氨基苷類及多粘菌素類

1、氨基苷類及多粘菌素類教學目的及要求教學目的及要求 1 1 掌握氨基糖苷類抗生素的共性；鏈霉素、慶大掌握氨基糖苷類抗生素的共性；鏈霉素、慶大霉素的抗菌譜、適應癥、不良反應及其防治；霉素的抗菌譜、適應癥、不良反應及其防治； 2 2 熟悉阿米卡星、妥布霉素、卡那霉素的特點和熟悉阿米卡星、妥布霉素、卡那霉素的特點和應用；應用； 3 3 了解其他氨基糖苷類抗生素作用特點。了解其他氨基糖苷類抗生素作用特點。 氨基苷類抗生素氨基苷類抗生素分分 類類T天然來源天然來源 來自鏈霉菌：鏈霉素，卡那霉素，妥布霉素來自鏈霉菌：鏈霉素，卡那霉素，妥布霉素 來自小單胞菌：慶大霉素，西索米星來自小單胞菌：慶大霉素，西索米星

2、T半合成半合成 阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素B一、共性一、共性1. 體內(nèi)過程相似。體內(nèi)過程相似。極性強，口服難吸收，僅用于腸道感染或極性強，口服難吸收，僅用于腸道感染或腸道手術前準備。吸收快而完全，主要分腸道手術前準備。吸收快而完全，主要分布在細胞外液，故對細胞內(nèi)細菌感染效果布在細胞外液，故對細胞內(nèi)細菌感染效果差。能進入內(nèi)耳外淋巴液，是產(chǎn)生耳毒性差。能進入內(nèi)耳外淋巴液，是產(chǎn)生耳毒性的主要原因。腎功能不全時的主要原因。腎功能不全時t1/2顯著延長，顯著延長，增加腎毒性。增加腎毒性。2. 抗菌抗菌作用相似。作用相似。主要對需氧主要對需氧G-桿菌有強大

3、的殺菌作用。桿菌有強大的殺菌作用。2. 結核桿菌對結核桿菌對SM、KM、AMK敏感；銅敏感；銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）對綠甲單胞菌（綠膿桿菌）對GM、AMK TOB敏感。敏感。3. 金葡菌對某些藥物敏感。金葡菌對某些藥物敏感。多數(shù)腸球菌屬多數(shù)腸球菌屬厭厭氧菌對其耐藥。氧菌對其耐藥?？咕攸c：抗菌特點： 為靜止期速效殺菌劑。為靜止期速效殺菌劑。 對需氧菌有對需氧菌有效，對厭氧菌無效。效，對厭氧菌無效。存在抗菌后效應。存在抗菌后效應。首次接觸效應（首次接觸效應（FEE），即首次接觸），即首次接觸細菌被迅速殺死。細菌被迅速殺死。在堿性環(huán)境中抗菌在堿性環(huán)境中抗菌活性增強?；钚栽鰪?。3. 3. 抗抗菌機制

4、相似。主要抑制細菌蛋白質(zhì)抗抗菌機制相似。主要抑制細菌蛋白質(zhì)合成，并能破壞細菌胞漿膜的完整性。合成，并能破壞細菌胞漿膜的完整性。 對蛋白質(zhì)合成的始動期、延伸期、對蛋白質(zhì)合成的始動期、延伸期、終止期三個階段均有作用，可造終止期三個階段均有作用，可造成細菌體內(nèi)核糖體耗竭及蛋白質(zhì)成細菌體內(nèi)核糖體耗竭及蛋白質(zhì)合成受阻。合成受阻。 4. 4. 均易產(chǎn)生耐藥性。均易產(chǎn)生耐藥性。SMSM與與GMGM、KMKM之間存在單向交叉耐藥性。之間存在單向交叉耐藥性。原因：原因： 產(chǎn)生鈍化酶（乙?；?、腺產(chǎn)生鈍化酶（乙?；?、腺苷化酶等）；苷化酶等）； 膜通透性的改變。膜通透性的改變。 基因突變?；蛲蛔?。30S30S核

5、糖體亞單位改變，致核糖體亞單位改變，致使對鏈霉素的親和力降低。使對鏈霉素的親和力降低?？咕V抗菌譜 對需氧對需氧G-桿菌（包括銅綠假單胞菌），甲氧西桿菌（包括銅綠假單胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感林敏感葡萄球菌敏感 對沙雷菌屬，嗜血桿菌屬，痢疾桿菌，沙門桿對沙雷菌屬，嗜血桿菌屬，痢疾桿菌，沙門桿菌、結核分支桿菌有良好的作用菌、結核分支桿菌有良好的作用 對淋球菌，腦膜炎球菌等對淋球菌，腦膜炎球菌等G-球菌，腸球菌，厭球菌，腸球菌，厭氧菌，鏈球菌不敏感氧菌，鏈球菌不敏感抗菌機制抗菌機制 抑制細菌核糖體循環(huán)中的多個環(huán)節(jié)抑制細菌核糖體循環(huán)中的多個環(huán)節(jié) 抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成 殺菌殺菌 通過

6、離子吸附作用附著于細菌表面造通過離子吸附作用附著于細菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內(nèi)重要成胞膜缺損，通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而導致細菌死亡物質(zhì)外漏而導致細菌死亡作用機制作用機制抑制蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)：抑制蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)：1）抑制抑制30S始動復合物形成始動復合物形成 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成2）阻止）阻止70S始動復合物形成始動復合物形成 始動階段始動階段 3）結合）結合30S亞基上的靶蛋白，誘導錯誤匹配，合亞基上的靶蛋白，誘導錯誤匹配，合 成異常、無功能的蛋白質(zhì)成異常、無功能的蛋白質(zhì)4）阻止終止密碼子與核蛋白體結合，使已合成）阻止終止密碼子與核蛋白體結合，使已合成 肽鏈不能釋放，并阻

7、止肽鏈不能釋放，并阻止70S核糖體解離核糖體解離5）阻礙多核糖體解聚和組裝）阻礙多核糖體解聚和組裝 核糖體耗竭核糖體耗竭體內(nèi)過程體內(nèi)過程肌內(nèi)注射和靜脈滴注給藥肌內(nèi)注射和靜脈滴注給藥血漿蛋白結合率低（鏈霉素除外）血漿蛋白結合率低（鏈霉素除外）分布于細胞外液，胞內(nèi)濃度較低，不能透過分布于細胞外液，胞內(nèi)濃度較低，不能透過血腦屏障血腦屏障在腎皮質(zhì)，內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度蓄積在腎皮質(zhì)，內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度蓄積原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全時應注意調(diào)整劑量及時間時應注意調(diào)整劑量及時間耐藥機制耐藥機制產(chǎn)生鈍化酶（乙?；?，腺苷?；?，磷酸產(chǎn)生鈍化酶（乙酰化

8、酶，腺苷?；?，磷酸化酶）化酶）主要機制主要機制細菌細胞壁通透性改變及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運功能異常細菌細胞壁通透性改變及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運功能異常修飾抗生素靶位蛋白（腸球菌、結核桿菌）修飾抗生素靶位蛋白（腸球菌、結核桿菌）臨床應用臨床應用敏感需氧敏感需氧G-桿菌所致的全身感染桿菌所致的全身感染嚴重感染需與嚴重感染需與-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類聯(lián)合應用聯(lián)合應用不良反應不良反應耳毒性耳毒性 前庭功能障礙：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫前庭功能障礙：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫 平衡障礙平衡障礙 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素鏈霉素鏈霉素西索米星西索米星慶大霉素慶大霉素 妥布霉素妥布霉素奈替米星奈替米星 聽神經(jīng)損

9、傷：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾聽神經(jīng)損傷：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星西索米星西索米星慶大霉慶大霉 素素妥布霉素妥布霉素鏈霉素鏈霉素 機制：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，使細機制：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，使細 胞膜胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細胞受損酶功能障礙，毛細胞受損不良反應不良反應耳毒性防治耳毒性防治經(jīng)常詢問患者是否有耳鳴、眩暈等早期癥狀，進經(jīng)常詢問患者是否有耳鳴、眩暈等早期癥狀，進行聽力監(jiān)測行聽力監(jiān)測注意注意 “亞臨床耳毒性亞臨床耳毒性” 避免合用其他耳毒性藥物避免合用其他耳毒性藥物呋塞米、依他尼酸、呋塞米、依他尼酸、紅霉

10、素、甘露醇、鎮(zhèn)吐藥、順鉑等紅霉素、甘露醇、鎮(zhèn)吐藥、順鉑等避免與掩蓋耳毒性藥物合用避免與掩蓋耳毒性藥物合用抗組胺藥（苯?？菇M胺藥（苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等）拉明、美克洛嗪、布可力嗪等）注意給藥劑量，監(jiān)測血藥濃度，血藥峰濃度不超注意給藥劑量，監(jiān)測血藥濃度，血藥峰濃度不超過過12 mg/L，谷濃度不高于，谷濃度不高于2 mg/L 不良反應不良反應腎毒性腎毒性藥源性腎臟衰竭藥源性腎臟衰竭 表現(xiàn)：蛋白尿、管形尿、血尿、氮質(zhì)血癥和腎功表現(xiàn)：蛋白尿、管形尿、血尿、氮質(zhì)血癥和腎功 能減退能減退 新霉素新霉素妥布霉素妥布霉素慶大霉素、奈替米星、阿米慶大霉素、奈替米星、阿米 卡星卡星鏈霉素鏈霉素 機制：經(jīng)腎

11、排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小機制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小 管上皮細胞管上皮細胞 防治：避免合用增加腎毒性藥物防治：避免合用增加腎毒性藥物頭孢菌素類頭孢菌素類右旋糖酐、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、多黏菌素、桿右旋糖酐、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、多黏菌素、桿菌肽、兩性霉素菌肽、兩性霉素B等，注意劑量，監(jiān)測血濃等，注意劑量，監(jiān)測血濃不良反應不良反應神經(jīng)肌肉阻滯作用神經(jīng)肌肉阻滯作用表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭 與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關 妥布霉素妥布霉素慶大霉素慶大霉素阿米卡星、卡那霉素阿

12、米卡星、卡那霉素鏈霉鏈霉素素新霉素新霉素奈替米星奈替米星機制：阻滯機制：阻滯Ca2+引發(fā)的引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接 頭處傳遞頭處傳遞 防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明 不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重 癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生不良反應不良反應變態(tài)反應變態(tài)反應 偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素其他反應其他反應 周圍神經(jīng)炎，肝功能損害，造血系周圍神經(jīng)炎，肝功能損害，造血系統(tǒng)損害統(tǒng)損害鏈霉素鏈霉素 抗菌譜廣，對結核分支桿菌，抗菌譜廣，對結

13、核分支桿菌，多數(shù)多數(shù)G-菌敏感菌敏感 臨床應用臨床應用 合用四環(huán)素合用四環(huán)素鼠疫（首選），布氏桿菌病鼠疫（首選），布氏桿菌病 兔熱病兔熱病 合用青霉素合用青霉素感染性心內(nèi)膜炎感染性心內(nèi)膜炎 合用氨芐西林合用氨芐西林預防呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng)預防呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng) 術后敏感菌感染術后敏感菌感染 合用異煙肼、利福平合用異煙肼、利福平結核病的初治階段結核病的初治階段 不良反應：前庭功能損害，過敏性休克不良反應：前庭功能損害，過敏性休克皮試皮試 腎毒性腎毒性慶大霉素慶大霉素抗菌譜抗菌譜 對對G-桿菌，金葡菌敏感桿菌，金葡菌敏感 氨基苷類中治療氨基苷類中治療G-桿菌桿菌感染首選藥感染首選藥不良反應不良反

14、應 前庭功能損害前庭功能損害聽神經(jīng)損害聽神經(jīng)損害腎毒性腎毒性神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯配伍禁忌配伍禁忌 兩性霉素兩性霉素B、肝素鈉、紅霉素、肝素鈉、紅霉素、-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類慶大霉素慶大霉素臨床應用臨床應用合用合用-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類嚴重嚴重G-桿菌感染，或病因未桿菌感染，或病因未明明G-桿菌混合感染，腸球菌、桿菌混合感染，腸球菌、G-桿菌或銅綠假單桿菌或銅綠假單 胞菌所致心內(nèi)膜炎胞菌所致心內(nèi)膜炎合用羧芐西林合用羧芐西林銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染合用甲硝唑或氯霉素合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧與厭氧盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染菌混合感染尿路、人工心瓣膜術前，口服用于腸道感染或腸尿路、人工

15、心瓣膜術前，口服用于腸道感染或腸道術前準備道術前準備眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染妥布霉素妥布霉素抗菌作用與慶大霉素相似，但抗銅綠假單抗菌作用與慶大霉素相似，但抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強胞菌作用較慶大霉素強2-5倍，且對慶大倍，且對慶大霉素耐藥菌有效霉素耐藥菌有效用于各種嚴重用于各種嚴重G-桿菌感染，一般不作為首桿菌感染，一般不作為首選藥，對銅綠假單胞菌感染或需較長時間選藥，對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用藥者，宜用妥布霉素用藥者，宜用妥布霉素阿米卡星（丁氨卡那霉素）阿米卡星（丁氨卡那霉素）抗菌譜最廣的氨基苷類，對腸道抗菌譜最廣的氨基苷類，對腸

16、道G-菌和銅綠菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定假單胞菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定耐常用氨基苷類的耐常用氨基苷類的G-菌，銅綠假單胞菌感染菌，銅綠假單胞菌感染的首選藥物的首選藥物 與羧芐西林或頭孢噻吩合用，治療中性粒細與羧芐西林或頭孢噻吩合用，治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染胞減少或其他免疫缺陷者感染奈替米星奈替米星顯著特點：對多種氨基苷類鈍化酶穩(wěn)定，對常用顯著特點：對多種氨基苷類鈍化酶穩(wěn)定，對常用 氨基苷類耐藥菌及氨基苷類耐藥菌及MRSA抗菌活性較好抗菌活性較好用于敏感菌所致嚴重感染用于敏感菌所致嚴重感染 不用于非復雜性、初發(fā)的、其他安全有效口服抗不用于非復雜性、初發(fā)的、其他安全有效口服抗菌藥物能

17、有效控制的尿路感染菌藥物能有效控制的尿路感染耳、腎毒性較低耳、腎毒性較低 若每日劑量若每日劑量6 mg/kg或療程長于或療程長于15天天，有可能發(fā)，有可能發(fā)生耳、腎毒性生耳、腎毒性 多黏菌素類多黏菌素類多黏菌素多黏菌素B抗菌譜抗菌譜窄譜窄譜 高度敏感：高度敏感：G-桿菌（大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷桿菌（大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷 伯菌屬，銅綠假單胞菌）伯菌屬，銅綠假單胞菌） 不敏感：不敏感：G+菌，菌，G-球菌，變形桿菌，脆弱桿菌，球菌，變形桿菌，脆弱桿菌， 沙雷菌屬沙雷菌屬作用機制作用機制慢效殺菌（慢效殺菌（繁殖期和靜止期）繁殖期和靜止期） 作用于細胞膜，作用于細胞膜，改變通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)改變通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì) 外漏，影響核糖體功能外漏，影響核糖體功能多黏菌素多黏菌素B臨床應用臨床應用 耐藥耐藥G-桿菌感染桿菌感染 口服用于腸道術前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥口服用于腸道術前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥 細菌性痢疾細菌性痢疾 局部用于敏感菌的眼、耳、皮膚黏膜感染及燒傷局部用于敏感菌的眼、耳、皮膚黏膜感染及燒傷 后皮膚銅綠假單胞菌感染后皮膚銅綠假單胞菌感染不良反應：不良反應：毒性較大毒性較大 腎毒性，神經(jīng)毒性腎毒性，神經(jīng)毒性呼吸抑制（人工呼吸）