yīng)?；罨腜MN黏附并穿透肺血管內(nèi)皮

4、細(xì)胞后開始脫顆粒，釋放髓過氧化氫酶、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白、氧自由基（OFR）等破壞肺組織，使肺毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫4，活化的PMN還可以激活磷脂酶A2（PLA2），產(chǎn)生許多血管活性物質(zhì)如LTB4、PAF,使肺血管收縮，通透性增加，并進(jìn)一步促進(jìn)PMN的黏附。1.2  巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在肺的防御、免疫方面有重要作用。各種刺激因子作用于機(jī)體，首先激活巨噬細(xì)胞，釋放一系列前炎性細(xì)胞因子（PIC），包括腫瘤壞死因子（TNF-）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、血小板激活因子（PAF）等，PIC進(jìn)而作用于PMN，血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC

5、)等效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生急性肺損傷。研究表明，在ALI或ARDS早期，巨噬細(xì)胞可能有啟動器樣作用，即當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷或感染等多種刺激下，巨噬細(xì)胞持續(xù)過度激活，分泌大量炎性介質(zhì)并進(jìn)一步趨化，激活PMN，促使其在肺泡腔-肺毛細(xì)血管內(nèi)大量聚集并最終引起肺泡損傷和毛細(xì)血管通透性增加5。1.3  VEC 血管內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成血管通透性的重要屏障。VEC可在炎性因子的作用下釋放PAF，前列腺素（PGS），一氧化氮（NO）和IL-8。這些炎性介質(zhì)可引起VEC收縮，細(xì)胞間裂隙形成，血管通透性增加，液體外滲，組織水腫。同時，又可使大量黏附因子表達(dá)，吸引中性粒細(xì)胞與VEC黏附，并通過細(xì)胞間裂隙向組織浸潤

6、，進(jìn)一步釋放氧自由基和蛋白水解酶等介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體損傷。VEC還可合成內(nèi)皮素1(ET-1), ET-1是目前所知的最強(qiáng)的血管收縮因子。內(nèi)皮素水平升高可加劇內(nèi)臟血管收縮，促進(jìn)內(nèi)毒素吸收，導(dǎo)致病理性的肺損傷。2  前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子2.1  IL-1 IL-1是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，分為IL-1,IL-1和IL-1ra。IL-1又名淋巴細(xì)胞活化因子、前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子。在炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-1發(fā)揮著重要作用。TNF-是始動因素，IL-1則起到協(xié)同作用6-7。IL-1可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IL-8和白細(xì)胞黏附因子，IL-8可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的跨膜游出8。IL

7、-1可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，增加炎性介質(zhì)的釋放，誘生或上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子，吸引PMN聚集。有研究發(fā)現(xiàn)9氣管內(nèi)給予重組IL-l及富含IL-l的肉芽組織勻漿可明顯增加支氣管肺泡灌洗液中PMN的數(shù)量；IL-lra可顯著減少IL-l氣管內(nèi)滴入引起的灌洗液PMN增加、減輕血漿白蛋白在肺內(nèi)的漏出和肺水腫形成。Johnston10研究發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)滴入IL-1后4 h，肺支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)目和超氧陰離子含量顯著增加。2.2  IL-6 又名B細(xì)胞刺激因子，具有廣泛生物活性和免疫調(diào)節(jié)作用。IL-6主要由T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，單核細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)了SIRS時肺損傷的急性期

8、反應(yīng)。當(dāng)創(chuàng)傷、休克、感染、手術(shù)等刺激因素作用于機(jī)體時，IL-6可異常增高，異常增高的IL-6可激活補(bǔ)體及C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生細(xì)胞損害，同時可誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附因子，還可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)一步導(dǎo)致炎性反應(yīng)的加劇。研究表明，IL-6作為炎性細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)激活的巨噬細(xì)胞分化和浸潤，還可以上調(diào)黏附分子和其他細(xì)胞因子的表達(dá)，從而加強(qiáng)炎性反應(yīng)11。在嚴(yán)重疾病時，IL-6水平增高與死亡率的增加有關(guān)。Wans12研究認(rèn)為IL-6可以反應(yīng)ECC術(shù)后炎性反應(yīng)的程度。2.3  IL-8  IL-8是第一個被發(fā)現(xiàn)的具有化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子，由多種參予炎

9、性反應(yīng)的細(xì)胞產(chǎn)生，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等13，是最強(qiáng)的多形核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞激活和趨化因子，它的血漿水平被認(rèn)為是嚴(yán)重組織損傷的標(biāo)志。大量研究發(fā)現(xiàn)，IL-8在炎性反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵性作用。它可激活中性粒細(xì)胞多方面的功能，包括外形的改變 ,溶酶體酶的釋放、超氧化物的產(chǎn)生和增加，粘附分子的表達(dá)。 Aggarwal等認(rèn)為中性粒細(xì)胞肺部浸潤的主要趨化因子是IL-814。Amat等研究提示，在ARDS時血清IL-8水平顯著升高，而在發(fā)病早期的血清IL-8水平可以作為ARDS預(yù)后的指標(biāo)15。Laffon等認(rèn)為IL-8是煙霧吸入造成的急性肺損傷反應(yīng)中的重要介質(zhì)16。 楊光等通過氣管內(nèi)注射

10、大腸桿菌內(nèi)毒素復(fù)制出家免ALI模型，發(fā)現(xiàn)其血漿、肺組織勻漿以及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的IL-8水平均顯著增高17。Modelska等以及Mukaida等均研究發(fā)現(xiàn)，抗IL-8預(yù)處理可阻斷中性粒細(xì)胞的肺部浸潤，顯著降低鹽酸、內(nèi)毒素對血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷18-19。2.4  TNF- TNF-主要由單核巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞激活后產(chǎn)生和釋放，是一個強(qiáng)有力的炎性介質(zhì)。TNF-作用于中性粒細(xì)胞，使其發(fā)生“呼吸爆發(fā)”，產(chǎn)生大量氧自由基，脫顆粒，增強(qiáng)其吞噬能力及白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)12。誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子，激活其它細(xì)胞因子，參予炎性反應(yīng)

11、全過程。TNF-是一種重要的炎性細(xì)胞因子，在多種細(xì)胞類型可誘導(dǎo)化學(xué)趨化素和黏附因子的表達(dá)20-21。TNF-作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使之表達(dá)粘附因子，同時刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8、趨化因子，使血液中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞等與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，進(jìn)而遷移和外滲至局部組織，引起炎性反應(yīng)；刺激中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、血小板等進(jìn)一步釋放脂質(zhì)介質(zhì)、溶酶體、前列腺素等炎性介質(zhì)，引起或加重炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-不僅參予了SIRS，而且直接損害了肺泡表面活性物質(zhì)（PS）系統(tǒng)22。在炎性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展中，TNF-起著始動作用6-7,靜脈注射內(nèi)毒素后，TNF是最先出現(xiàn)的細(xì)胞因子,繼TN

12、F的釋放，循環(huán)中其它細(xì)胞因子相繼出現(xiàn)23 。在內(nèi)毒素血癥試驗(yàn)中，提前中和TNF的活性可阻斷其它細(xì)胞因子釋放23，表明TNF是細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)。2.5  PAF 巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板等均可在受到刺激后產(chǎn)生釋放PAF。PAF是一種以前體形式貯存于細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂，亦是一種強(qiáng)效的炎性介質(zhì)和趨化因子。PAF是很強(qiáng)的血小板誘導(dǎo)劑,激活的血小板可形成血小板聚合物，和白細(xì)胞聚集阻塞肺微血管，同時釋放大量的TXA2、白三烯及PAF,加重炎性反應(yīng)；PAF還可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集和粘附，增強(qiáng)細(xì)胞的趨化性并釋放各種炎性因子，還有使平滑肌    

13、收縮的作用。PAF還可與內(nèi)毒素協(xié)同作用，促使TNF-的產(chǎn)生，加重肺損傷。3  OFR    肺組織產(chǎn)生氧自由基的主要原因是肺部粒細(xì)胞聚集和缺血再灌注, OFR包括超氧陰離子、過氧化氫、氫氧根和單線態(tài)氧。氧自由基能攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸（PUFA），引起脂質(zhì)過氧化作用，引起膜的流動性、液態(tài)性、通透性改變，導(dǎo)致肺間質(zhì)及肺泡水腫24-25，并形成脂質(zhì)過氧化物以及新的氧自由基等。氧自由基不但通過生物膜中多不飽和脂肪酸的氧化引起細(xì)胞損傷，而且還能通過脂質(zhì)氫過氧化物的分解產(chǎn)物引起細(xì)胞損傷。Quinlan等認(rèn)為，氧自由基水平升高可以反應(yīng)ECC后發(fā)生ARDS的危險

14、性26。4  補(bǔ)體系統(tǒng)    人體補(bǔ)體系統(tǒng)是由血漿蛋白組成，在炎性反應(yīng)的早期發(fā)揮作用。補(bǔ)體系統(tǒng)通過經(jīng)典和旁路途徑激活，激活后產(chǎn)生大量的過敏毒素C3a、C5a、C4a，促進(jìn)組胺釋放，導(dǎo)致血管通透性增加、血管平滑肌收縮，激活白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，產(chǎn)生細(xì)胞因子前炎性物質(zhì)和抗炎性物質(zhì)27，造成肺泡毛細(xì)血管通透性增加，細(xì)胞壞死。其中C3a是強(qiáng)大的血小板聚集劑；C5a刺激中性粒細(xì)胞聚集，并與內(nèi)皮細(xì)胞粘附；C3a和C5b-C9(MAC)可激活白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是炎性損傷的重要因素。5  花生四烯酸代謝產(chǎn)物    花生四烯酸代謝產(chǎn)物

15、，主要有白三烯(LTB4、LTC4)、血栓素(TXA2、TXB2)和 前列腺素類化合物。TXA2具有強(qiáng)烈的縮血管作用，并促使血小板、粒細(xì)胞聚集與脫顆粒反應(yīng)，誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞在肺內(nèi)聚積和滲出，還可直接增加肺血管通透性與肺血管阻力，促使微血栓形成并加重術(shù)后組織灌注不良，直接參與急性肺損傷的病理生理過程。白三烯具有強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化、聚集作用。前列腺素類化合物(PGE1,PGE2、PGI2)，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，并抑制血小板的聚集。PGI2是強(qiáng)烈的血小板聚集抑制劑，還具有穩(wěn)定細(xì)胞膜，增加局部血流，清除氧自由基的作用，并且通過抑制白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生而減少自由基的生

16、成，有維護(hù)細(xì)胞完整性的功能。TXA2/ PGI2作為一對拮抗物質(zhì)，在體內(nèi)處于動態(tài)平衡，在維持血管自穩(wěn)態(tài)上起著重要作用，其生物學(xué)效應(yīng)取決于兩者之間的平衡關(guān)系。    綜上所述，盡管ALI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但由炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)構(gòu)成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的失控，導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞為主的靶細(xì)胞受損已被廣泛認(rèn)同?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為ARDS和ALI是相同的病理生理過程，ALI的嚴(yán)重階段即是ARDS。臨床上ARDS仍有較高的死亡率，如何防止ALI發(fā)展成為ARDS以及如何對ARDS進(jìn)行更有效的治療，一直是醫(yī)務(wù)工作者探索的目標(biāo)。現(xiàn)已有一些文獻(xiàn)報道了某些抗炎因子或抗炎藥物在

17、肺保護(hù)中有較好的效果，應(yīng)用較多的是皮質(zhì)激素，現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者主張?jiān)贏RDS早期及體外循環(huán)后短時應(yīng)用激素;抑肽酶已廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)的預(yù)充；Friedman等使用白細(xì)胞抑制劑NPC15669可以減少中性粒細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，從而改善肺功能28；Gillinov等在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體受體-1（SCR-1）可明顯抑制補(bǔ)體激活，防止肺水腫的發(fā)生,其它包括NO、654-2、FDP及一些中成藥等29。盡管某些措施的臨床效果還有待驗(yàn)證，但卻讓我們看到了曙光，因此了解各種炎性細(xì)胞和介質(zhì)在ALI的發(fā)病中所起的作用和機(jī)制，有一定臨床意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1Gonzalez RJ,Moore EE,Ciesl

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