促性腺激素釋放激素GnRH 拮抗劑在生殖技術中的應用（完整版）.docx

1、促性腺激素釋放激素GnRH拮抗劑在生殖技術中的應用(完整版)促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone , GnRH)是 下丘腦分泌的肽類物質(zhì)，呈脈沖式釋放，脈沖頻率在卵泡周期中略有不同。GnRH的半衰期不到10分鐘，于19世紀70年代被分離出來，通過 將GnRH具有藥理活性的氨基酸進行置換或去除，可得到一些化學結(jié)構 與GnRH相似的化合物，顯著延長其半衰期，稱為GnRH類似物，依 據(jù)它們對垂體促性腺激素釋放激素受體的作用性質(zhì)而分為GnRH激動劑 (gonadotropin releasing hormone agonist , GnRH-a)及 GnRH

2、 拮 抗劑 (gonadotropin releasing hormone antagonist ,GnRH-ant)1 oGnRH激動劑我已經(jīng)寫過一篇文章進行了相關介紹，現(xiàn)就GnRH拮抗劑 的相關知識和大家共同學習。目前已經(jīng)上市并臨床應用的拮抗劑主要有兩種：cetrorelix(Cetrotide ; Serono)其1 , 2 , 3 , 6 , 10位點的氨基酸得到替代； ganiretix(Antagon/Orgalutran ;Organon)還替代了 8 位點的氨基酸。 氨基酸不同位點的取代決定了 GnRH-ant的作用機制，它通過競爭阻斷 GnRH受體，直接、快速抑制垂體性腺軸，

3、給藥后血漿FSH及LH水平 在數(shù)小時內(nèi)降低,GnRH-ant無類GnRH作用，無應用GnRH-a后最 初的垂體刺激作用，GnRH-ant對垂體抑制呈可逆性，經(jīng)其預治療后，腺 垂體仍保持其對GnRH的反應性,在停藥后垂體功能即可恢復2LGnRH-ant的作用特點是：與垂體GnRH受體競爭性結(jié)合；即時產(chǎn)生抑 制效應,迅速抑制過早的LH峰，無開始使用時對垂體的激發(fā)現(xiàn)象；它的 抑制效果呈劑量依賴型；可在卵泡期的任一時間給藥,無點火效應； 可避免卵巢囊腫的形成；使用過程中無低雌激素癥狀，患者耐受性較好； 保留垂體反應性，停藥后垂體功能恢復快，在停藥后24 d垂體功能即 可恢復，對黃體功能的影響小【3】。

4、拮抗劑能夠有效地抑制早發(fā)LH峰，根據(jù)其開始使用的時機不同，分為固 定方案和靈活方案【4】，又細分為三種方案：即單劑量固定方案、多劑量 固定方案和多劑量靈活方案【5】。在單劑量固定方案中，在開始COH的第7或第8天給予單劑量 GnRH-ant (3 mg),臨床由于單次給藥對LH抑制效果掌握欠佳而采用 多次給藥方式。在多劑量固定方案中，從COH的第57天開始每日給予0.25 mgGnRH-ant 直至 hCG 日。在多劑量靈活方案中，根據(jù)卵泡大小決定給予GnRH-ant的時間，通常 在主導卵泡直徑1415mm時或優(yōu)勢卵泡直徑達到12mm且E2水 平達到1100pmol/L給予。美國生殖醫(yī)學會推薦

5、在月經(jīng)周期的第23 天開始進行COH在COH的第6天給予GnRH-ant，且給藥48 h內(nèi) 不能減量60對于亞洲女性，年齡35歲者GnRH-ant最合適的劑量為0.125 mg/ 天；2 35歲者最合適的劑量為0.25 mg/天7，但目前部分生殖中心（包括我們東莞第三人民醫(yī)院生殖中心）臨床上還是沒有根據(jù)年齡來用藥, 都是采用0.25 mg/天。因為一項多中心雙盲隨機研究首次分析了加尼瑞 克的給藥劑量范圍，調(diào)查結(jié)果顯示,用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有 效劑量為0.25 mg/d ,在該劑量加尼瑞克的治療下，患者臨床結(jié)局良好； 在后續(xù)的多項臨床試驗中，研究人員證實了 0.25 mg/d加尼瑞克用

6、于抑 制LH峰的安全性和有效性【8】。靈活方案與固定方案相比，此方案主要適用于卵巢反應異常的患者，但出 現(xiàn)早發(fā)LH峰的可能性增大，導致子宮內(nèi)膜長時暴露于高雌激素和高LH 水平，可能影響子宮內(nèi)膜容受性，降低臨床妊娠率。依據(jù)目前的研究結(jié)果，控制性促排卵使用GnRH拮抗劑方案時具體應用 方案：對于卵巢儲備功能正?；颊呓ㄗh選擇GnRH拮抗劑固定方案。優(yōu)勢為降低OHSS發(fā)生率、簡化就 醫(yī)流程、減少Gn用量、降低患者花費，同時能夠獲得滿意的治療結(jié)局。 需要提醒的是：2015年輔助生殖促排卵藥物治療專家共識指出，對于卵 巢反應正常人群,長方案助孕治療優(yōu)于其他方案及微刺激方案【9】。GnRH-ant在卵巢低反

7、應者中的應用2011年歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(ESHRE)對POR做出統(tǒng)一的診斷標 準10 :(1 )大于40歲或有其他POR的危險因素；(2 )常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)<3個卵母細胞；(3 )不正常的卵巢儲備評估(竇卵泡少于5 - 7個或 AMH<0.5-1.1 ug/L)。高齡患者由于卵巢組織自身微環(huán)境改變使卵母細胞 質(zhì)量和數(shù)量明顯下降，增加臨床助孕難度。對于卵巢低反應患者，建議選擇靈活方案，其優(yōu)勢為能夠根據(jù)卵泡生長情 況靈活調(diào)整用藥,配合改良自然周期、溫和刺激、黃體期促排卵等方案, 可減少藥物用量、降低患者花費。Xia。等【11】采用系統(tǒng)回顧和Meta分 析的方法分析了 GnR

8、H-ant方案應用于卵巢低反應者中的效果，結(jié)果顯 示GnRH-ant方案組臨床妊娠率及周期取消率與GnRH-a長方案或短 方案組均相似。若前一個IVF周期內(nèi)膜較薄，hCG日E2水平較低,或獲卵數(shù)較低,可 以推薦使用GnRH-a方案；若考慮到刺激周期或Gn用量。GnRH-ant 方案似乎更有利。Lai等【12】研究發(fā)現(xiàn)，對于多次IVF失敗者,GnRH-ant 方案可能對提高妊娠率更有優(yōu)勢。延遲COH方案：Cakmak等【13】提出了延遲COH方案：患者 在COH前一個月經(jīng)周期LH峰后一周開始使用E2至月經(jīng)期，在月經(jīng) 的第2天阻道B超排除卵巢囊泡和直徑10 mm的優(yōu)勢卵泡，隨后開 始使用GnRH-

9、ant至月經(jīng)第9天，在此基礎上開始COH ,并在卵泡發(fā) 育至一定程度再次添加GnRH-ant。延遲COH方案進一步加強了對 早卵泡期內(nèi)源性FSH的抑制，從而使更多FSH敏感的卵泡生長,提高 卵泡發(fā)育的同步性。對于卵巢高反應患者，建議選擇靈活方案。優(yōu)勢為降低OHSS發(fā)生率， 同時可以根據(jù)卵泡生長及激素情況靈活調(diào)整用藥，而且對于重度OHSS 高風險的患者，還可選擇GnRH激動劑促卵泡成熟，進一步降低OHSS 風險。如何適當?shù)剡x擇HCG注射時機呢？目前，臨床上主要用于判斷促卵泡成熟時機的指標為卵泡大小，建議標準 為3個優(yōu)勢卵泡直徑 17 mm或2個優(yōu)勢卵泡直徑 18 mm ,予 HCG注射。除了卵泡

10、大小之外，還應綜合考慮血清雌二醇和孕酮水平是 否與卵泡數(shù)相符合，選擇適當?shù)腍CG時機。除常規(guī)使用HCG外，由于 GnRH拮抗劑方案無需垂體脫敏過程，可選擇使用GnRH激動劑，激發(fā) 垂體釋放內(nèi)源性LH ,誘導卵泡成熟。與使用外源性HCG相比業(yè)匕方法的優(yōu)勢主要為內(nèi)源性LH峰持續(xù)時間段 能夠顯著降低OHSS的發(fā)生率，尤其適用于OHSS高風險患者。除此 之夕卜，GnRH激動劑聯(lián)合HCG ,內(nèi)源性LH和HCG類LH的雙重 作用，可能改善一部分患者單獨應用HCG后卵成熟率低及子宮內(nèi)膜容受 性影響的問題。GnRH激動劑(GnRH-a )聯(lián)合HCG具體方案：HCG (5000U)聯(lián)合 GnRH-a(0.2 mg)誘發(fā)排卵【2】。GnRH拮抗劑方案黃體支持方案的選擇GnRH拮抗劑方案黃體支持方案與GnRH激動劑方案并