國(guó)外癌癥基礎(chǔ)研究的主要進(jìn)展

1、 國(guó)外癌癥基礎(chǔ)研究的主要進(jìn)展黎彬 摘要 隨著人類基因組計(jì)劃的完成，加快了癌癥分子水平研究的發(fā)展，本文對(duì)最近國(guó)外癌癥分子水平的主要研究進(jìn)展進(jìn)行了分析。闡述了癌細(xì)胞作為侵襲性細(xì)胞所具有的6大特性。細(xì)胞癌變過程中關(guān)鍵的癌基因和抑癌基因如何發(fā)揮作用以及對(duì)抗癌治療的影響?，F(xiàn)代癌癥基礎(chǔ)研究的發(fā)展能夠?yàn)榘┑脑\斷和治療提供更多途徑以及更新的發(fā)展思路。通過癌癥的基礎(chǔ)研究為現(xiàn)代癌癥治療醫(yī)學(xué)帶來創(chuàng)新科學(xué)思維和行而有效的科學(xué)方法。 1有發(fā)展前景的分子細(xì)胞學(xué)通路 著名癌基因研究專家溫伯格曾在世界權(quán)威雜志細(xì)胞上指出，細(xì)胞具備六大特性才能成為侵襲性細(xì)胞，這六大特性也就是癌癥的惡性特征：1. 細(xì)胞必須發(fā)生突變，也就是說它們必

2、須經(jīng)過遺傳性質(zhì)的變異； 2. 癌細(xì)胞必須有它們自己的生長(zhǎng)信號(hào)途徑而不依賴于外界的信號(hào); 3. 它們必須擺脫一種稱為“細(xì)胞凋亡”的生理學(xué)死亡過程，即它們?cè)僖膊皇芗?xì)胞內(nèi)原有的“生命程序”的安排而成為“永生不死”; 4. 它們還會(huì)發(fā)展出無限增殖的能力，例如正常細(xì)胞大約可分裂70次，而成為惡性者便能永久分裂下去。這是因?yàn)檎＜?xì)胞每分裂一次，它們?nèi)旧w末端一種稱為“端?！钡谋Ｗo(hù)帽便會(huì)縮短一些，并且隨著分裂次數(shù)的增加，保護(hù)帽這種結(jié)構(gòu)將喪失殆盡。其結(jié)果就是染色體得不到保護(hù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而癌細(xì)胞可“開發(fā)”出一種端粒酶，它可以重建癌細(xì)胞的端粒，因此染色體不會(huì)隨細(xì)胞的分裂而變短，于是細(xì)胞便獲得無限分裂的能力;

3、 5. 實(shí)體瘤如肝癌、胃癌必須建立起它們自身的血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以便得到足夠的氧氣與營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)，科學(xué)家們將這一復(fù)雜的機(jī)制稱為“血管形成作用”。一般說來該過程需要許多特異生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的參與; 6. 癌癥的組成細(xì)胞能夠從主體腫瘤中脫離并進(jìn)入血流或淋巴系統(tǒng)，它們可隨著血流或淋巴液到達(dá)遠(yuǎn)處組織并在那里生長(zhǎng)。這一過程稱為腫瘤的轉(zhuǎn)移，910的患者都死于這種過程。細(xì)胞癌變要有許多正常事件發(fā)生錯(cuò)誤才會(huì)發(fā)生，因此在整個(gè)生命過程中癌癥事實(shí)上是少見的，但是隨著癌癥的進(jìn)展，突變?cè)谥饾u累積。兒童白血病是因較少的細(xì)胞突變引起。首先應(yīng)從癌基因所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)開始。當(dāng)癌基因被激活時(shí)，它便會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。ra

4、s是1982年克隆出來的一種人類癌基因，大約在30的人類癌癥中是有突變的，也就是說它一直處于“開啟”狀態(tài)，不斷地釋放出生長(zhǎng)信號(hào)，使得細(xì)胞瘋狂地增殖。與ras情況相似的還有另外一種基因，即突變了的P53基因。在正常情況下，P53可產(chǎn)生一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，但是如果P53突變或是丟失，它便失去了這種抑制作用。不幸的是，P53基因所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)不能成為很好的抗癌藥物，因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w內(nèi)會(huì)很快被破壞。因此，科學(xué)家們目前正試圖在腫瘤抑制基因（如正常的P53）失活時(shí)，立即阻斷分子信號(hào)途徑中的關(guān)鍵蛋白，從而防止細(xì)胞進(jìn)一步惡化。其機(jī)理在于，與癌癥發(fā)生有關(guān)的許多基因都與數(shù)種信號(hào)途徑相互作用，例如P53可以促進(jìn)細(xì)

5、胞凋亡以及激活DNA修復(fù)，還可能抑制血管形成。不過，ras的發(fā)現(xiàn)并未促使它在臨床上廣泛應(yīng)用，有數(shù)家醫(yī)藥公司曾以ras為藥靶生產(chǎn)癌細(xì)胞抑制劑，可惜臨床試驗(yàn)的結(jié)果總是不理想。然而最早克隆出ras的西班牙腫瘤專家巴巴希德卻沒有放棄，迄今他所建立的腫瘤標(biāo)本庫(kù)已收集了2000份標(biāo)本，另外還籌辦了擁有10萬只小鼠的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物房。不少科學(xué)家往往只對(duì)識(shí)別基因感興趣，但是巴巴希德卻主張“將我們獲得的知識(shí)服務(wù)于患者”。巴巴希德對(duì)編碼酪氨酸的癌基因最感興趣，他認(rèn)識(shí)到小分子物質(zhì)可以阻斷特異性的酶靶，并研究制備出十幾個(gè)酪氨酸激酶抑制劑用于臨床試驗(yàn)。 2發(fā)現(xiàn)p53抑制腫瘤的新途徑發(fā)表在2004年2月科學(xué)上的一篇報(bào)告指出，美

6、國(guó)過敏與免疫學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤抑制蛋白p53不僅存在于細(xì)胞核內(nèi)時(shí)能抑制腫瘤細(xì)胞，存在于細(xì)胞核外的液體中時(shí)還能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。當(dāng)p53存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，能激活Bax一種促進(jìn)細(xì)胞死亡的Bcl-2同類蛋白。被p53激活的Bax能破壞細(xì)胞線粒體引起細(xì)胞死亡。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中都存在p53蛋白，p53被視作基因組衛(wèi)士?？茖W(xué)家早就知道p53是在細(xì)胞核內(nèi)通過調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞過程如細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞死亡和DNA修復(fù)等發(fā)揮抑制腫瘤作用，但這次是首次發(fā)現(xiàn)p53在細(xì)胞質(zhì)中也能發(fā)揮抑制腫瘤的功能。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)家更好地了解腫瘤細(xì)胞是如何被破壞的，有助于未來各種癌癥治療方法的開發(fā)1。3靜默的基因D

7、NA甲基化的現(xiàn)象 約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bert Vogelstein教授在4月的自然月刊上發(fā)表了新的研究結(jié)果，在大腸癌細(xì)胞株HCT116中，抑癌基因受到 DNA甲基化的影響而失去表達(dá)。如果將細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)DNA甲基化的酶 DNMT1與DNMT3b一同剔除(knockout)，p16、p21等抑癌基因才能表現(xiàn)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。如果只剔除DNMT1或DNMT3b其中一個(gè)，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與甲基化的程度并沒有影響。這個(gè)結(jié)果與之前老鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，只需要移除老鼠的DNMT1就可達(dá)到去甲基化(demethylation)與抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這項(xiàng)結(jié)果說明了雖然目前發(fā)現(xiàn)與癌癥有關(guān)的基因數(shù)以百計(jì)，然而并不是累積

8、所有的基因突變才會(huì)產(chǎn)生癌癥。細(xì)胞只要累積幾個(gè)關(guān)鍵的基因突變，再加上非基因?qū)哟蔚母淖?epigenetic effect)，如DNA甲基化的現(xiàn)象，就可以促進(jìn)癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)。 透過DNA甲基化(methylation)的效果，癌細(xì)胞不用一一突變每個(gè)抑癌基因 (tumor suppressor gene)就可以關(guān)閉所有抑癌基因的表達(dá)，達(dá)成促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。 DNA甲基化是細(xì)胞關(guān)閉基因表現(xiàn)的一種方式，例如細(xì)胞可以藉由甲基化程度的高低來調(diào)控具組織專一性(tissue specificity)基因的表現(xiàn)；當(dāng)甲基化程度越高，基因就越靜默(silence)，反之則否2。 4研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)新腫瘤抑制基因麻薩

9、諸塞綜合醫(yī)院的研究人員在3月的自然月刊上報(bào)告3，識(shí)別出一個(gè)新腫瘤抑制基因，該基因在一種致命腦瘤-神經(jīng)膠質(zhì)瘤中幾乎喪失活性。該基因編碼的蛋白質(zhì)ING的水平似乎與腫瘤侵襲性強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)，蛋白水平越低，神經(jīng)膠質(zhì)瘤惡性程度越高。，研究人員還描述了ING4是如何抑制向腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)的新血管生長(zhǎng)。ING（INhibitor of tumor Growth，腫瘤生長(zhǎng)抑制因子）是腫瘤抑制基因p53活動(dòng)所必需的一個(gè)蛋白家族。由麻薩諸塞綜合醫(yī)院放射腫瘤學(xué)部Steele實(shí)驗(yàn)室的Igor Garkavtsev博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組搜索了一個(gè)基因數(shù)據(jù)庫(kù)，目的是識(shí)別出與早先識(shí)別出的ING1結(jié)構(gòu)類似的基因。研究小組首先檢查了50個(gè)

10、處于各種惡性級(jí)別的腫瘤樣本，尋找ING4基因表達(dá)的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)低等級(jí)腫瘤中的ING4基因表達(dá)水平比正常細(xì)胞低2到3倍，高等級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的ING4表達(dá)水平甚至比正常細(xì)胞低6倍。另外一次比較腦瘤組織樣本與附近正常組織樣本的類似檢查還發(fā)現(xiàn)正常組織內(nèi)ING4含量豐富，而腫瘤組織內(nèi)的ING4 水平顯著減少。為研究該蛋白對(duì)血管發(fā)生的影響，研究人員創(chuàng)造出ING4表達(dá)水平比對(duì)照腫瘤或高或低的腫瘤細(xì)胞系。這些細(xì)胞系中的細(xì)胞以及正常腫瘤都被植入腦窗（Cranial Window）中，腦窗是老鼠頭蓋部分嵌入的透明窗，可以觀察頭部的血管生長(zhǎng)。ING4表達(dá)受抑制的細(xì)胞植入后，生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于正常的對(duì)照腫瘤，并發(fā)展出

11、更復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)。而過量表達(dá)ING4的細(xì)胞植入后，腫瘤生長(zhǎng)速度和血管生長(zhǎng)速度都放慢。進(jìn)一步用高級(jí)成像技術(shù)檢查證實(shí)ING4的抑制與更成熟、更復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)伴隨出現(xiàn)，而過量表達(dá)則顯著抑制血管發(fā)育。另一組實(shí)驗(yàn)表明，ING4 抑制一種稱為NF-kappa B的蛋白活動(dòng)，NF-kappa B已知能刺激在多種癌癥中過量表達(dá)的基因。ING4抑制因子的喪失引起對(duì)NF-kappa-B敏感的基因干擾素8(Il-8)基因的過量表達(dá)，而已知Il-8能刺激血管發(fā)生。了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤支持血管生長(zhǎng)的機(jī)制有望發(fā)現(xiàn)潛在的新藥靶點(diǎn)，包括恢復(fù)ING4 功能，通過NF-kappa B抑制Il-8生產(chǎn)、或者阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)Il-8敏感性的

12、藥物等。 5腫瘤抑制基因drs：一種新的凋亡途徑 日本Shiga大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告4，最初分離Drs基因是作為抑制v-src轉(zhuǎn)化過程。drs 基因mRNA表達(dá)在一種人類癌細(xì)胞系和組織中明顯下調(diào)，這表明drs 基因可作為腫瘤抑制基因。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Drs蛋白的異常表達(dá)導(dǎo)致人類癌細(xì)胞系凋亡。應(yīng)用刪除突變的drs基因分析揭示，C末端區(qū)以及3個(gè)一致重復(fù)的N末端區(qū)都出現(xiàn)凋亡。Caspase-12、Caspase 9以及Caspase-3都繼續(xù)被drs激活，Caspase-3,和Caspase-9的抑制劑都抑制drs引起的凋亡。在凋亡過程中沒有看到因drs引起線粒體細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)去

13、，這表明線粒體途徑不是drs介導(dǎo)的凋亡，而且，研究人員發(fā)現(xiàn)，Drs蛋白能與定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的凋亡蛋白ASY/Nogo-B/RTN-x(S)結(jié)合，并且這些基因共同表達(dá)增加了凋亡的效果。這項(xiàng)研究結(jié)果提示，由ASY/Nogo-B/RTN-x(S) 、caspase-12、caspase-9以及caspase-3介導(dǎo)的Drs 基因引起凋亡的新途徑。 6日本科學(xué)家證實(shí)細(xì)胞移動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)理 發(fā)表在自然雜志上的報(bào)告5，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所竹繩忠臣教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一種名為“WAVE2”的蛋白質(zhì)對(duì)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞的移動(dòng)有關(guān)鍵作用。當(dāng)細(xì)胞移動(dòng)時(shí)，先向前進(jìn)方向伸出像蜒蚰觸角一樣的“絲狀偽足”，接著前部伸展出

14、“葉狀偽足”，后部蛋白質(zhì)纖維收縮，帶動(dòng)整個(gè)細(xì)胞前進(jìn)。此前研究人員曾發(fā)現(xiàn)，一種名為“N-WASP”的蛋白質(zhì)與“絲狀偽足”形成有關(guān)，而“WAVE2”蛋白質(zhì)與“葉狀偽足”形成相關(guān)。日本研究人員此次證明，實(shí)驗(yàn)鼠如果缺少“WAVE2”蛋白質(zhì)，它們的細(xì)胞血管形成就會(huì)出現(xiàn)異常，并死于胎兒期。他們用轉(zhuǎn)基因技術(shù)培育出不能合成這種蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)鼠，鼠胎僅存活10.5天就出血死亡。研究結(jié)果表明，雖然鼠胎長(zhǎng)出了血管，但由于缺少上述蛋白質(zhì)，細(xì)胞不能形成“葉狀偽足”，也無法移動(dòng)，因此血管不能發(fā)育而導(dǎo)致大出血。7研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞幸存的又一通路發(fā)表在基因與發(fā)育雜志上的報(bào)告，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson家族癌癥研究所的研究人員發(fā)

15、現(xiàn)一種關(guān)鍵的酶Pim-2，使得癌細(xì)胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控幸存下來。這一發(fā)現(xiàn)即將標(biāo)志著科學(xué)家在了解癌細(xì)胞在形成腫瘤前，為什么能夠?qū)箼C(jī)體的天然免疫系統(tǒng)、在機(jī)體中存活方面取得了重要突破。這個(gè)發(fā)現(xiàn)還回答了一個(gè)懸了20年之久的關(guān)于Pim-2的功能的謎題。Pim-2在許多腫瘤中以高濃度存在，但迄今也未查明其究竟有什么作用；現(xiàn)在這篇研究將Pim-2與另一得到細(xì)致研究的癌細(xì)胞幸存通路Akt酶通路等同起來。直到現(xiàn)在，主流觀點(diǎn)仍將Akt通路視作癌細(xì)胞存活的首要通路?，F(xiàn)在我們知道Pim-2通路也起著同等重要的作用，它與Akt一樣就是一個(gè)癌癥促進(jìn)基因。Pim-2是作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶于1984年首次被發(fā)現(xiàn)的

16、，是正在研究其在癌細(xì)胞幸存和生長(zhǎng)中的作用的數(shù)百個(gè)癌基因之一。已發(fā)現(xiàn)它的突變形式在前列腺癌、白血病和多發(fā)骨髓瘤組織中大量存在。有近50種激酶被認(rèn)為與癌癥發(fā)育有關(guān)。通過一個(gè)排除過程，科學(xué)家檢查了每個(gè)癌基因在癌細(xì)胞幸存中的功能，即操縱每個(gè)基因以檢查發(fā)生哪些變化也就是突變?cè)试S細(xì)胞存活，哪些突變導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)Pim-2存在時(shí)，60的癌細(xì)胞都能逃生于餓死和殺死它們的企圖。當(dāng)存在時(shí)，無論生長(zhǎng)因子是否存在，癌細(xì)胞最長(zhǎng)持續(xù)存活時(shí)間可達(dá)到3周。只有當(dāng)Akt通路和Pim-2通路的功能都出現(xiàn)障礙時(shí)，癌細(xì)胞才無法存活而死亡。Akt通路之所以得到較好的研究是因?yàn)樗诎┌Y發(fā)育中扮演著多個(gè)角色，包括在癌細(xì)胞存活中的關(guān)鍵作用

17、。Pim-2和Akt通路都是獨(dú)立運(yùn)作的：Akt通路的調(diào)節(jié)酶PI3K、HSP-90和TOR都不能激活Pim-2通路。雖然Akt與是通過與其它酶相互作用促進(jìn)細(xì)胞存活，但Pim-2卻是獨(dú)立執(zhí)行功能的，無需其它酶的協(xié)助。研究人員是根據(jù)這兩個(gè)通路對(duì)抗生素rapamycin的應(yīng)答判斷出二者的不同的。Akt對(duì)rapamycin很敏感，而Pim-2卻不。Rapamycin是一種用于移植病人的常用藥物，它抑制機(jī)體排斥外來器官或組織的免疫應(yīng)答。Pim-2克服了這種強(qiáng)有力的抑制作用。雖然兩個(gè)通路看上去存在明顯差異的，但它們并未完全不同，二者有著一些共同的活動(dòng)。二者共享的一個(gè)因子就是磷酸化“去信號(hào)”抑制蛋白4E-BP

18、1。抑制基因阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，因此當(dāng)它們關(guān)閉時(shí)，細(xì)胞就能夠生長(zhǎng)。研究人員是通過對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的RNA進(jìn)行芯片分析發(fā)現(xiàn)Pim-2通路的。 賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家將研究重點(diǎn)放在為什么癌細(xì)胞能夠幸存、而不會(huì)被免疫系統(tǒng)輕易除掉上。腫瘤細(xì)胞要生長(zhǎng)，必需具有忽略“死亡信號(hào)”的能力，這些信號(hào)誘使癌細(xì)胞死亡，而不會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)育。小鼠實(shí)驗(yàn)Pim-2已證明是引發(fā)腫瘤的重要基因，而且它存在于大量腫瘤中。Pim-2的過量表達(dá)使得細(xì)胞能夠忽略免疫系統(tǒng)，也就是對(duì)免疫系統(tǒng)的不靈敏。 8人鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的方法阿根廷科學(xué)家發(fā)表在癌細(xì)胞上的報(bào)告指出，他們發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞對(duì)抗人體免疫系統(tǒng)進(jìn)行增殖的一種機(jī)制。拉比諾維奇的研究小組

19、分析了不同程度癌癥病人的腫瘤，發(fā)現(xiàn)在某些特定的腫瘤中產(chǎn)生的Galectin1蛋白質(zhì)比正常細(xì)胞中產(chǎn)生的多許多，這種蛋白質(zhì)越多，腫瘤生長(zhǎng)越快。它們大量殺死被免疫系統(tǒng)激活、前來剿滅癌細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。研究者開始試驗(yàn)抑制這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，看腫瘤會(huì)不會(huì)停止生長(zhǎng)。他們對(duì)小鼠實(shí)施不同程度的抑制療法，形成3種不同Galectin1蛋白密度的環(huán)境，再將黑瘤細(xì)胞的克隆體放在其中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這種蛋白質(zhì)最少的情況下，免疫機(jī)制正常啟動(dòng)，T淋巴細(xì)胞大量繁殖，95的腫瘤細(xì)胞停止了生長(zhǎng)。此后，他們?cè)俅螌盒阅[瘤細(xì)胞植入已經(jīng)接受過抑制療法的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)“記住”了上一次“抑制攻擊”的指令，再一次做出了強(qiáng)烈的反應(yīng)。阿根廷

20、研究者的發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界引起了強(qiáng)烈的反響。目前已有許多不同的癌基因被發(fā)現(xiàn)，從出現(xiàn)于多種癌癥的p53基因到只出現(xiàn)于乳腺癌和卵巢癌的BRCA 基因。專家指出，癌癥是一種復(fù)雜疾病，可能是由數(shù)百個(gè)基因與環(huán)境的相互作用引起的。下面對(duì)03-04年科學(xué)家報(bào)告的主要的新基因和蛋白做一匯總。（1）新的癌基因PIK3CA美國(guó)科學(xué)家宣布，他們又識(shí)別出一個(gè)與幾種不同癌癥都有關(guān)聯(lián)的基因，該基因似乎總是在腫瘤即將發(fā)生轉(zhuǎn)移之前被激活。他們希望這個(gè)名為PIK3CA的基因能成為癌癥診斷的一個(gè)極佳標(biāo)記，或者成為癌癥新藥的靶點(diǎn)。這個(gè)基因是在美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的癌癥遺傳學(xué)家Victor Velculescu博士的領(lǐng)導(dǎo)下被發(fā)現(xiàn)的。研究人

21、員在234名結(jié)腸癌患者中的74人中發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變的存在，占 32。27的一種腦瘤神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者、24的胃癌患者和8的乳腺癌患者中也出現(xiàn)該基因的突變。研究人員共發(fā)現(xiàn)了92個(gè)突變。（2）引起動(dòng)物肝癌的基因 在4月的基因與發(fā)育月刊上科學(xué)家報(bào)告，當(dāng)從實(shí)驗(yàn)小鼠肝細(xì)胞中去掉名叫Foxm1b的基因，動(dòng)物腫瘤就不再生長(zhǎng)。甚至于研究者用規(guī)范的實(shí)驗(yàn)技術(shù)試圖人工誘發(fā)腫瘤，這些小鼠仍然不長(zhǎng)腫瘤。 在目前的研究中，Costa實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家用遺傳改造的小鼠建立了Foxm1b基因與肝癌的模型，實(shí)驗(yàn)證明該基因是癌細(xì)胞生長(zhǎng)的要素。Foxm1b在許多不同類型癌細(xì)胞中表達(dá)，這使我們相信它在其它非肝癌中促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)

22、鍵作用?？茖W(xué)家還創(chuàng)造出一種原始藥物將阻斷Foxm1b活性，其Foxm1b蛋白產(chǎn)品可餓死癌細(xì)胞，阻止它的增殖。p19ARF是一種與以往不同的抑制腫瘤蛋白藥物，通過連接一系列精氨酸，p19ARF可以抑制Foxm1b基因，科學(xué)家能將該蛋白通過跨細(xì)胞膜進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)抑制腫瘤。這種藥物不僅降低Foxm1b基因活性而且抑制癌細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)。 （3）大腸癌基因 約翰霍普金斯 Kimmel癌癥中心的科學(xué)家6辨識(shí)出一群關(guān)閉的基因家族，這可能是結(jié)腸細(xì)胞抗癌盔甲上重要的早期缺陷。這種失活基因稱為SFRPs（secreted frizzled-related protein）基因，能夠阻斷某些和進(jìn)入癌癥初期相關(guān)的細(xì)胞生

23、長(zhǎng)相關(guān)基因的信號(hào)通路。 研究人員在WNT突變且SFRP基因失去活性的大腸癌細(xì)胞中，重新引入SFRP，結(jié)果癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)并死亡。關(guān)閉SFRP基因可能是細(xì)胞癌變成的重要關(guān)鍵。 研究人員發(fā)現(xiàn)，SFRP失去活性的現(xiàn)象常見于最早期的直腸癌中，也就是非典型病灶。大約有5%的這種病灶會(huì)發(fā)展成結(jié)腸癌。所以研究人員推測(cè)，結(jié)腸癌可能始于SFRP基因關(guān)閉，使WNT途徑持續(xù)存在，然后結(jié)腸細(xì)胞形成這種非典型病灶，這些癌細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，不能進(jìn)行正常的細(xì)胞凋亡，最后形成息肉而發(fā)展成癌癥。 韓國(guó)東國(guó)大學(xué)韓藥學(xué)院金哲鎬教授研究發(fā)現(xiàn)了一種名為MMP9酶的誘發(fā)乙型肝炎癌變的過程，為研發(fā)治療肝癌的藥物提供了新思路。 試驗(yàn)過程中，金哲鎬

24、將HBx蛋白質(zhì)注入正常肝細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了它能激活肝細(xì)胞內(nèi)的信息傳導(dǎo)功能，而這種蛋白質(zhì)能促進(jìn)在細(xì)胞外起基質(zhì)分解作用的MMP9酶的生成，這種酶最終導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生癌變，誘發(fā)肝癌。 只要開發(fā)出能遏制由HBx蛋白質(zhì)引發(fā)MMP9酶生成的藥物，便可以治療和預(yù)防乙肝病毒引發(fā)的肝癌。 Duke大學(xué)醫(yī)療中心的研究人員一直在尋找與轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌有關(guān)的腫瘤相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)periostin在轉(zhuǎn)移性的腫瘤中高度表現(xiàn)。當(dāng) periostin 引入實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類結(jié)腸癌細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞在移入小鼠體內(nèi)后，更可能轉(zhuǎn)移到肝臟中。研究人員繼續(xù)證實(shí)，periostin基本的分子機(jī)制與癌癥和血管細(xì)胞的存活有關(guān)。 （4）乳腺癌蛋白 意大利遺傳學(xué)

25、與醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)7，在女性乳腺腫瘤患者體細(xì)胞內(nèi)，存在一種與果蠅體內(nèi)的蛋白質(zhì)基因類似、被稱作“H-PRUNE”的一種特殊蛋白質(zhì)以及產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的基因，在女性乳腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在相互對(duì)抗的兩種分子物質(zhì)，其一是試圖阻止行動(dòng)較活躍的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的物質(zhì)，研究人員稱之為“NM23蛋白質(zhì)”；其二的作用恰恰相反，是企圖促使細(xì)胞內(nèi)腫瘤病毒發(fā)生病變轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的物質(zhì)，醫(yī)學(xué)人員稱之為“H-PRUNE”。在上述兩種物質(zhì)相互作用的過程中，如果前者占優(yōu)勢(shì)，表明乳腺腫瘤患者體內(nèi)進(jìn)一步發(fā)生病變成為乳腺癌的危險(xiǎn)就很低；相反，如果后者占上風(fēng)，則表明患者體內(nèi)發(fā)生病變成為乳腺癌的危險(xiǎn)程度就非常高。這為人類進(jìn)一步研究有效的藥物來治

26、療女性乳腺癌這一疾病提供了新的可能。 美國(guó)猶太醫(yī)學(xué)研究中心的科學(xué)家8發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以抑制細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)cdk6， 它對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)發(fā)育起著作用。在乳腺癌細(xì)胞中cdk6低水平表達(dá)或不表達(dá)，而正常細(xì)胞相對(duì)高水平表達(dá)，當(dāng)兩個(gè)腫瘤細(xì)胞系中cdk6在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平增高時(shí)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯下降。Lucas將正常的乳腺細(xì)胞與 10個(gè)乳腺腫瘤的細(xì)胞株相比，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞組織中的cdk6含量較多，而10種乳癌細(xì)胞株中，有7個(gè)細(xì)胞株幾乎沒有表達(dá)cdk6。當(dāng)研究人員在兩個(gè)腫瘤細(xì)胞系插入編碼cdk6的基因時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)率降至大約68%，其中一個(gè)腫瘤細(xì)胞系在失去插入的cdk6基因后又重新快速生長(zhǎng)。另有資料顯示，cdk6可以調(diào)節(jié)

27、p130分子，而后者有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，實(shí)際上，目前臨床上抑制乳癌的有效藥物histone deacetylase 抑制劑是作用在p130分子上。研究人員目前在研究含有cdk6的這類藥物之一suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)的作用。 （5）膀胱癌基因美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院9的研究人員從膀胱癌患者的20q11位點(diǎn)分離出一個(gè)種系易位裂點(diǎn)。證明了CDC91L1基因編碼CDC91L1蛋白（磷脂酰肌醇多聚糖U PIG-U），后者是在多聚磷脂酰肌醇(GPI) 定向通路的轉(zhuǎn)酰氨基酶復(fù)合物體，只有當(dāng)基因表達(dá)時(shí)受易位影響。CDC91L1基因在1/3的膀胱癌細(xì)胞系以

28、及原發(fā)性腫瘤中擴(kuò)增并且過量表達(dá)，也會(huì)在人類乳頭狀病毒（HPV）E7轉(zhuǎn)化的膀胱上皮癌中表達(dá)，NIH3T3細(xì)胞的體內(nèi)和體外惡性轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中CDC91L1基因也會(huì)過量表達(dá)。在膀胱癌細(xì)胞中CDC91L1下調(diào)一種定位在GPI的蛋白尿激酶受體（ uPAR）并且提高STAT-3磷酸化程度，研究表明，CDC91L1是一種膀胱癌基因，并且置身于GPI定向系統(tǒng)，可作為靶向人類癌癥治療的潛在途徑。英國(guó)癌癥研究所的Colin Cooper 教授等研究人員宣布，他們識(shí)別出一個(gè)與膀胱癌有關(guān)的基因E2F3，該基因的發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)膀胱癌的治療效果。E2F3基因與人體細(xì)胞分裂的控制有關(guān)。Cooper和他的同事發(fā)現(xiàn)E2F3拷貝過多會(huì)引

29、起細(xì)胞增殖，導(dǎo)致膀胱癌。當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)定膀胱癌細(xì)胞中的E2F3蛋白的量時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)E2F3含量與腫瘤級(jí)別也就是嚴(yán)重程度對(duì)應(yīng)。危險(xiǎn)性較小的1級(jí)膀胱癌細(xì)胞，E2F3含量較少，而高級(jí)別膀胱癌細(xì)胞和侵潤(rùn)性更好的癌細(xì)胞內(nèi)，E2F3含量顯著增加。（6）前列腺癌基因美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院人類基因組研究所的Trent10從前列腺癌的遺傳家族發(fā)現(xiàn)已知基因RNASEL的缺陷，推測(cè)該基因的缺陷之所以導(dǎo)致前列腺癌應(yīng)該與激素的作用有關(guān)。前列腺癌為美國(guó)發(fā)生率最高的幾個(gè)癌癥之一，之前連鎖分析的研究雖然在第一對(duì)染色體的位置找出一段缺陷位置，并命名為HPC1(hereditary prostate cancer 1)，可是卻沒

30、有發(fā)現(xiàn)有任何基因與前列腺癌有關(guān)。 他們收集已知HPC1位置缺陷的前列腺癌家族，分析他們?cè)贖PC1附近的是否含有缺陷并喪失功能的基因，在八個(gè)家族中結(jié)果找到有兩個(gè)家族的前列腺癌發(fā)生與一個(gè)已知基因RNASEL有關(guān)，由于RNASEL的DNA序列發(fā)生改變，結(jié)果導(dǎo)致表現(xiàn)的蛋白ribonuclease L發(fā)生異常。Ribonuclease L顧名思義是負(fù)責(zé)切割RNA的酶，當(dāng)細(xì)胞受到RNA病毒感染，或細(xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞自戕反應(yīng)(apoptosis)時(shí)，ribonuclease L就會(huì)表現(xiàn)，但是在這兩個(gè)遺傳家族中，他們的ribonuclease L切割RNA的能力幾乎等于零。 有人懷疑這個(gè)關(guān)系的推論是否正確，因?yàn)閺睦?/p>

31、鼠剔除模式(knockout model)中并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的產(chǎn)生而且以往也發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞帶有RNASEL的缺陷，同樣沒有發(fā)展成腫瘤。因此Trent認(rèn)為RNASEL的缺陷導(dǎo)致腫瘤可能與激素的調(diào)控有關(guān)，原本激素促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)與細(xì)胞自發(fā)性死亡維持平衡，但RNASEL的缺陷破壞兩方平衡，導(dǎo)致細(xì)胞無限制的生長(zhǎng)。無論如何RNASEL的缺陷是癌癥發(fā)生的主因或結(jié)果，至少這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提供臨床上判斷癌癥罹患與否的一個(gè)標(biāo)記。 （7）前列腺癌膜蛋白基因NGEP 據(jù)美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)報(bào)告11，國(guó)立癌癥研究所的研究人員識(shí)別出一個(gè)只在前列腺癌和正常前列腺組織表達(dá)的基因（NGEP），這個(gè)NGEP基因兩個(gè)拷貝分別是0.9 kb 和3.5

32、 kb，短型NGEP-S 來源于第4外顯子編碼20-kDa 的細(xì)胞內(nèi)蛋白，長(zhǎng)型NGEP- L來源于第18外顯子編碼95-kDa的預(yù)測(cè)可含7個(gè)跨膜區(qū)的蛋白。原位雜交結(jié)果表明，NGEP mRNA定位在正常前列腺組織和前列腺癌的上皮細(xì)胞中，通過羧基端Myc 抗原決定簇標(biāo)記的NGEP cDNAs細(xì)胞轉(zhuǎn)染過程的免疫細(xì)胞化學(xué)分析表明，短型拷貝編碼的蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)，而長(zhǎng)型拷貝編碼的蛋白出現(xiàn)在質(zhì)膜上，因?yàn)樗谇傲邢侔┲羞x擇性表達(dá)以及位于細(xì)胞表面，所以NGEP-L是一個(gè)有前途的前列腺癌抗體治療靶點(diǎn)。如果研究人員把開始的過程當(dāng)作目標(biāo)，便可能阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。之前針對(duì)這種皮膚癌的研究中，發(fā)現(xiàn)了K1會(huì)使正常

33、細(xì)胞癌化。此外，另外的研究顯示小鼠表現(xiàn)這個(gè)基因，將會(huì)發(fā)生皮膚病灶。 （8）前列腺癌自由基日前根據(jù)美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)學(xué)會(huì)（NIST）與國(guó)家衛(wèi)生院（NIH）的科學(xué)家在三月Carcinogenesis網(wǎng)絡(luò)版的研究報(bào)告中提到，某些前列腺惡性腫瘤細(xì)胞株（cell lines）并不能修復(fù)由自由基所引起的DNA傷害。，在前列腺惡性腫瘤相關(guān)研究發(fā)展之前這種疾病傷害已經(jīng)存在，然而最新的研究發(fā)現(xiàn)，有足夠的證據(jù)證實(shí)有新的方式可取代自我細(xì)胞修復(fù)過程，這將可能促使未來在DNA傷害與細(xì)胞官能不良的情形發(fā)生。（9）RAD51D分子阻止細(xì)胞死亡英國(guó)倫敦研究院癌癥研究中心科學(xué)家發(fā)現(xiàn)， 一種被稱為RAD51D的分子能夠阻止DNA損傷。但這種分子同時(shí)也阻止了染色體保護(hù)端的自然消退，也就阻止了細(xì)胞逐步衰老死亡的過程?？茖W(xué)家使用免疫熒光標(biāo)記檢測(cè)的方法追蹤癌細(xì)胞中的不同分子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞染色體的端粒位置一直存在RD51D分子。而當(dāng)科學(xué)家采用RNA干涉的方法屏蔽掉這種分子的作用之后，癌細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷。多數(shù)癌細(xì)胞在7天內(nèi)死亡，而使用“安慰劑”的對(duì)照組癌細(xì)胞則安然無恙。屏蔽RD51D分子功能還導(dǎo)致不同染色體在分子分裂過程中經(jīng)常發(fā)生的融合現(xiàn)像消失。更重要的是，屏蔽RD5