丙烯酸樹脂類藥用輔料的分類、結構性能及合成研究概況

1、丙烯酸樹脂類藥用輔料的分類、結構性能及合成研究概況廣州邁特興華制藥廠有限公司 張建國摘要：本文通過論述丙烯酸樹脂藥用輔料的分類、結構與性能；綜述合成研究概況，展望了丙烯酸樹脂藥用輔料合成研究的發(fā)展方向。關鍵詞：丙烯酸樹脂；分類；結構；合成研究 藥用輔料的丙烯酸樹脂是一類由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它們的酯如：甲酯、乙酯等）以本體（一種單體）聚合，或者與甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等）以二種單體（二元）或以三種單體（三元）按一定比例共聚而形成的高分子化合物。其合成反應可以用下列通式表示：R（或R1或R2或R3 ）+R1（或R2或R3或R4） 丙烯酸樹脂R =丙烯酸 R1 =甲基丙

2、烯酸 R2 = 丙烯酸酯類R3 = 甲基丙烯酸酯類 R4 = 其它酯類本體聚合：R=R1=R2=R3 =R4二元聚合：R、R1、R2、R3 、R4中任意二種R共聚三元聚合：R、R1、R2、R3 、R4中任意三種R共聚該類化合物在體內(nèi)不降解，安全無毒，由于其結構特點，可以使藥物按預期設計或在胃或在腸溶出；并可以用于緩（控）釋制劑（1）（2）；更有可能以此類輔料將藥物制成靶向制劑（3）（4）。因此，在藥劑中應用日益廣泛。本文試以“分類”、“結構與性能”、“合成研究概況”等三方面作一概述。1 分類1.1 按制造原料(單體)分類 本體聚合而形成 即自身聚合而形成的高分子化合物，如：“部分被中和的聚丙烯

3、酸”（國際特品公司NP600、NP700、NP800） 二元聚合而形成的高分子化合物，如：聚丙烯酸樹脂l（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁酯35；65共聚物）、聚丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物）、聚丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：2）共聚物）、Eudragit(尤特奇)NE 30D（丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物）、尤特奇L 10055（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共聚物）等等。 三元聚合而形成的高分子化合物如：聚丙烯酸樹脂lV（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物）、聚甲丙烯酸銨酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯

4、酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物）、聚甲丙烯酸銨酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物）、尤特奇FS 30D（甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物）等等。與其它高分子混合而形成的高分子化合物 本類丙烯酸樹脂是在共聚（合成反應）完成以后加入其它高分子藥用輔料而形成的產(chǎn)品。如: 尤特奇RD 100(聚甲丙烯酸銨酯和羥甲基纖維素鈉（9：1）混合物)、1.2 按丙烯酸樹脂的溶解性能分類1.2.1 pH依賴型丙烯酸樹脂 本類丙烯酸樹脂只在特定的pH條件下溶解而釋放藥物如：聚丙烯酸樹脂lV 溶于pH<5的胃液；是胃溶性藥物的

5、良好輔料。而聚丙烯酸樹脂l、尤特奇L 10055、聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂、尤特奇FS 30D等等溶于pH>7以上腸液。是腸溶性藥物的良好輔料。 非pH 依賴型丙烯酸樹脂 本類丙烯酸樹脂不溶于水，在任何pH條件下都不溶解如：尤特奇NE 30D。是緩（控）釋制劑的良好輔料。 滲透型丙烯酸樹脂 本類丙烯酸樹脂不溶于水，但是遇水能溶脹，形成微小的水分子通道，如: 聚甲丙烯酸銨酯、聚甲丙烯酸銨酯,廣泛用于緩（控）釋制劑的膜包衣技術。2結構與性能2.1 含酸性基團的丙烯酸樹脂（陰離子型、腸溶型丙烯酸樹脂） 酸性基團為：-COOH-如： （聚丙烯酸樹脂l ） （尤特奇L 10055） （聚丙烯酸樹

6、脂及聚丙烯酸樹脂） 這類丙烯酸樹脂由于含有羧基，很容易與堿生成鹽而溶解，所以它們大多數(shù)只溶于pH>7的堿性環(huán)境，如果片芯是強酸弱堿鹽，則藥物遇水會溶解，釋放出 H+ 離子，滲入包衣，結果會增強包衣的抗酸能力，延緩腸液對包衣的溶解；如果片芯是強堿弱酸鹽，則藥物遇水會溶解，釋放出 OH- 離子，滲入包衣，結果會削弱包衣的抗酸能力，加速腸液對包衣的溶解。2.2 含堿性基團的丙烯酸樹脂 季胺型(陽離子型、滲透型丙烯酸樹脂) 如： （聚甲丙烯酸銨酯及聚甲丙烯酸銨酯） 此類聚合物含有季胺基團，在水中不溶，但季按鹽有很強的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹作用，季按鹽基團的比例越多，滲透性越大。用作薄膜

7、包衣時，使“薄膜”具有一定的滲透性。遇水時，在包衣層中形成孔道，使水分子滲透進入片芯。聚甲丙烯酸銨酯號的孔道為1-5µm ，聚甲丙烯酸銨酯號µm(5)，如果兩者按不同的比例混合后，用于固體制劑的薄膜包衣，就可以將包衣膜調(diào)節(jié)成不同大小的孔道，即可調(diào)節(jié)包衣膜滲透性的大小，達到控制藥物的釋放的目的，因此用于緩控釋制劑。叔胺基團型 （胃溶型丙烯酸樹脂）如: （聚丙烯酸樹脂lV ）此類聚合物含有叔胺基，由于叔胺基具有很強的親水性，在pH5時溶脹，在pH5的酸性環(huán)境溶解， 2.3 同時含有酸性、堿性基團的丙烯酸樹脂（兩性丙烯酸樹脂）（6） 如： （兩性丙烯酸樹脂） 這種兩性丙烯酸樹脂在

8、pH=4.4以下和pH=7.4以上的緩沖液中可以溶解，在中性或微酸性溶液中不溶，用作片劑包衣具有良好的抗?jié)裥?。又如：部分被中和的聚丙烯酸?） “部分被中和的聚丙烯酸”（國際特品公司產(chǎn)品），具有很強的粘合性，作為增稠劑、粘合劑，用于貼膏劑、軟膏、退熱貼等等劑型。2.4 不含酸性、堿性基團的丙烯酸樹脂 如： （尤特奇NE 30D） 以上結構式除了另標明外參考文獻（8） 這類丙烯酸樹脂在任何pH環(huán)境下都不溶解，能抵抗各種酸、堿，在整個消化道中不發(fā)生變化，內(nèi)服后以原形排出體外，是良好的緩（控）釋骨架材料2.5丙烯酸樹脂的其它物理性質(zhì)玻璃化溫度(Tg) 腸溶型樹脂大多數(shù)由甲基丙烯酸及其甲酯單體共聚而成

9、。由于結構中甲基的存在，使大分子鏈段運動受阻，呈現(xiàn)較強剛性，Tg較高，常常在100以上。Tg較高的丙烯酸樹脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包衣材料時，往往要加入增塑劑以增加成膜的柔順性。胃溶型和胃崩型樹脂含丙烯酸酯的比例較大，丙烯酸樹脂的作用如同內(nèi)增塑劑，鏈段的運動相對容易，大分子的柔性增強。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔順，用作薄膜包衣材料時，不用另加增塑劑。滲透型樹脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁醋的增塑性差一些，故其Tg在55左右。最低成膜溫度（MFT） MFT是指聚合物乳液在一定的加熱干燥條件下，形成連續(xù)性薄膜的溫度。在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合變形而成膜。在

10、含丙烯酸酯的聚合物中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。力學性質(zhì) 除尤特奇 E30D和尤特奇 L30D外，其他樹脂很少能形成具有一定拉伸強度及柔韌的獨立薄膜，其拉伸強度一般小于5kg/mm2，斷裂伸長率在14%以下?！袄鞆姸取?、“斷裂伸長率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的主要參數(shù)，克服其不足的辦法一是以不同性質(zhì)的樹脂混合應用，其次是加入適宜的增塑劑。3合成研究概況3.1國內(nèi)情況腸溶型薄膜包衣材料何倩倩等（9）采用乳液聚合法,以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯作為共聚單體單體總量：（占體系）:30%；單體比例：1：1、過硫酸鉀作為引發(fā)劑（占單體總量0.25%）、十二烷基硫酸鈉及OP-10復配(比例：

11、3:1)作為乳化劑（占單體總量1.5%）、苯乙烯的二聚體作為分子量調(diào)節(jié)劑（占單體總量2.5%）、碳酸氫鈉作為pH值調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.22%）, 反應溫度：80 ，反應體系:水溶液，制備了腸溶型藥物包衣用丙烯酸樹脂（相當于丙烯酸樹脂號）并考察了乳化劑配比及用量、引發(fā)劑及分子量調(diào)節(jié)劑的用量、反應溫度、加料方式、相比等因素的影響,最終產(chǎn)物的分子量約為18.9萬。 劉亞平等（10）采用乳液聚合方法直接合成以水為分散介質(zhì)以甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯（單體比例：1：1及1:2；單體總量占體系30% ) ，硫代乙醇酸辛酯為分子量調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.15-0.2%），十六烷基磺酸鈉;O P乳化劑復合乳劑

12、（比例：4：1）為乳化劑（占總量的0.7-0.9%），過硫酸銨為引發(fā)劑（占總量的0.3-0.35%），碳酸氫鈉為pH調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.18%），反應溫度：70-75，反應體系:水溶液。合成了腸溶型丙烯酸樹脂（相當于德國Rohm 公司的Eu rdgit L 30D 和Eu rdgit S 30D；國產(chǎn)丙烯酸樹脂號及號）。研究分析了聚合過程中, 乳化劑、引發(fā)劑、相對分子質(zhì)量調(diào)節(jié)劑、pH 值緩沖劑的種類、用量的影響, 以及反應溫度、攪拌速度、加料方式的影響。找到了一條合理的聚合工藝路線。同時研究了腸溶型丙烯酸樹脂的薄膜包衣過程。 郭圣榮等（11）以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯為原料(單體比例：1:

13、1.5),過硫酸鉀為引發(fā)劑, 反應溫度75，反應體系:95 %的異丙醇水溶液，以自由基溶液共聚溶液聚合的制備方法，合成了藥用腸溶性丙烯酸樹脂（相當于丙烯酸樹號）。考察了物料配比、反應溫度、溶劑濃度、引發(fā)劑用量對反應的影響。） 孫吉佑等（12）采取乳液聚合的方法，以甲基丙烯酸甲酯 、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯單體為原料,過硫酸銨為引發(fā)劑（用量：質(zhì)量分數(shù)為0.15% ）,OP和陰離子表面活性劑十二烷基磺酸鈉復配為乳化劑（用量：質(zhì)量分數(shù)為0.18%）,以碳酸氫鈉為pH緩沖劑, 反應溫度75。合成具有內(nèi)增塑效果的新型水性腸溶型丙烯酸樹脂乳液。這個研究相當于改良了丙烯酸樹脂即：在丙烯酸樹脂分子結構的基礎上引

14、入丙烯酸丁酯基團，使產(chǎn)物更易成膜和更加柔順，用作薄膜包衣材料時，不用另加增塑劑，這個丙烯酸丁酯基團起到了內(nèi)增塑效果。聶王焰等（13）以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（單體比例：1.2：1）為原料,以過硫酸鉀為引發(fā)劑（占總量的0.3-0.5%）, 反應溫度：75-85，反應體系:10%的乙醇水溶液，經(jīng)溶液聚合制備出藥用腸溶性丙烯酸樹脂（相當于丙烯酸樹號）?？疾炝宋锪吓浔取⒎磻獪囟?、溶劑濃度、引發(fā)劑用量對反應的影響。3.1.2胃溶型薄膜包衣材料 何倩倩等（14）以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯（1：1）原料，以十六烷基三甲基溴化銨與OP-10 復配為乳化劑，以過硫酸鉀為引發(fā)劑，以苯乙烯的二聚體

15、分子量調(diào)節(jié)劑，以液體石蠟為連續(xù)相(油相) ,PVA 溶液為分散相(水相) ,GA 為反應交聯(lián)劑,鹽酸為催化劑，反應溫度控制在75-85，采用反相懸浮交聯(lián)反應的方法，制備了水性胃溶型藥物包衣用丙烯酸樹脂（產(chǎn)物分子量約15萬）。并分別考察了相比、乳化劑及其用量、引發(fā)劑及其用量、攪拌速度、加料方式、反應溫度等對實驗結果的影響。此法制備的水性藥物包衣材料性能穩(wěn)定,無污染,成本低,包衣效率高。非pH依賴型 管潔（15）以甲基內(nèi)烯酸甲酯、丙烯酸乙酯為原料（單體比例65：35），以OP為乳化劑，以過硫酸鉀為引發(fā)劑:100g單體）， 反應溫度：70-75，反應體系:水溶液采用乳液聚合方法，合成藥物包衣用甲基丙

16、烯酸甲酯一丙烯酸乙酯(MMA/EA)共聚物（相當于尤特奇NE30D），產(chǎn)物分子量約14萬。并研究了聚合配方和工藝條件對MMA/EA體系聚合動力學、共聚物分子量和乳膠粒徑及分布的影響規(guī)律。 滲透型 王振國等（16）以甲基內(nèi)烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基內(nèi)烯酸氯化二甲胺基乙酯為原料，以偶氮二異丁睛引發(fā)劑，選擇乙醇作溶劑，采用溶液一本體聚合法制備出均勻透明的Eudragit RS（相當于聚甲丙烯酸銨酯）。3.2國外概況見表1 尤特奇系列產(chǎn)品及部分已國產(chǎn)化的產(chǎn)品4展望丙烯酸樹脂藥用輔料國產(chǎn)品種、規(guī)格等等都遠少于尤特奇。目前，國內(nèi)的合成研究多以仿制尤特奇的品種為主。丙烯酸樹脂藥用輔料合成的創(chuàng)新研究、多品種、

17、多規(guī)格的研究、已有品種性能的改良研究等等，有著廣闊的發(fā)展空間，以開發(fā)出性能更為優(yōu)異的丙烯酸樹脂藥用輔料。丙烯酸樹脂藥用輔料的合成方法，已由有機溶劑體系向有機溶劑-水溶液過渡，并朝著水溶劑體系（乳液聚合）發(fā)展，以實現(xiàn)綠色、環(huán)保、低能耗、低成本、生產(chǎn)更加安全?；瘜W組成商品名規(guī) 格中國藥典名稱（國產(chǎn)化產(chǎn)品）USPNF名稱甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇E 100尤特奇E PO尤特奇E12.5E100：乳液聚合E P0：微粉化顆粒、粉末(可配成水分散體)（分子量約15萬）聚丙烯酸樹脂lV(相當于尤特奇E PO)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）

18、共聚物（二種規(guī)格）尤特奇L10055尤特奇L30D-55）Ll00-55：低溫噴霧干燥(可配成水分散體)L30D-55：乳液聚合（30%水分散體）Methacrylic Acid Copolymer，Type CMethacryIic Acid Copolymer Dispersion甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇L100尤特奇L12.5尤特奇L12.5PL100：粉末，乳液聚合再經(jīng)噴霧干燥（可配成水分散體）聚丙烯酸樹脂(相當于尤特奇L100)Methacrylic Acid CopolymerType A甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯（1：2）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇S

19、100尤特奇S12.5尤特奇S12.5PS100：粉末，乳液聚合再經(jīng)噴霧干燥(可配成水分散體)聚丙烯酸樹脂(相當于尤特奇S100)Methacrylic Acid Copolymer，Type B丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物（四種規(guī)格）尤特奇RL100尤特奇RL PO尤特奇RL 30D尤特奇RL12.5RLP0：粉碎產(chǎn)品（顆粒、粉末）RL30D：熱水中乳化的產(chǎn)物（30%水分散體）（高滲透性）聚甲丙烯酸銨酯(相當于尤特奇RL PO)Ammonio Methacrylate CopolymerType A丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三

20、甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物（四種規(guī)格）尤特奇RS100 尤特奇RSP0尤特奇RS30D尤特奇RS12.5RSP0：粉碎產(chǎn)品（顆粒、粉末）RS 30D：熱水中乳化的產(chǎn)物（30%水分散體）（低滲透性）聚甲丙烯酸銨酯(相當于尤特奇RSPO)Ammonio Methacrylate Copolymer.  Type B丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物尤特奇NE 30D30%水分散體（乳液聚合；分子量約80萬）（中等滲透性）尤特奇RL和羥甲基纖維素鈉（9：1）混合物尤特奇RD 100粉末 (不溶于水；可配成水分散體)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物尤特奇FS 30D30%水分散體表1 尤特奇系列產(chǎn)品及部分已國產(chǎn)化的產(chǎn)品參考文獻（1）包泳初等，丙烯酸樹脂水性包衣工藝制備氯化鉀緩釋片的研究 中國藥師2004 年（7 ）10 ：（2）牟曉紅等， 布洛芬緩釋片的制備