同時放化療治療晚期食管癌的臨床研究

1、同時放化療治療晚期食管癌的臨床研究【摘要】目的 評價同時放化療治療晚期食管癌的療效、毒性及可行性。方法采用同時放化療治療晚期食管癌患者 75 例，化療第 15 天，替加氟800?mg/d、順鉑 20?mg/d，21?d 為 1 周期;同時進(jìn)行常規(guī)分割放療 6070?Gy。治療后 4 周評價療效，進(jìn)行病灶治療前后的自身對照 t 檢驗，隨訪并采用KaplanMeier 法評估生存率。結(jié)果 完全緩解 14.7%，總有效率 64%，治療前后可測量雙徑的病灶分別為(10.532.87)cm2 和(4.691.25)cm2(P=0.012)，只能測量單徑的病灶分別為(7.862.01)cm 和(3.831

2、.08)cm，(P=0.007),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3 級治療毒性主要為惡心、嘔吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),無 4 級及以上治療毒性。1 年生存率 61.3%，2 年生存率 30.7%。結(jié)論 同時放化療治療晚期食管癌療效肯定，毒副反應(yīng)患者能夠耐受，值得進(jìn)一步研究。【關(guān)鍵詞】【關(guān)鍵詞】 食管腫瘤食管腫瘤; ;放射療法放射療法; ;藥物療法藥物療法 醫(yī)學(xué)論文寫作醫(yī)學(xué)論文寫作 醫(yī)學(xué)論文發(fā)表醫(yī)學(xué)論文發(fā)表To explore the effects, toxicity and safety of concurrentchemoradiotherapy for esophageal cance

3、r, which remains controversial,especially for advanced patients. Methods A total of 75 patients withesophageal cancer having T4 tumor or N1 regional lymph node invasionor distant lymph node metastasis(M1a) were enrolled in this study.FT207 800?mg/d and CDDP 20?mg/d were administered on days 15 and22

4、26. Fractionated radiotherapy was performed from day 1 and atotal dose of 6070?Gy was delivered at the rate of 2?Gy perfraction. A ttest was used to compare the size of lesions beforeand after therapies. The overall survival time was determined by theKaplanMeier method. Results The overall response

5、rate was 64% andthe complete response rate was 14.7%. The size of lesions that couldbe determined in two directions was (10.532.87)cm2 before therapiesand (4.691.25)cm2 after therapies(P=0.012). The size of lesionsthat could be measured only in one direction was (7.862.01)cmbefore therapies and (3.8

6、31.08)cm after therapies (P=0.007). Thetoxicity of the most common grade 3 was endoesophagitis(8%) andnausea and vomiting (21.3%) and of grade 4 was not observed. The2year survival rate was 30.7%. Conclusion Based on the overallresponse rate and the toxicity of treatments, the results obtainedfrom t

7、he present trial are promising. Concurrent chemoradiotherapy iscurrently suitable for patients with advanced esophageal cancer.Key words: Esophageal neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy食管癌是常見惡性腫瘤，我國是食管癌高發(fā)國家，也是死亡率最高的國家。目前手術(shù)治療方法有了很大的改進(jìn)，放射治療精度逐步提高后可以給予更高的放療劑量，但食管癌患者的預(yù)后仍很差，晚期患者接受單純手術(shù)或放療僅有 10%15%可以獲得長期無

8、瘤生存1。同時放化療是食管癌非手術(shù)治療的研究熱點之一。根據(jù) Alsarraf 等2和 Cooper 等3先后報道的美國臨床腫瘤放射治療組 RTOG8501 試驗研究結(jié)果，同時放化療已成為美國、歐洲及日本不能手術(shù)的食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。同時放化療的治療毒性明顯增加，主要毒性是骨髓抑制和放射性食管炎，在美國臨床腫瘤放射治療組 RTOG8501 試驗中接受同時放化療的患者有 33%發(fā)生 3 級或 4 級食管炎，而接受單純放療的患者中僅占 18%4。國內(nèi)對晚期食管癌患者應(yīng)用同時放化療治療的報道很少。本研究嘗試在不減少放療的情況下同時附加 2 個周期的化療，觀察治療晚期食管癌患者的療效及治療毒性。1

9、 資料與方法1.1 資料1.1.1 病例選擇2001 年 2 月至 2003 年 12 月在齊魯醫(yī)院放療科收治的晚期食管癌患者，符合下述條件者入選：病理證實為食管癌，KPS70，能進(jìn)流質(zhì)食，無食管穿孔征象和活動性食管出血，血常規(guī)、肝腎功能和心電圖正常，無嚴(yán)重內(nèi)科疾病，無其他惡性腫瘤病史，入院前未行放療、化療或手術(shù)治療。共 75 例患者入選，男58 例，女 17 例，鱗癌 66 例，腺癌 8 例，未分化癌 1 例。分段：食管頸段癌 22例，上胸及中胸段癌 44 例，下胸段 9 例。分期：T4 期 12 例，N1 期 37 例，M1a期 26 例，見表 1。表 1 入選患者治療前特征(略)治療前進(jìn)

10、行下述檢查：血液化驗、心電圖、腹部彩超、頸部淋巴結(jié)彩超、上消化道鋇餐透視、胸部 CT、食管鏡及病理檢查。采用 1997 年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)食管癌 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)確定分期。由于此標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床上如何界定不同的 T 和 N，沒有明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究確定 T 分期主要依靠 CT 掃描所示腫塊與周圍臟器的緊密關(guān)系，食管周圍脂肪間隙消失或周圍臟器受侵均定為 T4;N 分期主要依 CT 和頸部彩超所示區(qū)域淋巴結(jié)的大小，如1?cm，即診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1.1.2 儀器與藥品PRIMUS K 型直線加速器系德國西門子公司生產(chǎn);化療藥物替加氟及順鉑均由山東齊魯制藥有限公司提供，替加氟為

11、替加氟注射液，商品名：方克。規(guī)格：200?mg/5?mL;順鉑為注射用順鉑，干粉針制劑，規(guī)格：20?mg/支。1.2 方法1.2.1 治療方案所有患者均采用同時放化療治療，化療和放療均從第 1 天開始。放療：采用 6MV 或 15MV X 線，常規(guī)分割，每周 5 次，每次 2?Gy，總劑量為 60?Gy(6 周)至 70?Gy(7 周)。依據(jù)腫瘤消退情況確定放療劑量，一般食管腫瘤區(qū)放療 60?Gy，此時檢查如病變未完全消退，則縮野僅照射殘余腫瘤加量至66?Gy，如頸部淋巴結(jié)照射 60?Gy 后有殘余，可縮野僅照射殘余病灶至 70?Gy。放療設(shè)野方法為：食管腫瘤照射方法：相對的前、后野照射，上下

12、界為腫瘤上下邊緣各外放 45?cm，寬度為 5.56?cm，前后對穿照射 40?Gy 后，改為斜野避開脊髓對穿照射，再加量至總量為 60?Gy，進(jìn)行食管鋇餐透視檢查，如仍有腫瘤殘余，則仍采用斜野對穿照射方法縮野照射殘余腫瘤(上下界為殘余腫瘤上下邊緣各外放 2?cm，寬度為 5?cm)至 66?Gy;頸部、鎖骨上淋巴結(jié)照射方法：頸段和上胸段食管癌患者設(shè)野均包括中下頸及鎖骨上淋巴結(jié)，上界定為甲狀軟骨上緣，照射 40?Gy 后，中央擋鉛保護脊髓，照射劑量達(dá) 60?Gy 以后，如仍有局部淋巴結(jié)腫大，可縮野(僅照射淋巴結(jié)殘余的區(qū)域)采用 12?MeV 電子線或 6MVX 線補量至 70?Gy。其它段食管

13、癌如沒有頸部淋巴結(jié)受累，則頸部及鎖骨上不予照射，如有受累，則加野照射頸部，具體設(shè)野同前所述?；煟旱?15 天給予替加氟 800?mg/d 靜滴(超過 5?h)及順鉑 20?mg/d 靜滴(超過 30?min)，21?d 為 1 周期，共化療 2 個周期，與放療同時從第 1 天開始。1.2.2 劑量調(diào)整放化療過程中如發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞下降到 4.0109/L 以下，即口服升白細(xì)胞藥物，如白細(xì)胞下降到 3.0109/L 以下，即用粒細(xì)胞集落刺激因子，白細(xì)胞升至正常后再開始化療，如出現(xiàn)肝功能損害，加用保肝藥物，如出現(xiàn)腎功能損害，停用化療。1.2.3 觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)包括：治療前后腫瘤的消退情況;治療中

14、發(fā)生的主要毒副反應(yīng);患者治療后的生存情況。療效評價根據(jù)日本食管病學(xué)會出版的食管癌臨床和病理研究指導(dǎo)(第 8版)5，采用頸部淋巴結(jié)彩超、食管鋇透和 CT 掃描來評估療效。完全緩解(complete response ,CR)：所有可見腫瘤完全消失并且沒有新的病灶出現(xiàn)，持續(xù)至少 4 周。部分緩解(partial response，PR)：可測量雙徑病灶的 2 個垂直徑線的乘積之和減少50%或只能測量單徑病灶的最長徑線之和減少30%，持續(xù)至少 4 周。無變化(no change，NC)：可測量雙徑病灶的 2 個垂直徑線的乘積之和減少50%或增加25%，或只能測量單徑病灶的最長徑線之和減少30%或增加

15、25%，并且沒有新的病灶出現(xiàn)，持續(xù)至少 4 周。病情進(jìn)展(progressivedisease，PD)：可測量雙徑病灶的 2 個垂直徑線的乘積之和增加25%，或只能測量單徑病灶的最長徑線之和增加25%，或出現(xiàn)新的病灶。治療中的毒副反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)及美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組(radiation therapy oncologygroup, RTOG)急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。1.2.4 檢查與隨訪治療過程中的檢查：放療 40?Gy 時，進(jìn)行上消化道鋇餐透視檢查觀察食管病變的消退情況;放療 60?Gy 時，進(jìn)行上消化道鋇

16、餐透視、頸部淋巴結(jié)彩超及胸部 CT 檢查觀察食管病變和淋巴結(jié)消退情況并據(jù)此確定是否再加量放療;每周檢查血常規(guī);第 2 周期化療前檢查肝腎功能。治療結(jié)束后 4 周，進(jìn)行全面檢查，檢查項目為除食管鏡及病理檢查外的所有其他檢查。此后隨訪：治療后半年內(nèi)每 1 月隨訪 1 次，半年至 1 年內(nèi)每 3 個月隨訪 1 次，進(jìn)行除胸部 CT 以外的上述檢查，每半年進(jìn)行 1 次胸部 CT 檢查，治療后第 2 年每半年隨訪 1 次，并進(jìn)行全面檢查。1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用 SPSS12.0 軟件包，進(jìn)行各病灶治療前后的自身對照 t 檢驗。同時分析統(tǒng)計患者治療前特征、治療毒副反應(yīng)和評價療效,并采用 KaplanMei

17、er 法評估生存率。2 結(jié) 果2.1 治療毒副反應(yīng)治療過程中沒有患者發(fā)生 4 級及以上的毒副反應(yīng)，3 級治療毒副反應(yīng)主要為惡心、嘔吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),2 例(2.6%)患者在治療期間出現(xiàn) 3級白細(xì)胞減少,經(jīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子后很快恢復(fù)正常, 共 18 例患者出現(xiàn) 2級白細(xì)胞減少。各級主要治療毒性發(fā)生患者人數(shù)2.2 療效評價75 例患者均完成了治療，所有患者治療后原有吞咽困難、進(jìn)食后嘔吐及咽下疼痛癥狀均有不同程度的緩解。按照療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價，結(jié)果顯示：總有效率(RR)為 64%(48/75)，其中完全緩解(CR)14.7%(11/75)，部分緩解(PR)49.3%(37/7

18、5)，其余 27 例患者穩(wěn)定(NC)，治療后檢查沒有發(fā)現(xiàn)患者病變進(jìn)展。為更好的確定同時放化療治療所選擇食管癌患者的有效性，本研究將各病灶分為可測量雙徑的病灶與只能測量單徑的病灶兩組，分別進(jìn)行治療前后大小的自身對照 t 檢驗。結(jié)果見表 3。治療后可測量雙徑的病灶為 4.69?cm2,只能測量單徑病灶為 3.83?cm，均小于治療前對應(yīng)值(分別為 10.53?cm2 和 7.86?cm)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=0.05)。 各病灶治療前后自身對照 t 檢驗結(jié)果2.3 隨訪及生存情況71 例患者隨訪至死亡或至 2006 年 1 月，隨訪率為 94.7%，失訪者、死亡原因與食管癌無關(guān)者及隨訪滿 2 年時

19、仍存活者均按照截尾數(shù)據(jù)計算，采用KaplanMeier 法評估生存率：1 年生存率為 61.3%，2 年生存率為 30.7%。3 討 論大部分食管癌患者就診時已是中晚期，失去手術(shù)機會，故 80%以上患者需行放射治療。但單純放療食管癌患者 5 年生存率近 30 年來無明顯提高，僅為8%16%。晚期食管癌患者的治療更是極難克服的挑戰(zhàn)?；熕幬锖头派渚€的同時應(yīng)用可以獲得更高的療效。國內(nèi)外的多項研究都顯示同時放化療治療食管癌有積極的意義。但同時放化療的治療毒副反應(yīng)明顯增加，INT0123 的臨床試驗中，使用高劑量放療(64.8?Gy)和同期化療的同時放化療組患者治療相關(guān)死亡率高達(dá) 10%，有 46%的

20、患者發(fā)生 4 級的急性治療毒副反應(yīng)6。本研究所進(jìn)行的臨床研究，采用同時放化療治療晚期食管癌患者，化療采用替加氟+順鉑方案，為提高治療的耐受性，適當(dāng)減少化療劑量強度，考慮到放療的重要性，沒有減少放療的劑量。從治療的初步結(jié)果看，療效較好。本研究入選 T4 或 N1 或 M1a 食管癌患者 75 例，治療前后測量腫瘤大小，進(jìn)行自身對照 t 檢驗，結(jié)果顯示治療后病灶顯著縮小，說明此項治療的療效是肯定的。治療中無 4 級及以上毒副反應(yīng)發(fā)生，3 級毒副反應(yīng)主要為放射性食管炎并惡心、嘔吐，所有患者均完成治療計劃，說明此方案可行。與其他較高劑量同時放化療的方案45,7相比，治療毒副反應(yīng)明顯減輕?？紤]主要與化療

21、劑量減少有關(guān)，同時把順鉑的總劑量分到 5 天內(nèi)應(yīng)用，明顯減輕了順鉑引起的化療毒副反應(yīng)。治療后評價療效：總有效率為 64%，完全緩解率為 14.7%。隨訪觀察，1 年生存率 61.3%，2 年生存率 30.7%，與國外相關(guān)研究結(jié)果相似。Ishida 等5報道的采用同時放化療治療 60 例 T4 或 N1 或 M1a 食管癌，總有效率 68.3%，其中完全緩解 15%，2 年生存率 31.5%。國內(nèi)報道同時放化療治療食管癌的患者分期多為 T13N01M0，目前未見有同時放化療治療 M1a 期食管癌患者的數(shù)據(jù)報道。替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，氟尿嘧啶是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于 S 期(DNA 合

22、成期)的細(xì)胞，而 X 射線也有細(xì)胞周期的依賴性，S 期的細(xì)胞是放射抗拒的，M 期的細(xì)胞多對射線較為敏感，氟尿嘧啶與放療聯(lián)合應(yīng)用就可以消滅更多的腫瘤細(xì)胞。順鉑為細(xì)胞非特異性藥物，可影響放射劑量-反應(yīng)曲線，抑制亞致死損傷修復(fù)，具有明顯放療增敏作用，可提高放療療效。氟尿嘧啶+順鉑的方案是治療食管癌的同時放化療方案中療效最可靠的化療方案。替加氟在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的 2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的 1/41/7，所以替加氟+順鉑的化療方案比氟尿嘧啶+順鉑方案更有效，本研究采用 2 周期替加氟聯(lián)合順鉑化療加同時放療治療晚期食管癌，獲得了較好的療效，主要是替加氟聯(lián)

23、合順鉑化療的放療增敏作用，可使腫瘤較快得到控制，提高局部控制率。雖然放療化療同時進(jìn)行的毒副反應(yīng)比單純放療或化療為重，但如選擇化放療劑量適當(dāng)，患者可以耐受?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Nishimaki T, Shimoji H, Sunaqawa H. Recent changes and futureroles of esophageal cancer surgeryJ. Ann Thorac Cardiovasc Surg,2004, 10(6):324332.2AlSarraf M, Martz K, Herskovic A, et al. Progress report ofcombined che

24、moradiotherapy versus radiotherapy alone in patients withesophageal cancer: an intergroup studyJ. J Clin Oncol, 1997,15(1):277284.3Cooper J S, Guo M D, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy oflocally advanced esophageal cancer:longterm followup of aprospective randomized trial(RTOG 8501):Radiation Therapy OncologyGroupJ. J A M A, 1999, 281(17):16231627.4Minsky B D. Primary combinedmodality therapy of esophagealcancerJ.Oncology，