碩士論文--咖啡?？崴嵫苌锏脑O(shè)計(jì)、合成及生物活性研究

1、浙江大學(xué)藥學(xué)院碩士學(xué)位論文咖啡?？崴嵫苌锏脑O(shè)計(jì)、合成及生物活性研究姓名：張麗娟申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：趙昱;李校堃20080601摘要天然產(chǎn)物的開發(fā)利用在藥物發(fā)展史上一直占據(jù)著非常重要的地位。近幾十年，隨著單晶衍射和核磁共振等技術(shù)的發(fā)展，藥物分子設(shè)計(jì)和組合化學(xué)在藥物研究和開發(fā)中的地位日益提高。但實(shí)踐證明，這些方法的應(yīng)用并未使新藥開發(fā)的成功率提高，而在臨床應(yīng)用的一些新藥中天然產(chǎn)物仍占大部分的比例。天然化合物所具有的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，僅通過(guò)化學(xué)合成是不可能獲得的?？Х弱？崴崾且活愖匀唤缰蟹植际謴V泛的天然產(chǎn)物，本論文即是圍繞咖啡?？崴犷愄烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造而展開?？Х弱？崴崾?/p>

2、一類活性廣泛的天然產(chǎn)物，目前研究主要集中在植物化學(xué)分離和藥理活性方面。我們選取咖啡?？崴釣槟阁w化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并對(duì)咖啡?？崴犷愌苌锏暮铣蛇M(jìn)行了初步研究，設(shè)計(jì)并合成了個(gè)系列包括中間體在內(nèi)的化合物個(gè)，其中個(gè)為新化合物。關(guān)于該類化合物的合成及分離尚需進(jìn)一步的摸索和改進(jìn)。關(guān)鍵字：天然產(chǎn)物；咖啡酰奎尼酸；設(shè)計(jì)；合成；生物活性。（），：；一一縮略語(yǔ)（，一一）一，一，一一一細(xì)胞株的名稱列表人胃癌細(xì)胞人宮頸癌細(xì)胞人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞人肺癌細(xì)胞人早幼粒白血病細(xì)胞結(jié)腸癌細(xì)胞食管癌細(xì)胞腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤人前列腺癌細(xì)胞人鼻咽癌細(xì)胞人卵巢癌細(xì)胞浙江大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本

3、人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得堂鎏盤堂或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過(guò)的材料。與我同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名：拈麗嘁簽字日期年多月陟日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解迸江盤堂有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)塹姿盤鱟可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)迸行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文

4、。（保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書）學(xué)位論文作者虢穆麗嘁簽字日期：刀叼年多月夕日導(dǎo)師簽名：趙昱簽字日期：力加紛多月歹日致謝時(shí)光荏苒，在浙江大學(xué)藥學(xué)院中藥與天然藥物研究室攻讀碩士學(xué)位的學(xué)習(xí)生涯即將結(jié)束?；叵肫疬@三年多學(xué)習(xí)生活的點(diǎn)點(diǎn)滴滴，使我想起一句詩(shī)詞：“問(wèn)渠哪得清如許，唯有源頭活水來(lái)”，不禁心涌感激之情。在趙昱教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)體里的經(jīng)歷和見(jiàn)識(shí)將是我一生的寶貴財(cái)富。這里有先進(jìn)的學(xué)術(shù)思想，我了解了在藥物研究方面最新進(jìn)展及動(dòng)向；這里有先進(jìn)的儀器設(shè)備，我積累了對(duì)這些儀器設(shè)備的操作經(jīng)驗(yàn)；這里有團(tuán)結(jié)友愛(ài)、奮斗不息的團(tuán)隊(duì)，在團(tuán)隊(duì)里的每一天我都得到了隊(duì)友們的支持和鼓勵(lì)。我的導(dǎo)師，趙昱教授，在這短短幾年時(shí)間

5、里對(duì)我進(jìn)行了精心的指導(dǎo)和耐心的栽培。在專業(yè)知識(shí)和技能方面，恩師趙昱教授悉心傳授。每一次上，趙老師都會(huì)親自組織我們對(duì)學(xué)科方向上的最新進(jìn)展進(jìn)行學(xué)習(xí)，傳授給我們他做實(shí)驗(yàn)時(shí)的經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)門絕技。趙老師非常注意培養(yǎng)我們細(xì)致入微，嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科研作風(fēng)。嚴(yán)謹(jǐn)，是做學(xué)問(wèn)的人的安身立命之本，而在這方面趙老師永遠(yuǎn)是我們學(xué)習(xí)的榜樣。寫文章時(shí)趙老師從一個(gè)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)到整體框架的構(gòu)建都不厭其煩地幫我一遍又一遍地修改，切切實(shí)實(shí)地讓我體會(huì)到了趙老師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度和對(duì)學(xué)生的關(guān)心。每次的工作匯報(bào)，趙老師仔仔細(xì)細(xì)地幫我分析實(shí)驗(yàn)中遇到的問(wèn)題，規(guī)劃好下一階段的工作，使我少走了很多彎路。趙老師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)格、開闊的思維、對(duì)工作的敬業(yè)精神時(shí)時(shí)刻刻激勵(lì)

6、著我在學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)工作上能夠取得更大的進(jìn)步。總而言之，我在攻讀博士學(xué)位期間獲得的每一份成績(jī)中都凝結(jié)著趙老師的心血。在這里，我向我的恩師趙昱教授道一聲：感謝師恩！感謝導(dǎo)師李校壟教授在研究方向、科研方法及發(fā)展思路上的指導(dǎo)和支持。感謝研究室巫秀美博士對(duì)我工作上的支持、以及文章修改和日常事務(wù)上的幫助。同時(shí)感謝研究室工作人員呂旦旦小姐給予的幫助。感謝藥學(xué)院李連達(dá)院士、曾蘇教授、胡永洲教授、樓宜嘉教授、程翼宇教授、陳樞青教授、俞永平教授的關(guān)心。非常感謝德育導(dǎo)師張小玲副書記對(duì)我工作上的指導(dǎo)和生活上的關(guān)心照顧。感謝劉偉老師、黃佩芳老師、王立明老師、朱卡琳老師、黃欣欣老師的熱心幫助。感謝楊雷香博士、王曉雨博士、施

7、樹云博士、宋麗艷博士、孫蓮莉博士、董南博士、王彩芳博士、陶巧鳳博士、丁紅霞博士、汪峰碩士、董盛誼碩士、敖雷碩士、盧啟洪碩士、鄭威碩士、任勝芳碩士、馮玉冰碩士、翁林佳碩士、吳迪瑤碩士、來(lái)弈剛碩士、馬娜碩士、馬偉麗碩士、胡明輝碩士、吳昊碩士、張相宜碩士、肖昌錢碩士、何正春碩士、周良彬碩士在學(xué)習(xí)和生活上的關(guān)照。特別值得一提的是，感謝我的家人這些年對(duì)我的教導(dǎo)和鼓勵(lì)，他們偉大的關(guān)愛(ài)一直陪伴著我走過(guò)這段艱辛而又美好的日子。張麗娟年月于浙江大學(xué)紫金港校區(qū)第一章咖啡?？崴犷愄烊划a(chǎn)物的研究進(jìn)展天然產(chǎn)物的研究和開發(fā)歷來(lái)都是人類尋找新藥以及向重大疾病作斗爭(zhēng)的重要手段之一。實(shí)踐證明，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)活性先導(dǎo)化合物進(jìn)

8、而研發(fā)創(chuàng)新藥物是行之有效的一條重要途徑。天然產(chǎn)物所特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性，提高了在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)活性先導(dǎo)物進(jìn)而研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功幾率。天然藥物甚至在全球范圍有著越來(lái)越重要的地位：世界天然藥物市場(chǎng)主要分布在西歐、亞洲及美國(guó)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年間全球上市的多種小分子藥品中，系來(lái)自天然產(chǎn)物或其衍生物，其中直接為天然產(chǎn)物。年有報(bào)道稱世界暢銷的種藥品中，種為天然產(chǎn)物或其衍生物。我國(guó)年來(lái)研究成功的新藥以上系與天然產(chǎn)物有關(guān)【】。由此可見(jiàn)，天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物的關(guān)系密不可分，從天然產(chǎn)物研發(fā)創(chuàng)新藥物蘊(yùn)藏著巨大潛能。眾所周知，中國(guó)地大物博，有著極其豐富的天然藥物資源，其中藥用植物種類達(dá)一萬(wàn)多種，且科屬品種繁多，分

9、布在全國(guó)各種不同的地理環(huán)境中，富含生物多樣性和化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，目前絕大多數(shù)尚未進(jìn)行深入研究，這些資源為研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著人們對(duì)天然產(chǎn)物研究的逐漸深入，天然產(chǎn)物的開發(fā)和利用再次成為新藥研發(fā)的利器，我們必須利用我國(guó)所特有的豐富資源，抓住契機(jī)，為人類尋找新藥開辟更廣闊的思路和途徑?？Х弱？崴犷愄烊划a(chǎn)物的研究進(jìn)展奎尼酸（，）一，一，一（），金雞納酸）以游離態(tài)或以與咖啡酸（）、阿魏酸（）、沒(méi)食子酸（）等形成的不同酯的形式廣泛存在于自然界中，即廣義的綠原酸（）。盡管奎尼酸在莽草酸途徑中不是重要的中間體，但其存在與該途徑的調(diào)控有著重要關(guān)系；進(jìn)而，相當(dāng)數(shù)量不同種類的奎尼酸在天然產(chǎn)物中的廣

10、泛存在還表明它在莽草酸途徑中有其它代謝活性或與此途徑中的其它過(guò)程亦有相關(guān)，如：奎尼酸鹽的位磷酸化【】年，和鑒定了奎尼酸的結(jié)構(gòu)及其立體化學(xué)特征【。不久，他們又根據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)性推測(cè)奎尼酸、莽草酸、及沒(méi)食子酸應(yīng)該有生物同源的可能性。這個(gè)假設(shè)在年后，莽草酸途徑被完全闡明后得到證實(shí)。第一章咖啡酰李尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展奎尼酸可通過(guò)簡(jiǎn)單的途徑以高純的對(duì)映異構(gòu)體形式從植物中分離得到，因此奎尼酸可以購(gòu)買得到，豐富的手性資源使其成為具有很大吸引力的合成不對(duì)稱的、復(fù)雜的天然產(chǎn)物衍生物的起始物。咖啡酰奎尼酸（，）是一類由奎尼酸與數(shù)日不等的咖啡酸通過(guò)酯化反應(yīng)縮合而成的酚酸類天然成分。這類化合物廣泛存在于植物界如金銀花

11、、旋覆花、蒼耳等中藥；山楂、蘋果、李子等水果及咖啡、茶葉等飲品中。其中在很多中藥（茵陳、苧麻、金銀花等）中廣泛存在的綠原酸（）就是抗菌、利膽的有效成分。從菜薊（）中分離得到的菜薊素（）也是一種保肝利膽成分。由于該類化合物在自然界中廣泛的分布和獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及顯著的生物活性，引起了科學(xué)家們廣泛的研究興趣，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就植物化學(xué)和藥理活性進(jìn)行了廣泛深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有一些重要生物活性，極具臨床實(shí)用價(jià)值。一取代咖啡?？崴犷惢衔铼M義的綠原酸（）是指由咖啡酸與奎尼酸組成的一取代的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，化學(xué)名一咖啡酰奎尼酸（），是植物體在有氧呼吸過(guò)程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物，是眾多

12、藥材（如金銀花、茵陳、杜仲）以及中成藥（如復(fù)肝尼、雙花注射液、粉刺口服液）抗菌解毒、消炎利膽的主要有效成分。同時(shí)也是某些中藥制劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。年，和兩位科學(xué)家首次確定了綠原酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并命名為咖啡?？崴幔ǎ尽Ｄ?，報(bào)道從咖啡中分離得到了綠原酸的異構(gòu)體，即咖啡?？崴幔ǎ５热擞谀陥?bào)道了朝鮮薊（洋薊）中咖啡?？崴幔ㄒ唬┑拇嬖凇?。年，根據(jù)統(tǒng)一命名規(guī)則，將綠原酸的命名更正為一咖啡酰奎尼酸（），但是由于多年來(lái)人們使用的習(xí)慣，直到現(xiàn)在很多文獻(xiàn)中依然保持著原來(lái)的命名方式。這勢(shì)必造成一定的混亂，不利于科研的進(jìn)一步發(fā)展。本節(jié)所有命名都將依據(jù)的統(tǒng)一命名規(guī)則。綠原酸廣泛存在于高等雙子葉植物和蕨類植物中

13、，主要存在于忍冬科忍冬屬（）、菊科蒿屬（）植物中，其中含量較高的植物主要為杜仲、金銀花、向日葵、繼木、咖啡、可可樹等。另外，水果（如蘋果、梨）、蔬菜（如馬鈴薯、第一章咖啡酰夸尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展番薯）、大豆、小麥、綠茶等日常食用品中都含有綠原酸類物質(zhì)人們每天消耗的植物性食品和飲品較多，可以吸收高達(dá)綠原酸【】。綠原酸的異構(gòu)體在自然界中也廣泛存在，一般而言，綠原酸主要存在于咖啡、蘋果、朝鮮薊、茄子、桃子等食物中，而新綠原酸（），主要存在于櫻桃、李子、接骨木、杏子等食物中，隱綠原酸（）在水果及蔬菜中的含量就相對(duì)很少了。綠原酸是植物中的葡萄糖經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生物合成的。葡萄糖在酶的催化下轉(zhuǎn)化成

14、莽草酸，后者再轉(zhuǎn)化成苯丙氨酸，最后經(jīng)合成酶的作用得到綠原酸。綠原酸具有廣泛的生物活性，現(xiàn)代科學(xué)對(duì)綠原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、醫(yī)藥和日用化工等多個(gè)領(lǐng)域。綠原酸是一種重要的生物活性物質(zhì)，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。綠原酸是一種有效的酚型抗氧化劑，其抗氧化能力要強(qiáng)于咖啡酸、對(duì)羥苯酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羥基茵香醚（）和生育酚?？Х人?、綠原酸、，一二咖啡?？崴岬确铀岫紝?duì)自由基顯示清除活性?？赡艿目寡趸瘷C(jī)制為：兒茶酚類（）部分作為過(guò)氧自由基接受氫原子的供體，繼而轉(zhuǎn)化成低活性產(chǎn)物。因此，它們可終止鏈自由基反應(yīng)。綠原酸中含

15、有一定量的酚羥基，能消除羥基自由基和超氧陰離子等自由基的活性，從而保護(hù)組織免受氧化作用的損害。等人已經(jīng)證實(shí)了蘋果中的綠原酸等酚酸類物質(zhì)可以增強(qiáng)小鼠血漿中抗氧化能力【；其后，又有報(bào)道指出，蘋果汁在體內(nèi)表現(xiàn)出對(duì)人類低密度脂蛋白（）氧化的抑制活性【】。蔬菜、水果中的多酚類如綠原酸、咖啡酸等可通過(guò)抑制活化酶來(lái)抑制致癌物黃曲霉毒素的變異原性【，；綠原酸還可通過(guò)降低致癌物的利用率及其在肝臟中的運(yùn)輸來(lái)達(dá)到防癌、抗癌的效果。綠原酸對(duì)大腸癌、肝癌和喉癌具有顯著的抑制作用，被認(rèn)為是癌癥的有效化學(xué)防護(hù)劑【。等研究發(fā)現(xiàn)綠原酸抑制射線誘發(fā)小鼠骨髓細(xì)胞小核，提示綠原酸的抗氧化活性起重要作用【。近年來(lái)，日本學(xué)者研究證實(shí)了杜

16、仲茶的變異原性抑制作用（）杜仲葉所含的綠原酸、京尼平甙、京尼平甙酸等抗變異原性成分有關(guān)，揭示杜仲茶對(duì)腫瘤的預(yù)防具有重要意義【。等人【報(bào)道過(guò)蘋果汁的攝入可以增第一章咖啡酰李尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展加血漿中酚酸類化合物的濃度，通過(guò)用新鮮蘋果中提取出來(lái)的成分給藥，觀察到酚酸類成分有劑量依賴性的抗結(jié)腸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞增殖的活性【】。至今為止，很少人研究過(guò)人類結(jié)腸中植物性食品中的酚酸類化合物的有效性。有報(bào)道指出：結(jié)腸中的抗癌成分已被確定，它們是幾種咖啡?？崴嵫苌铮壕G原酸，一咖啡酰奎尼酸，對(duì)羥基苯烯丙?？崴?，一對(duì)羥基苯烯丙?？崴?，對(duì)羥基苯烯丙?？崴崃硗?，新鮮蘋果中只鑒定出咖啡?？崴岷涂Х弱？?/p>

17、酸；而在結(jié)腸中亦發(fā)現(xiàn)一咖啡?？崴岷鸵豢Х弱？崴?。這是由于在胃腸道中的腸上皮細(xì)胞中的酯酶誘導(dǎo)的異構(gòu)化作用而導(dǎo)致的。葡萄糖一一磷酸酶（一一）體系在體內(nèi)平衡血糖調(diào)控中發(fā)揮重要作用。它承擔(dān)著由葡萄糖異生和糖原分解產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖的形成。最近，綠原酸被確認(rèn)為是大鼠肝微粒體中葡萄糖一磷酸移位酶（）的第一個(gè)新型特異性抑制劑【。綠原酸與大鼠肝臟中微粒體一體系相互作用的動(dòng)力學(xué)研究顯示為靶分子，而在毫摩爾濃度綠原酸作用下也不影響其他催化單元，因此綠原酸是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)天然特異性抑制劑。一一對(duì)一磷酸葡萄糖的水解起主要的限制作用，活性越高，一磷酸葡萄糖的水解越多。所以在綠原酸及其合成類似物存在下，通過(guò)測(cè)定正常大

18、鼠肝微粒體中磷酸葡萄糖的水解程度，來(lái)評(píng)價(jià)這些化合物對(duì)移位酶活性的抑制強(qiáng)度。結(jié)果表明：綠原酸位的改變對(duì)抑制作用影響很小；但在位上引入含芳香環(huán)的親脂性基團(tuán)，則使抑制強(qiáng)度增加倍，即得強(qiáng)效抑制劑。給大鼠肝臟灌注化合物天的生物測(cè)定分析表明，葡萄糖異生和糖原分解呈劑量依賴性抑制，一作為這類化合物對(duì)肝葡萄糖產(chǎn)生抑制作用的干擾靶標(biāo)。抑制劑將有利于降低非胰島素依賴性糖尿病的肝葡萄糖排出量過(guò)高，顯示出綠原酸在治療糖尿病方面的良好前景【。婁紅祥等從金銀花水溶性部分經(jīng)乙酰化后分得綠原酸四乙?；?。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)四氯化碳（）引起的小鼠肝損傷有明顯的保護(hù)作用。這為闡明金銀花具有保肝利膽之功效提供了理論依據(jù)。近期有報(bào)道

19、，從萵苣屬植物中分離出來(lái)的綠原酸及口咖啡?？崴岫加锌挂腋尾《镜幕钚浴镜丁＝淌凇尽吭谘芯坑行┲参锎紊x物作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑時(shí)，認(rèn)為綠原酸是有希望成為抗艾滋病毒（）的先導(dǎo)化合物。這與英國(guó)專利報(bào)道的杜仲樹皮第一章咖啡酰奎尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展或葉的堿性提取物治療和預(yù)防艾滋病毒感染很有效果的結(jié)論相一致【。綠原酸作為一種重要的生物活性物質(zhì)，已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。日前綠原酸的主要來(lái)源是從天然植物中提取，國(guó)外（美、日、德等）大多是從咖啡豆中提取，而我國(guó)以往一直是從金銀花中提取。目前我國(guó)對(duì)于綠原酸的提取純化以及開發(fā)利用水平還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。我國(guó)有著豐富的富含綠原酸的植物資源。如杜仲是我國(guó)特有

20、的經(jīng)濟(jì)樹種，其種植面積廣、資源豐富，杜仲葉中綠原酸的含量一般在左右。此外，我國(guó)還是向日葵的生產(chǎn)大國(guó)，有著極為豐富的葵粕資源，向日葵籽中的酚酸類化合物是綠原酸。這充分說(shuō)明了我國(guó)存在著很大的開發(fā)優(yōu)勢(shì)，如果積極開發(fā)這些資源，我國(guó)將成為綠原酸的開發(fā)大國(guó)。二咖啡?？崴犷惢衔锒Х弱？崴犷惢衔锲毡榇嬖谟诒８卫懼胁菟幹?，其中以菜薊素（，一二咖啡?？崴幔┭芯孔顬閺V泛。這類化合物大多具有保肝利膽作用，對(duì)巨噬細(xì)胞及四氯化碳引起的肝損傷具有保護(hù)作用。，二一二咖啡?？崴幔?，一）為中藥旋覆花的有效成分，國(guó)內(nèi)對(duì)其藥理活性進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究，也取得了一定的成果。二咖啡?？崴犷惢衔飶V泛存在于金銀花，梔子等

21、植物中，而菜薊素則存在于林蔭千里光中。年左右，二咖啡?？崴犷惢衔锶?，二一咖啡?？崴?、，二咖啡?？崴?、，一二口咖啡?？崴?，相繼從菊科（）植物中分離得到，。近年來(lái)，在闊苞菊屬、山金車屬蒙塔納、蒼耳屬類植物中也報(bào)道了這些化合物的存在。年，一二咖啡?？崴釓纳n耳屬植物中分離出來(lái)【?；旌闲偷目Х弱？崴犷惢衔锏侥甏抨懤m(xù)從咖啡豆中分離得到。年，阿魏酰一一咖啡?？崴峤?jīng)分離得到；年，一咖啡酰阿魏?？崴釓闹泄Х戎蟹蛛x得到【；而咖啡酰芥子?？崴嵊谀陱能绮菘茥d子屬植物中分離得到【；年，在藥用植物飛蓬中分離得到丙二?；?，二口咖啡酰奎尼酸，丙二?；欢豢诳Х弱？崴?，口丙二?；?，二一咖啡?？?/p>

22、尼酸，丙二?；?，二口咖啡酰奎尼酸【；同年又從不同植物中分離得到琥珀酰，二咖啡?？崴帷荆瑥淖显房妻较闼E中分離得到阿魏酰一對(duì)羥基苯烯丙?？崴?，阿魏酰一一對(duì)羥基苯烯丙?？崴?，阿魏酰一對(duì)羥基苯烯丙?？崴帷?。第一章咖啡?？崴犷愄烊划a(chǎn)物的研究進(jìn)展二咖啡?？崴犷惢衔铮?，）同樣也具有諸多藥理活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒、抗纖維化、抑制平滑肌收縮、降血脂等，由于其在自然界中的存在較之綠原酸相對(duì)較少，所以研究的也沒(méi)有綠原酸那樣廣泛，但是這類化合物的獨(dú)特生物活性己經(jīng)引起越來(lái)越多人的關(guān)注，相信以后很有可能成為研究熱點(diǎn)之一。和等利用人中性粒白細(xì)胞以酵母多糖或刺激產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，檢測(cè)氧自由基的生成情況，結(jié)果

23、發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的捕獲超氧陰離子和羥自由基的能力。用四氯化碳（）所致小鼠原位及介導(dǎo)的小鼠心、肝勻漿化學(xué)發(fā)光法實(shí)驗(yàn)證實(shí)，具有抗過(guò)氧化作用。對(duì)黃嘌呤氧化酶亦有抑制作用，使得次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再氧化為尿酸的過(guò)程中所產(chǎn)生的超氧陰離子減少【。用鈣離子載體誘導(dǎo)人外周血多形核白細(xì)胞白三烯的生成試驗(yàn)中，當(dāng)加入為一。時(shí)，白三烯（）的生成明顯減少。白三烯作為炎癥介質(zhì)，有較強(qiáng)的白細(xì)胞趨化作用。通過(guò)對(duì)白三烯的合成和釋放的抑制作用而產(chǎn)生抗炎作用【。對(duì)單核細(xì)胞的遷移及超氧陰離子的產(chǎn)生有抑制作用，同時(shí)也具有抑制組胺釋放的作用。有報(bào)道指出從山艾屬植物中分離得到的，和，一二一咖啡?？崴崮軌蛞种菩∈蟾鼓ぜ?xì)胞釋放組胺【，的這些作用

24、都將參與其抗炎活性。從植物中分離得到的咖啡?？崴釋?duì)分葉核的白細(xì)胞產(chǎn)生的胰肽酶的釋放、髓過(guò)氧化物酶的活性、超氧化物和白三烯的生成的抑制作用已被證實(shí)。其中，二咖啡酰奎尼酸對(duì)胰肽酶的釋放有強(qiáng)烈的抑制作用（半數(shù)抑制濃度州）；咖啡?？崴峒柞ヮ愌苌飳?duì)髓過(guò)氧化物酶的抑制作用最強(qiáng)（小；奎尼酸甲酯類或游離羧酸類對(duì)超氧化物產(chǎn)生的抑制率相當(dāng)（）【。先前亦有報(bào)道：從日本忍冬中分離得到的，一二咖啡酰奎尼酸及其甲酯類化合物對(duì)人類血小板凝集有很強(qiáng)的抑制活性【。近期，從柑桔屬植物中分離出的阿魏酰一一咖啡?？崴峒捌浼柞ヮ惢衔飳?duì)小鼠血小板有中等抑制活性【。對(duì)乙型肝炎病毒（）抗原表達(dá)、病毒復(fù)制有良好的抑制作用第一章咖啡酰

25、奎尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，在培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)復(fù)制及抗原生成有較強(qiáng)的抑制作用。抑制培養(yǎng)液和合成和分泌分別為和。能抑制聚合酶活性，為。采用鴨肝病毒感染鴨的整體試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)體內(nèi)抗乙肝病毒作用的研究結(jié)果顯示，給予第天時(shí)血清病毒水平即開始下降，第天時(shí)明顯降低，（）劑量組作用最強(qiáng)。停藥天后病毒仍維持在較低水平。明顯低于生理鹽水組和阿昔洛韋組。近期發(fā)現(xiàn)萵苣屬植物的地上部分的甲醇提取物有抗保肝活性。在該生物活性的指引下，分離出種奎尼酸衍生物，所有化合物在體外抗活性測(cè)定中均顯示出較好的活性。在轉(zhuǎn)染的人類肝細(xì)胞株中，種化合物均降低了成熟顆粒的水平，表明它們是潛在的抗的植物藥【。年，從紫苑中分離出來(lái)的

26、，二咖啡?？崴嵴T導(dǎo)細(xì)胞的神經(jīng)突生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控的激酶及磷酸肌醇（）激酶的活化對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（）誘導(dǎo)細(xì)胞分化有著至關(guān)重要的作用。的作用與的作用機(jī)理相似：通過(guò)和激酶依賴通路促進(jìn)神經(jīng)突生長(zhǎng)；另外，促進(jìn)的磷酸化?？傊?，是通過(guò)和激酶的活化使磷酸化從而引起細(xì)胞的分化【。番薯中分離出來(lái)的，一三一咖啡?？崴岬目寡芫o張素轉(zhuǎn)化酶（）活性，即抗高血壓活性最強(qiáng)，接下來(lái)是，二咖啡?？崴峒?，二咖啡?？崴帷尽俊＝鼇?lái)有報(bào)道指出，二咖啡酰奎尼酸有預(yù)防或治療阿爾茨海默病的活性，但其作用機(jī)理并未闡明。美國(guó)加州大學(xué)就及其衍生物對(duì)病毒的作用進(jìn)行了較全面的試驗(yàn)研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能抑制培養(yǎng)組織中一的復(fù)制及整合酶的催

27、化活性，抑制濃度分別為和，中毒濃度是其抗病毒濃度的倍以上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞株中的復(fù)制也有抑制作用，濃度為，抑制整合酶的濃度更低，而對(duì)細(xì)胞的中毒濃度。用不同濃度的的整合酶或底物進(jìn)行滴定試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的作用第一章咖啡酰李尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展位點(diǎn)在整合酶。動(dòng)力學(xué)分析和透析試驗(yàn)顯示，對(duì)整合酶的抑制作用是不可逆的?，F(xiàn)已合成了數(shù)十種類似物并對(duì)其細(xì)胞毒性，抗病毒活性及對(duì)整合酶的抑制作用進(jìn)行了測(cè)試。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)人工合成的類似物對(duì)培養(yǎng)組織中的整合有明顯抑制作用，抑制作用為。鑒于對(duì)一整合酶較強(qiáng)的選擇性抑制作用，可以預(yù)見(jiàn)有可能成為開發(fā)抗藥物重要的先導(dǎo)化合物，】。廣泛存在于茜草科、忍冬科，千屈菜科、薔薇科、

28、馬鞭草科、茶科、茄科、蓼科等植物中，尤其在菊科分布最為普遍。在我國(guó)傳統(tǒng)中藥金銀花、旋覆花、蒼耳、扁蓄中均含此成分。此類中藥多具有活血抗炎、保肝利膽、抗衰老的功效，因此，借鑒國(guó)外對(duì)等咖啡?？崴犷愃幚韺?shí)驗(yàn)研究成果，促進(jìn)我國(guó)傳統(tǒng)中藥的開發(fā)，可能具有一定的意義。其它咖啡?？崴犷惢衔锬辏状螐木諏伲ǎ┑募状继崛∥镏蟹蛛x得到了，三一咖啡?？崴?，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證【。及其合作者于年從闊苞菊屬植物中分離提取出，一四咖啡?？崴?。，一三咖啡?？崴釀t于年才從菊科向日葵族蒼耳屬（胛“聊）分離得到。最近幾年，還分到了一類新的咖啡?？崴峄衔铮陥?bào)道從蕃荔枝屬植物中得到了咖啡?；徽晨崴幔ㄒ唬祟惢?/p>

29、物的奎尼酸上位取代基處于平伏鍵，有異于常見(jiàn)的咖啡?？崴峄衔铩尽Ｄ陱木湛浦参飽|風(fēng)菜中也分離得到一個(gè)，二咖啡?；晨崴幔?，）【。年，從旋花科番薯屬馬鞍藤葉子的乙酸乙酯部分分離出了個(gè)新化合物，就是，二咖啡酰一一對(duì)羥基桂皮?？崴岷?，一二一一咖啡酰一，二對(duì)羥基桂皮?？崴?。年，從蒙古藥用植物鴉蔥中分離得到兩個(gè)新型的奎尼酸衍生物，一三咖啡酰奎尼酸和，三一一阿魏?？崴幔ê停?。年，在菊花中首次分離得到個(gè)咖啡?？崴崽擒蘸蛡€(gè)二咖啡?？崴崽擒铡尽俊Ｐ』ü磲槻葜蟹蛛x得到，一（咖啡酰）奎尼酸基啡酰奎尼酸，經(jīng)驗(yàn)證，該化合物具有抑制組胺釋放的活性，用熒光法對(duì)第一章咖啡酰李尼酸類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展奎尼酸，咖啡酸

30、和該化合物進(jìn)行活性測(cè)定，結(jié)果顯示抑制組胺釋放的分別為；，；“。年，在菊科植物中分離得到一個(gè)含有一羥基環(huán)己基，一二烯一酮結(jié)構(gòu)的咖啡酰奎尼酸類衍生物，它與綠原酸，二咖啡?？崴岬纳锘钚韵喾矗核写龠M(jìn)氧化的活性，介導(dǎo)氧化人類低密度脂蛋白【刪。此化合物中的羥基環(huán)己基一，一二烯一酮結(jié)構(gòu)很少在天然產(chǎn)物中存在。同年，在番薯和金鐘藤中都首次分離出，二咖啡?？崴峒柞?，二一咖啡?？崴峒柞ィ欢Х弱？崴峒柞?，一三咖啡酰奎尼酸甲酬。目前發(fā)現(xiàn)的咖啡?？崴犷惢衔镆阎饾u增多，但仍有待于在植物中進(jìn)一步開發(fā)利用以及對(duì)其藥理活性做相應(yīng)的研究。結(jié)語(yǔ)咖啡?？崴犷惢衔镌谧匀唤缰袕V泛存在，綠原酸是其最重要的天然產(chǎn)物之一。綠原酸及其類似物簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)，廣泛的植物來(lái)源和多樣的生物活性引起了國(guó)內(nèi)外諸多研究學(xué)者的興趣。目前國(guó)內(nèi)外主要還是以研究它們的植物化學(xué)來(lái)源及藥理活性為主，這些研究成果給這類化合物提供了更多豐富的植物資源，并發(fā)現(xiàn)了更多新的生物活性，特別是開發(fā)一些在臨床極具研究?jī)r(jià)值的化合物。本論文的總體設(shè)計(jì)思路天然產(chǎn)物在新藥發(fā)現(xiàn)中占有非常重要的地位。據(jù)報(bào)道