三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃

1、三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機、平行對照臨床研究參加單位 負責(zé)人負責(zé)單位： 北京協(xié)和醫(yī)院 錢家鳴 協(xié)作單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院房靜遠 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李延青鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李建生南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院呂農(nóng)華武漢大學(xué)人民醫(yī)院羅和生中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄒益友浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院季 峰吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院徐 紅廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院任建林南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施瑞華方案摘要試驗藥物名稱聚普瑞鋅顆粒研究題目三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機、平行對照臨床研究試驗?zāi)康脑u價聚普瑞鋅顆粒聯(lián)合三聯(lián)方案用于提高Hp根除率臨

2、床有效性試驗設(shè)計隨機、平行對照、多中心試驗納入標(biāo)準(zhǔn)年齡在1870歲；C13/C14呼氣試驗Hp陽性；Hp陽性初治患者；半年內(nèi)胃鏡檢查診斷為胃炎，并排除有胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾病患者；青霉素皮試陰性；簽署知情同意書。有效性評價指標(biāo)Hp根除率安全性評價指標(biāo)1.聚普瑞鋅可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀。肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、嗜睡、乏力，便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、腹瀉等。2.奧美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法常見不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、哮喘、假膜性腸炎、貧血、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多、味覺異常和肝轉(zhuǎn)氨酶短暫升高、血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高、便秘、聽覺障礙等。3.生命體征：包括體溫、

3、脈搏、呼吸、血壓等。4.常規(guī)檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、腎功能、肝功能。受試者數(shù)量治療組a：110例；治療組b：110例；對照組：110例；包括20%可能脫落的病例，合計330例。給藥方案對照組：三聯(lián)療法14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素治療組a：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（75mg）治療組b：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（150mg）療程2周試驗進度安排預(yù)計6個月內(nèi)完成試驗一、誠信申明本研究保證嚴(yán)格按照試驗規(guī)程進行并確保數(shù)據(jù)記錄的真實性，無利益沖突。二、

4、研究題目：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機、平行對照臨床研究三、研究計劃書版本號：1.0四、研究經(jīng)費來源：吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司五、研究事項執(zhí)行流程圖試驗流程表項 目治療前治療過程療程結(jié)束后0周（-5-1天）1周末2周末6-8周內(nèi)篩 選×簽署知情同意書×確定納入排除標(biāo)準(zhǔn)×病史采集×生命體征××××隨機分組×血常規(guī)檢查××尿常規(guī)檢查××腎功能檢查××肝功能檢查××妊娠檢查（生育期婦女）&

5、#215;心電圖××C13/C14尿素呼氣試驗××治療與隨訪×××合并用藥××××記錄不良反應(yīng)×××回收剩余藥品×注: “×”為必須按隨訪時間檢查的項目或操作內(nèi)容。六、研究背景幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H.pylori）早自1994年起即被世界衛(wèi)生組織列為胃癌一級致癌因素1，根除H.pylori可以減少未來胃癌發(fā)生率2。H.pylori在我國成人中感染率高達40%-60%，國內(nèi)外指南中3-4均推薦消化性潰瘍、

6、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、服用非甾體消炎藥、功能性消化不良、慢性胃炎伴糜爛萎縮、胃癌患者一級親屬、胃腫瘤已行內(nèi)鏡下或手術(shù)治療、長期服用PPI、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、個人積極要求治療者均需考慮根除H.pylori治療。尤其是我國是胃癌高發(fā)國家，根除H.pylori可以降低胃癌發(fā)生率，Take等2通過對1222例消化性潰瘍患者進行根除H.pylori治療后，H.pylori根除失敗組患者隨訪中胃癌發(fā)生率高于H.pylori根除成功組(0.45%/年VS0.21%/年，P=0.049)。根除成功組中胃癌發(fā)生最長間隔是14.5年，而根除失敗組為13.7年。推薦用于根除H.pylo

7、ri治療的抗菌藥物中，甲硝唑耐藥率達到60%-70%，克拉霉素達到20%-38%，左氧氟沙星達到30-38%,阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率尚仍較低1%-5%。伴隨H.pylori耐藥率升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法PPI+克拉霉素+阿莫西林治療H.pylori根除率已低于或遠低于80%，療程從7天延長至10天，根除率僅能提高5%。國際上推薦的序貫療法、伴同療法、和左氧氟沙星三聯(lián)療法在我國均未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢3。目前在我國首先推薦含鉍劑的四聯(lián)療法，但長期服用鉍劑存在一定不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、腎功能損傷、牙齒著色以及消化道癥狀如惡心嘔吐、糞色變黑等。我國指南中亦提到部分胃黏膜保護劑可替代鉍劑用于四聯(lián)療法獲

8、得相同療效5。聚普瑞鋅是微量元素鋅和L-肌肽的絡(luò)合物，具有抗氧化作用的粘膜保護劑，促進消化性潰瘍的愈合6，推薦口服劑量75mg 2次/日。動物實驗證實聚普瑞鋅能夠誘導(dǎo)損傷后大鼠胃黏膜產(chǎn)生大量熱休克蛋白70發(fā)揮保護胃黏膜作用7。同時，聚普瑞鋅通過阻斷H.pylori定植；抑制尿素酶活性；清除尿素酶及一氯胺8；抑制相關(guān)炎癥因子以提高幽門螺桿菌清除率。已有動物實驗表明，聚普瑞鋅可以通過抑制多形核白細胞表達的CD11b/CD18以及胃上皮細胞產(chǎn)生的IL-8等明顯減輕H.pylori相關(guān)性胃炎炎癥反應(yīng)9-10。Kashimura等研究表明，聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素，可將H.pyl

9、ori根除率由24/31（77.4%）提升至33/35（94.3%），且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異11。中國既是H.pylori的高感染國家，又是抗生素耐藥率高的國家，抗生素耐藥率高也是伴同療法在中國失敗的主要原因，尋找安全有效提高根除H.pylori的療法迫在眉睫。本研究將基于前期動物實驗和日本小規(guī)模單中心研究基礎(chǔ)上，在我國從南至北聯(lián)合11家三級甲等重點醫(yī)院，進行本項大規(guī)模隨機、平行對照、多中心前瞻性臨床研究，進一步評估不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的有效性和安全性的評估。七、研究目的評估不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的有效性和安全性的評估八、研究設(shè)計：本研究為

10、全國多中心、隨機、平行對照性的臨床研究1、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)A. 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 半年內(nèi)有過胃鏡檢查診斷為胃炎，并排除有胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾病患者。(2) C13/C14尿素呼氣試驗Hp陽性者。(3) 年齡1870歲，男女不限。(4) Hp陽性初治患者。(5) 青霉素皮試無過敏者。(6) 簽署知情同意書。B. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 治療前4周用過抗生素、鉍劑或者治療前2周用過PPI者。(2) 妊娠或哺乳期婦女。(3) 存在其它影響本研究評價的嚴(yán)重疾病如嚴(yán)重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患。(4) 入組前3個月內(nèi)參加過其它臨床試驗者。(5) 對本研究所用藥物過敏者，或既往有青霉素過敏

11、史者。(6) 不能正確表達自己主訴，如精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥，不能合作本試驗者。2. 設(shè)計方案、設(shè)計模式圖隨機、平行對照、多中心、前瞻性臨床試驗（優(yōu)效）3. 參試者的征募自2014年1月至2015年6月就診于11家醫(yī)院消化科門診的患者，經(jīng)C13或C14呼氣試驗檢測和胃鏡檢查證實幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎患者，獲取知情同意后，根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，并完善體格檢查和實驗室檢查。4. 參試者一般信息的收集收集受試者一般信息包括性別、年齡、身高、體重、既往史、藥物過敏史等。5. 基線指標(biāo)和觀測項目基線指標(biāo)包括體格檢查（生命體征）、實驗室檢查（血常規(guī)、生化全項、尿常規(guī)、心電圖）和消化道癥狀自我評測分?jǐn)?shù)。

12、6.試驗分組入選總數(shù)：330例，隨機分為以下3組：每組110例。（1）對照組：三聯(lián)療法14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素（2）治療組a：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（75mg）（3）治療組b：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（150mg）對照組療程治療組療程洛賽克 20mg bid14天洛賽克 20mg bid14天阿莫西林 1000mg bid阿莫西林 1000mg bid克拉霉素 500mg bid 克拉霉素 500mg bid聚普瑞鋅75mg/150mg b

13、id7.藥品構(gòu)成洛賽克 阿斯利康制藥有限公司阿莫西林（阿莫仙） 聯(lián)邦制藥克拉霉素 西安利君制藥有限責(zé)任公司聚普瑞鋅 吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司8. 樣本量估算根據(jù)主要研究終點幽門螺桿菌根除率估算樣本量。先前小樣本量研究表明聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法可將幽門螺桿菌根除率由77%提高到94%11，采用雙側(cè)=0.05，=0.20，檢測15%差異性，估算樣本量為每組112名患者。 9. 隨機和隱藏分組方法北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系設(shè)計并提供給各個研究中心隨機表，研究者提供新入選受試者姓名和序號，由另一名獨立研究者根據(jù)序號，按照隨機表隨機入組至試驗組A、試驗組B和對照組。此名獨立研究者負責(zé)分發(fā)和回收

14、藥物。10. 盲法：基于本試驗主要終點為客觀指標(biāo)，為開放性研究11. 療效評價（1）主要療效指標(biāo)：各組停藥4周后Hp根除率。（2）次要療效指標(biāo)：療程結(jié)束后的癥狀緩解率（詳見患者登記表）和安全性評估。Hp感染及根除診斷方法1、Hp感染診斷方法：凡C13尿素呼氣試驗（4.0±0.4）/C14尿素呼氣試驗（14C-UBT100dpm/mmolCO2）陽性者可判斷為Hp感染。2、Hp根除判斷方法：患者停藥4周后，進行C13/C14尿素呼氣試驗，陰性者判斷為Hp根除。（檢測試劑采用海得威公司的試劑）。（3）安全性評價：試驗期間所發(fā)生的不良事件（包括嚴(yán)重不良事件），應(yīng)根據(jù)其嚴(yán)重程度及時準(zhǔn)確記錄，

15、并判定與受試藥物之間的關(guān)系，并通過統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)來評估安全性。12、不良事件和不良反應(yīng)的定義、鑒定方法和管理制度（1）不良事件定義 ：自患者簽署知情同意書并入選研究開始至最后一次隨訪之間，由病人報告或研究醫(yī)師報告的任何不利的醫(yī)療事件均應(yīng)記錄在案，無論與研究藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。治療后任何體格檢查、實驗室檢查的異常改變均應(yīng)作為不良事件記錄。（2）不良事件記錄：研究期間應(yīng)如實記錄不良事件的發(fā)生時間、與研究藥物關(guān)系、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF不良事件報告表中。（3）不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)：在填寫CRF的不良事件表時，研究者將使用輕度、中度、重度來

16、描述不良事件的強度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強度的分級如下：輕度：不影響受試者的正常功能；中度：一定程度上影響到受試者的正常功能；重度：明顯影響受試者的正常功能。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強度。重度用來描述強度，不一定是SAE。例如頭痛可能在強度上表現(xiàn)為重度，但不能列入SAE，除非它符合SAE標(biāo)準(zhǔn)。（4）不良事件與研究用藥關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)研究者應(yīng)對不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估，請根據(jù)以下原則判斷該不良事件與研究藥物的因果關(guān)系：4.1開始用藥的時間和不良事件出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系；4.2所懷疑的不良事件是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型；4.3 所懷疑的不良事件是否可用合

17、并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋；4.4 停藥或減量后，不良事件是否消失或減輕。4.5 再次服用藥物是否出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。根據(jù)以上原則，將因果關(guān)系分為肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無關(guān)和無關(guān)5個等級。12345肯定有關(guān)很可能有關(guān) ？可能有關(guān)±± ？可能無關(guān)±± ？無關(guān) 注：表示肯定，表示否定，±表示難以肯定或否定，？表示情況不明（5）嚴(yán)重不良事件5.1 嚴(yán)重不良事件的判定不良事件符合下面一條或一條以上標(biāo)準(zhǔn)時歸為嚴(yán)重不良事件（SAE）：Ø 死亡Ø 有生命危險（如：有馬上死亡的危險）Ø 導(dǎo)致住院治

18、療或住院時間延長Ø 永久或嚴(yán)重致殘Ø 先天畸形或缺陷Ø 有些還沒有導(dǎo)致死亡、生命危險或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)研究醫(yī)師判斷，認(rèn)為其可能對病人造成危害或需藥物或外科手術(shù)治療以避免上述情況的發(fā)生，也應(yīng)視為SAE。5.2 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時對病例的處理患者應(yīng)退出試驗并接受相應(yīng)治療。5.3 嚴(yán)重不良事件的記錄與報告臨床研究過程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報告監(jiān)視員和北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床研究機構(gòu)，由機構(gòu)上報給倫理委員會。同時，研究者必須填寫嚴(yán)重不良事件報告表，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。如病人在試驗期間內(nèi)突然死亡，除以嚴(yán)重不良事件報告外，

19、如有尸檢結(jié)果還應(yīng)附送尸檢報告單。13、統(tǒng)計分析方法研究主要終點Hp根除率和次要終點消化道癥狀改善率采用ITT(intention-to-treat)數(shù)據(jù)集和PP(per-protocol)數(shù)據(jù)集進行分析，次要終點副作用采用SAS(Safety Analysis Set)分析。ITT數(shù)據(jù)集是指所有經(jīng)隨機化分組，并至少使用一次藥品的全部病例構(gòu)成，其中缺失數(shù)據(jù)用本周期最后一次觀察的數(shù)據(jù)填補（LOCF準(zhǔn)則）為保守估計療效。PP數(shù)據(jù)集是指所有依從性好并完成全部試驗的患者。SAS數(shù)據(jù)集是指所有經(jīng)隨機化分組，有一次研究藥物并進行了至少一次安全性評估的患者，構(gòu)成的安全性人群。對于計量資料，符合參數(shù)檢驗條件的采

20、用方差分析方法；對于不符合參數(shù)檢驗條件的計量資料和等級資料采用多組秩和檢驗完成分析。對于計數(shù)資料符合2檢驗條件的采用2檢驗，不符合2檢驗條件的行精確概率法檢驗。對于Hp根除率，采用按中心分層的CMH-2檢驗進行組間比較。并采用Mantel-Haensze法計算每組有效率的95%可信區(qū)間，及組間根除率差值的95%可信區(qū)間。統(tǒng)計分析將采用SAS 9.3統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系完成。14、參試者管理制度患者如出現(xiàn)下列情況退出研究：（1）病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（2）試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)

21、重副作用，病人無法耐受者；（3）治療期間病人出現(xiàn)其它疾病干擾本觀察；（4）失訪；（5）治療期間妊娠。15、標(biāo)本管理制度本研究中患者按照臨床檢驗流程，在醫(yī)院采血窗口進行采血后送檢血常規(guī)、生化全項，留取尿液標(biāo)本進行尿常規(guī)，由檢驗科按照正常標(biāo)本流程處理標(biāo)本。16、藥品和器材管理制度由獨立研究者（雙人簽字核對）統(tǒng)一保管儲存、分發(fā)核對、回收藥品。17、數(shù)據(jù)管理制度由獨立研究者根據(jù)CRF表和患者日志統(tǒng)一錄入數(shù)據(jù)統(tǒng)一保管，并送北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系進行統(tǒng)計分析。18、試驗結(jié)束后受試者的治療和管理：對試驗結(jié)束后未能根除幽門螺桿菌患者予以隨訪，根據(jù)患者意愿和治療情況，必要時于休療2-3月后再次進行

22、根除幽門螺桿菌治療19、研究團隊北京協(xié)和醫(yī)院錢家鳴主要研究負責(zé)者上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院房靜遠分中心研究負責(zé)者山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李延青分中心研究負責(zé)者鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李建生分中心研究負責(zé)者南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院呂農(nóng)華分中心研究負責(zé)者武漢大學(xué)人民醫(yī)院羅和生分中心研究負責(zé)者中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄒益友分中心研究負責(zé)者浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院季 峰分中心研究負責(zé)者吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院徐 紅分中心研究負責(zé)者廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院任建林分中心研究負責(zé)者南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施瑞華分中心研究負責(zé)者參考文獻1 Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylor

23、i. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Lyon, 714 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1994;61:1241.2 Take S, Mizuno M, Ishiki K,et al. Seventeen-year effects of eradicating Helicobacter pylori on the prevention of gastric cancer in patients with peptic ul

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29、縮寫：隨機號：研究中心：研究科室：研究者：監(jiān)查員： 2013年9月尊敬的受試者醫(yī)生已經(jīng)確診您為幽門螺桿菌感染相關(guān)性胃炎，我們邀請您參加“三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎”多中心、隨機、平行對照臨床研究，本研究方案已得到 協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗倫理委員會審核同意進行臨床研究。在您決定是否參加這項研究之前，請您仔細閱讀以下內(nèi)容，它可以幫助您了解該項研究以及為何要進行這項研究，研究的程序和期限，參加研究后可能給您帶來的受益和風(fēng)險。如果您愿意，您可以和您的親屬，朋友一起討論，也可以向您的醫(yī)生詢問，以確定您理解有關(guān)內(nèi)容。一、 研究背景和研究目的1.1 疾病負擔(dān)和治療現(xiàn)況幽門螺桿菌

30、（Hp）感染是慢性胃炎的重要病因，根除Hp是治療慢性胃炎和預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段。Hp感染的治療是目前研究領(lǐng)域的重點和熱點課題，Hp根除治療方案主要包括三聯(lián)和四聯(lián)療法。隨著時間變遷，長時間和頻繁應(yīng)用抗生素出現(xiàn)Hp對抗生素耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致Hp根除率越來越低，目前阿莫西林和克拉霉素是臨床中較為常用的兩個抗生素。如何提高Hp根除率，如何選擇更有效的治療方案即合理的用藥組合是當(dāng)前臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。聚普瑞鋅顆粒（商品名：瑞萊生）是唯一一個L-肌肽與鋅的螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)，其具有多途徑阻斷幽門螺桿菌的獨特藥理作用，即通過阻斷幽門螺桿菌定植、抑制其活性、清除尿素酶及一氯胺、抑制炎癥反應(yīng)達到提高幽門螺桿菌根除率

31、的目的。國外進行了聚普瑞鋅與蘭索拉唑，克拉霉素及阿莫西林三聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用7天的幽門螺桿菌根治情況的研究。本研究共收集66名因感染幽門螺桿菌而消化不良的患者，將其隨機分配到兩種治療方法組，一組（LAC；31例）給予蘭索拉唑30毫克，每日兩次；阿莫西林500毫克，每日兩次，克拉霉素400毫克，每日兩次，共7天。另一組（LACP；35例）在第一組給藥方法的基礎(chǔ)上加用聚普瑞鋅150毫克，每日兩次，共7天。在給藥開始及4周后通過快速尿素試驗、組織學(xué)和培養(yǎng)的方法評估幽門螺桿菌感染狀態(tài)。結(jié)果顯示，5名患者沒有完成治療，其中LAC組中的2名患者沒有進行后續(xù)內(nèi)窺鏡檢查；LAC組中的1名和LACP組中的2名患者由

32、于嚴(yán)重腹瀉終止治療。根據(jù)完成治療分析法，在LAC治療后，28名可評估的患者中有24名達到幽門螺桿菌根治，（占86%，95%可信區(qū)間：72-100%）；在LACP組中，33名可評估患者有33例幽門螺桿菌達到根治（100%）（P<0.05）。根據(jù)意向治療分析法，LAC組中的根治率為31例患者中24例根治（77%，95%可信區(qū)間：62-93%），而LACP組的為35例患者33例根治（94%，95%可信區(qū)間：86-100%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明蘭索拉唑，克拉霉素及阿莫西林三聯(lián)療法在聯(lián)合應(yīng)用聚瑞普鋅后根治幽門螺桿菌效果明顯增強。其幽門螺桿菌根除率從77%提升到94%，具

33、有顯著差異性。隨著生活質(zhì)量的提高，生活節(jié)奏的加快，Hp陽性的胃炎患者逐年增多，嚴(yán)重者可發(fā)展為潰瘍甚至胃癌，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量甚至危及患者生命，因而，應(yīng)及時采取有效的手段進行治療。目前治療Hp陽性胃炎的常用方法為質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素，但近年抗生素耐藥性明顯增加，Hp根除率有所下降。由吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司研制的聚普瑞鋅顆粒，屬化學(xué)藥品第3.1類新藥，于2012年在中國上市。本著嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)循證的態(tài)度，在本品上市后將對其進行深入研究，驗證其提高Hp根除率的有效性。目前尚未發(fā)現(xiàn)服用該藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)，國外本藥品說明書上顯示少數(shù)患者發(fā)生有肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、嗜酸性細胞增

34、多，白血球減少，血小板減少，便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、胸悶、腹瀉等。1.2研究目的評估和比較不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法較三聯(lián)療法提高幽門螺桿菌根除率的臨床有效性和安全性。1.3 研究參加單位和預(yù)計納入?yún)⒃囌呃龜?shù)本次試驗由北京協(xié)和醫(yī)院為臨床試驗負責(zé)單位，上海仁濟醫(yī)院、南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院為參加單位，對其進行多中心臨床研究。擬入組共330例患者，每個分中心30例患者。二、 哪些人不宜參加研究（1）年齡<18歲或>

35、;70歲; （2）既往Hp根除治療史；（3）半年內(nèi)胃鏡存在胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾?。唬?）青霉素皮試陽性；（5）治療前4周應(yīng)用抗生素、鉍劑史；（6）治療前2周應(yīng)用PPI史；（7）合并嚴(yán)重肝病、心臟病、腎病、惡性腫瘤及酒精中毒等嚴(yán)重疾病；（8）精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥，不能合作本試驗者；（9）對本研究中藥物過敏；（10）妊娠或哺乳期婦女；（11）入組前3個月內(nèi)參加其它臨床試驗三、研究內(nèi)容和步驟在接受治療中，如果發(fā)現(xiàn)診斷為合并Hp感染的胃炎患者，且臨床特征符合本實驗入組條件，研究醫(yī)生將建議您在以后的治療中參與本實驗。在治療周期過程中，您將分別得到免費提供本品和三聯(lián)藥品的治療，試驗期間研究醫(yī)生將嚴(yán)密

36、觀察您的治療情況，讓您得到有效的醫(yī)學(xué)治療和服務(wù)。本研究為多中心、隨機、平行對照試驗設(shè)計。330例患者按1:1:1比例隨機分入治療組a（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合聚普瑞鋅顆粒75mg）、治療組b（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合聚普瑞鋅顆粒150mg）或?qū)φ战M（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素），分別服用試驗藥或?qū)φ账?。具體步驟如下：1.入組前篩選如果您在治療過程中診斷為合并Hp的胃炎，同意參加本研究并簽署本知情同意書，入組前七天內(nèi)您將免費接收一下項目檢查，以確定您是否適合參加本項研究。病史生命體征心電圖C13/C14尿素呼氣試驗?zāi)I功能血常規(guī)尿常規(guī)肝功能尿妊娠檢查（生育期婦女）如果您經(jīng)過檢查，

37、符合入選標(biāo)準(zhǔn)，您將被隨機分入治療組a、治療組b或?qū)φ战M接受相應(yīng)治療。2.試驗中的治療與檢查本研究為連續(xù)治療2周，連續(xù)治療2周后停藥。在治療前醫(yī)生將做相關(guān)檢查以決定您是否能夠參加該項研究。在接受藥物治療的期間，要求您每周定期來醫(yī)院接受相應(yīng)的檢查。并將您所填寫的患者日記卡交由您的主管醫(yī)生檢查，同時領(lǐng)取您下一周期服用的藥物。你必須將在研究期間自行服用的其他藥物，以及您打算在該項研究期間使用的藥物和疑問告知您的醫(yī)生。這一點非常重要，如果您不便按照上述要求或者為了您的安全，醫(yī)生也可能讓您退出該項研究，接受其他替代治療。特別提醒的是，如果您是妊娠婦女，則不宜參加本項研究。育齡婦女應(yīng)該在試驗期間采取有效避孕

38、措施。四、參加研究可能的受益本項研究將為您免費提供試驗所需的藥品和與試驗本身相關(guān)的化驗及檢查費用，如果沒有特殊情況請您完成本項研究的全過程。您還將得到更好的Hp根除效果，使您的臨床癥狀得以改善，雖然很多臨床試驗已經(jīng)確認(rèn)該藥的臨床療效，但是我們無法保證每一個受試者都會在該項研究中得到滿意療效。五、參加研究可能的不良反應(yīng)、風(fēng)險和不適、不方便任何藥物都有可能發(fā)生不良反應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn)服用聚普瑞鋅有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)，國外本藥品說明書上顯示少數(shù)患者發(fā)生有肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、胸悶、腹瀉等，醫(yī)生會嚴(yán)密觀察您的病情變化并及時處理，研究過程中的任何改變和任何新近明確的不良反

39、應(yīng)都會如實地告訴您。對于Hp陽性的胃炎患者，臨床主要的治療方法為質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素，本研究中所應(yīng)用的質(zhì)子泵抑制劑為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的奧美拉唑，所選用的抗生素分別為西安利君制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)的克拉霉素及聯(lián)邦制藥生產(chǎn)的阿莫西林。在服用奧美拉唑期間可能出現(xiàn)頭痛和腹瀉、惡心、便秘等胃腸道癥狀，其發(fā)生率在13%。在克拉霉素的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)成人最常見的不良反應(yīng)是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛嘔吐和腹瀉，其它不良反應(yīng)包括頭痛、味覺異常和肝轉(zhuǎn)氨酶短暫升高。很少有報道稱，克拉霉素造成肝功能異常，如肝轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸或無黃疸的肝細胞性和/或膽汁淤積性（藥物性）肝炎，這種異常可能會很嚴(yán)重但經(jīng)常

40、是可逆轉(zhuǎn)的。極少數(shù)有肝壞死的報道，且多與嚴(yán)重疾病和/或同服其它藥物有關(guān)，罕見胰腺炎和驚厥報告。極少病例引起血清肌酐濃度升高，但原因不明?？诜死顾?，曾有發(fā)生過敏反應(yīng)報告，輕者為蕁麻疹和輕度皮疹，重者為過敏和Stevens-Johnson氏綜合癥或毒性表皮壞死。曾有發(fā)生短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報告，包括頭昏、眩暈、焦慮、失眠、噩夢、耳鳴、意識模糊、定向力障礙、幻覺和精神病，但因果關(guān)系不清楚。有報道表明，克拉霉素會導(dǎo)致可逆轉(zhuǎn)的失聰、味覺改變和味覺失調(diào)?？死顾刂委熎陂g，會發(fā)生舌炎、胃炎、口腔念球菌和舌無色。也有牙變色的報告，但牙變色可通過專業(yè)牙科逆轉(zhuǎn)。極少有發(fā)生低血糖癥的報告，有些是同服降血

41、糖藥或胰島素造成。極少會發(fā)生白細胞和血小板減少癥。與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物類似，克拉霉素很少會導(dǎo)致Q-T間期延長，心律失常如室性心動過速，室顫和充血性心力衰竭，免疫低下患者。對AIDS和其他免疫低下的病人采用較高劑量的克拉霉素長期治療分支桿菌感染時，很難區(qū)分副作用究竟是克拉霉素造成還是HIV病癥或并發(fā)癥。對成年患者，克拉霉素每天總劑量為1克時的最常見不良反應(yīng)是：惡心、嘔吐、味覺失調(diào)、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭痛、便秘、聽覺障礙、SGOT和SGPT升高，白細胞和血小板數(shù)減少，較少患者還出現(xiàn)BUN升高。 在服用阿莫西林期間，可能發(fā)生的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及假膜性腸炎等胃腸道反應(yīng)；皮疹、藥物

42、熱和哮喘等過敏反應(yīng)；貧血、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多等；血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高；由念珠菌或耐藥菌引起的二重感染；偶見興奮、焦慮、失眠、頭暈以及行為異常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。任何藥物均可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，故不能保證本品一定有效，也不能排除發(fā)生不良反應(yīng)的可能。但在試驗中發(fā)現(xiàn)任何可能影響您健康的情況，研究醫(yī)生會及時告知您或您的合法代表，并積極采取有效的治療措施，保護您的合法權(quán)益。六、研究相關(guān)費用在您參與本研究期間，您所使用的試驗藥物（本品和奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素藥品）由申辦單位免費提供，本研究方案規(guī)定的C13/C14尿素呼氣試驗、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、心電圖、尿妊娠檢查檢查，亦

43、由申辦單位支付相關(guān)檢查費用。但是，與本項研究無關(guān)的費用，則由您或您的醫(yī)療保險機構(gòu)負擔(dān)。如果您對費用有疑問，可以咨詢您的研究醫(yī)生。在研究期間，如果您發(fā)生與本研究藥物相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件時，研究醫(yī)生會采取積極的治療措施，并且治療產(chǎn)生的相關(guān)費用均由承辦方承擔(dān)。如果在臨床試驗中出現(xiàn)不良事件，醫(yī)學(xué)專家委員會將會鑒定其是否治療藥物有關(guān)。申辦者將按照我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定對與試驗相關(guān)的損害提供治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。對于您同時合并的其他疾病所需的治療和檢查，將不在免費的范圍之內(nèi)。七、醫(yī)療記錄的公開及保密在有關(guān)法律規(guī)定下。您的醫(yī)療記錄將被保密。但研究人員、監(jiān)查人員、倫理委員會成員或藥政

44、管理人員可能查閱您的醫(yī)療記錄。如果研究結(jié)果公開發(fā)表，您的身份不會被公開。簽署本文件表示您已經(jīng)授權(quán)，研究人員可以使用上述您的醫(yī)療記錄。您同意在本研究中獲得的資料（包括您已進行的所有檢查結(jié)果），保存在研究者的計算機和書面文檔系統(tǒng)中，但實驗資料中不會出現(xiàn)您的姓名。您也同意將這些試驗資料用于在我國或其它國家藥品注冊的目的，在此過程中申辦單位將使用這些記錄，并按有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定予以保存和保密。八、遵從的義務(wù)在整個研究期間，您必須遵守本品研究方案的有關(guān)規(guī)定，有義務(wù)配合醫(yī)護人員，詳細記錄試驗相關(guān)的信息資料，保證研究資料的真實性。如果您未經(jīng)負責(zé)醫(yī)生的同意使用其他藥物，或有妨礙試驗完成的行為，研究人員可要求您退

45、出試驗，或提前終止試驗。九、自愿參加/退出研究參與本研究以自愿為原則，可拒絕參與或在任何時候均可退出，您將不會因此受到歧視或失去任何權(quán)益，更不會受到任何不公正的待遇。如果希望退出研究，您必須通知研究醫(yī)生。當(dāng)然，如果繼續(xù)參加本研究對您不利，研究醫(yī)生會在任何時候，甚至未征得您同意時就可終止您參與本研究。倫理委員會及申辦單位也有可能終止本研究。如果提前退出研究，醫(yī)生將要求您做最后一次檢查和評估。在相關(guān)法律/法規(guī)允許范圍內(nèi)，退出之前已獲得的研究資料仍可能會被采用。知情同意書患者（或代理人）姓名：Ø 我在此確定醫(yī)生已向我告知了聚普瑞鋅顆粒臨床研究的目的、方法、獲益和可能的風(fēng)險。Ø 我

46、已經(jīng)閱讀并理解了關(guān)于受試者資訊的說明。Ø 我已經(jīng)知道研究的結(jié)果將在臨床研究總結(jié)報告中進行分析，但個人資料如：姓名、生日和診斷結(jié)果等會受到保密。Ø 我可以在任何時候退出該項研究。Ø 我有足夠的機會提出問題并表明我是否自愿參加該項研究。Ø 我已被告知口服該藥可能發(fā)生不良反應(yīng)，如在試驗過程中發(fā)生與試驗有關(guān)的不良反應(yīng)研究單位和申辦者將給予積極的治療，并依據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，您將得到相應(yīng)的補償。Ø 我同意在試驗期間采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧ㄓg婦女）。Ø 我已知道本項研究已經(jīng)得到本醫(yī)院倫理委員會討論批準(zhǔn)。本知情同意書一式兩份，請受試者和研究中心妥善保管，

47、以備藥品注冊審評部門審查?；颊撸ɑ虼砣耍何乙验喿x并完全理解上述的有關(guān)醫(yī)學(xué)研究的資料，我確認(rèn)已有充足的時間考慮，有關(guān)疑問已經(jīng)得到圓滿解答，我自愿同意參加本臨床研究?；颊撸ɑ虼砣耍┬彰?與患者關(guān)系：日期： 年 月 日聯(lián)系電話：1、手機： 2、宅電：家庭住址：主管醫(yī)生：我確認(rèn)已向患者解釋了本項研究的詳細情況，包括其權(quán)利及可能的獲益和風(fēng)險；并且保證隨時解答患者關(guān)于本項臨床研究信息的咨詢。醫(yī)生簽名： 日期： 年 月 日聯(lián)系電話：附件二 原始病例表三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機、平行對照臨床研究原始病例表版本號：1.0日期：2013年9月11日受試者姓名縮寫

48、：隨 機 號：中 心 編 號：研 究 科 室： 研 究 者： 監(jiān) 察 員： 患者基本信息患者姓名 性別 年齡 民族 家庭住址 聯(lián)系電話 入組前篩選知情同意書簽署日期： 年 月 日一般資料受試者姓名縮寫： 病案號： 性別: 男 女 民族： 漢族 其他 出生日期： 年 月 日 年齡： 歲身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² 身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² 身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² C13尿素呼氣試驗陽性，4.0±0.4陰性，4.0±0.4C14 尿素呼氣試驗陽性，14C-UBT100dpm/mmolCO2陰性，14C-UBT100dpm/mmolCO2既往史 無 有，請?zhí)顚懴卤砑膊⌒蛱柌课?系統(tǒng)代碼疾病名稱診斷時間（年/月）是否治愈1234部位/系統(tǒng)代碼01=呼吸系統(tǒng) 02=心血管系統(tǒng) 03=胃腸道系