血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

1、u近年來，以高血壓和冠心病為代表的心血管疾病已成為嚴(yán)重影響人類近年來，以高血壓和冠心病為代表的心血管疾病已成為嚴(yán)重影響人類健康的主要疾病之一，各種治療心血管疾病的藥物不斷面世。卡托普利健康的主要疾病之一，各種治療心血管疾病的藥物不斷面世?？ㄍ衅绽–aptopril）、依那普利（）、依那普利（Enalapril）等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在臨床抗高血）在臨床抗高血壓的治療中得到了廣泛應(yīng)用。壓的治療中得到了廣泛應(yīng)用。uACEI 是是20 世紀(jì)世紀(jì)80 年代發(fā)展起來的一類新型抗高血

2、壓和抗充血性心力年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓和抗充血性心力衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，WHO 于于1993 年建年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。發(fā)展歷史發(fā)展歷史n 1970 1970 年，年， 巴西科學(xué)家從蛇毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換巴西科學(xué)家從蛇毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（酶（ACEACE）的物質(zhì)，同年研制出首個(gè)）的物質(zhì)，同年研制出首個(gè)ACEI ACEI 并命名為卡托普利，于并命名為卡托普利，于1981 1981 年在美國上市；年在美國上市；1976 1976 年，

3、日本藥學(xué)家從酞嗓系列誘導(dǎo)體中篩年，日本藥學(xué)家從酞嗓系列誘導(dǎo)體中篩選出第選出第2 2 代代ACEI ACEI 藥物依那普利，并于藥物依那普利，并于1984 1984 年在德國上市。之后年在德國上市。之后ACEI ACEI 的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨床達(dá)的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨床達(dá)20 20 種，如賴種，如賴諾普利（諾普利（LisinoprilLisinopril，1987 1987 年在美國和新西蘭上市）、福辛普利（年在美國和新西蘭上市）、福辛普利（FosinoprilFosinopril，1991 1991 年在美國上市）、佐芬普利（年在美國上市）、佐芬普利（Zofe

4、noprilZofenopril，2001 2001 年在意大利上市）等。年在意大利上市）等。作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RASRAS）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當(dāng)）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當(dāng)血壓降低時(shí)，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化下水解產(chǎn)生血壓降低時(shí)，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化下水解產(chǎn)生血管緊張素血管緊張素（AngAng），），AngAng經(jīng)經(jīng)ACE ACE 作用而形成血管緊張素作用而形成血管緊張素（AngAng）。）。AngAng具有很強(qiáng)的收縮血管活性，使血壓升高；具有很強(qiáng)的收縮血管活性，使血壓升高；AngA

5、ng也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮（也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮（ALDALD），），ALDALD能促進(jìn)腎臟對水和能促進(jìn)腎臟對水和鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。ACEI ACEI 均有均有2-2-甲基萘氧丙醇胺甲基萘氧丙醇胺-L-L-脯氨酸分子片段，通過與脯氨酸分子片段，通過與ACE ACE 活性活性部分的鋅配位體結(jié)合而發(fā)生作用，部分的鋅配位體結(jié)合而發(fā)生作用， 根據(jù)其結(jié)合基團(tuán)可分為三類：根據(jù)其結(jié)合基團(tuán)可分為三類：以巰基結(jié)合，如卡托普利；以磷酸基結(jié)合，如福辛普利；以羧以巰基結(jié)合，如卡托普利；以磷酸基結(jié)合，如福辛普利；以羧基結(jié)合，如依那普利?；Y(jié)合，

6、如依那普利。ACEI ACEI 與與ACE ACE 的親和力較強(qiáng)，的親和力較強(qiáng)， 結(jié)合后抑制其結(jié)合后抑制其活性，活性， 阻斷較低活性的阻斷較低活性的AngAng轉(zhuǎn)化為高活性的轉(zhuǎn)化為高活性的AngAng，抑制，抑制ALD ALD 的的分泌，從而發(fā)揮其多方面的藥理作用。分泌，從而發(fā)揮其多方面的藥理作用。藥理作用與臨床用途藥理作用與臨床用途降低血壓降低血壓抑制抑制RASRAS: : ACEI ACEI 對血漿中的對血漿中的RAS RAS 有直接抑制作用有直接抑制作用，通過抑制，通過抑制ACE ACE 的活性，使血漿中的的活性，使血漿中的AngAng濃度降低，濃度降低，對抗對抗AngAng的縮血管作用

7、。在人體的腎臟、腦、心臟等的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟等局部組織中也存在血管緊張素受體，局部組織中也存在血管緊張素受體， 局部組織的局部組織的RAS RAS 對血管緊張度的調(diào)控起重要作用，對血管緊張度的調(diào)控起重要作用，ACEI ACEI 對組織中的對組織中的ACE ACE 也有抑制作用，也有抑制作用， 是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。降低交感神經(jīng)興奮性降低交感神經(jīng)興奮性: : AngAng可促進(jìn)腎上可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NENE），），ACEI ACEI 通過降低通過降低AngAng水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少

8、水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少NE NE 的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。抑制緩激肽降解抑制緩激肽降解: : ACE ACE 是一種激肽酶，是一種激肽酶， 可降可降解緩激肽，緩激肽具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。解緩激肽，緩激肽具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。ACEI ACEI 抑抑制制ACE ACE 活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴(kuò)血活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴(kuò)血管作用。管作用。減少減少ALD ALD 分泌分泌: : ACEI ACEI 通過減少通過減少AngAng對靶器官的作用對靶器官的作用，使，使ALD ALD 釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減

9、輕心臟負(fù)釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減輕心臟負(fù)荷。因?yàn)楹?。因?yàn)锳CEI ACEI 在擴(kuò)張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的在擴(kuò)張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的明顯效果，使其成為臨床一線抗高血壓藥物。明顯效果，使其成為臨床一線抗高血壓藥物。ACEI ACEI 可用于輕、中可用于輕、中度和嚴(yán)重高血壓，其作用與年齡和性別無關(guān)，單藥治療對度和嚴(yán)重高血壓，其作用與年齡和性別無關(guān)，單藥治療對60%60%70%70%的高血壓患者都有效，的高血壓患者都有效， 在血壓下降的同時(shí)不引起反射性心率加在血壓下降的同時(shí)不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水鈉潴留?？?，不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI ACEI

10、與利尿劑合用可增加與利尿劑合用可增加ACEI ACEI 的作用，與的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與 受體阻斷劑合用作用增受體阻斷劑合用作用增加較少。加較少。改善心臟功能改善心臟功能心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心腔擴(kuò)張和心肌肥厚，高血壓是引起左心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心腔擴(kuò)張和心肌肥厚，高血壓是引起左心室肥厚（心室肥厚（LVHLVH）的重要原因。）的重要原因。LVH LVH 可導(dǎo)致心室舒張功能減退，并可導(dǎo)致心室舒張功能減退，并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。AngAng能刺激能刺激心肌細(xì)胞增

11、生，心肌細(xì)胞增生， 參與心肌肥厚的發(fā)病過程。參與心肌肥厚的發(fā)病過程。ACEI ACEI 抑制腎素和抑制腎素和AngAng的活性，阻止緩激肽降解，擴(kuò)張血管，降低的活性，阻止緩激肽降解，擴(kuò)張血管，降低心室壁的張力和膨脹程度，心室壁的張力和膨脹程度， 減少對心肌細(xì)胞壁肥厚因子的刺激，從減少對心肌細(xì)胞壁肥厚因子的刺激，從而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對培哚普利的研究證實(shí)，其具有持續(xù)而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對培哚普利的研究證實(shí)，其具有持續(xù)24 h 24 h 的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)LVHLVH。ACEI ACEI 能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減輕心臟前后負(fù)荷，降低能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減

12、輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧，對抗心臟心肌耗氧，對抗心臟RAS RAS 的縮血管和水鈉潴留作的縮血管和水鈉潴留作用，中斷心力衰竭時(shí)的心臟惡性循環(huán)。研究表明，用，中斷心力衰竭時(shí)的心臟惡性循環(huán)。研究表明，ACEI ACEI 對輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降對輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降低心力衰竭患者的死亡率，是公認(rèn)的治療和預(yù)防慢低心力衰竭患者的死亡率，是公認(rèn)的治療和預(yù)防慢性心力衰竭的首選藥物。性心力衰竭的首選藥物。ACEI ACEI 可通過抑制可通過抑制RASRAS、清除氧自由基、改善血流、清除氧自由基、改善血流動(dòng)力學(xué)來增加冠脈血流量，改善心肌缺血，保護(hù)心動(dòng)力學(xué)來增加冠脈血流量，改善

13、心肌缺血，保護(hù)心臟收縮功能，減少心肌缺血臟收縮功能，減少心肌缺血- -再灌注損傷。對苯那再灌注損傷。對苯那普利的研究發(fā)現(xiàn)，其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，促進(jìn)缺血普利的研究發(fā)現(xiàn)，其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，促進(jìn)缺血- -再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)CaCa2 2-ATP -ATP 酶活性恢復(fù)，減少氧酶活性恢復(fù)，減少氧自由基損害，減輕缺血自由基損害，減輕缺血- -再灌注心功能損傷。再灌注心功能損傷。抗動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化AngAng能誘導(dǎo)原癌基因能誘導(dǎo)原癌基因C-fosC-fos、C-mycC-myc、C-jun C-jun 及生長因子的基因表達(dá)，及生長因子的基因表達(dá)，導(dǎo)致血管細(xì)胞的生長和增殖，并有助于內(nèi)

14、皮細(xì)胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致血管細(xì)胞的生長和增殖，并有助于內(nèi)皮細(xì)胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì)，使嗜酸粒細(xì)胞黏附和聚集，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細(xì)胞內(nèi)鈣超使嗜酸粒細(xì)胞黏附和聚集，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。載也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。ACEI ACEI 通過抑制通過抑制AngAng生成、降低細(xì)胞內(nèi)鈣生成、降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。氧自由基（超載而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。氧自由基（ORFORF）是血管內(nèi)皮損傷）是血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化的重要因素，和低密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI ACEI 抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的自由抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的

15、自由基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護(hù)損傷的心肌，同基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護(hù)損傷的心肌，同時(shí)還可起到強(qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，避免時(shí)還可起到強(qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，避免血栓形成。實(shí)驗(yàn)證明，喹那普利具有降低血漿膽固醇和三酰甘油的作用血栓形成。實(shí)驗(yàn)證明，喹那普利具有降低血漿膽固醇和三酰甘油的作用，使動(dòng)脈粥樣硬化明顯減輕。，使動(dòng)脈粥樣硬化明顯減輕。保護(hù)腎臟作用保護(hù)腎臟作用RAS RAS 使腎血流量和腎小球?yàn)V過性下降，遠(yuǎn)曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加，導(dǎo)使腎血流量和腎小球?yàn)V過性下降，遠(yuǎn)曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加，導(dǎo)致水、鈉排泄減少，是多種腎病

16、發(fā)生及發(fā)展的重要因素。致水、鈉排泄減少，是多種腎病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。ACEI ACEI 在在藥理上阻斷藥理上阻斷RASRAS，抑制腎內(nèi)，抑制腎內(nèi)AngAng生成，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，同時(shí)增加腎生成，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，同時(shí)增加腎血流量，增加腎小球?yàn)V過率，有利于尿鈉的排泄，減緩慢性腎臟疾血流量，增加腎小球?yàn)V過率，有利于尿鈉的排泄，減緩慢性腎臟疾病和腎臟損傷的發(fā)展。病和腎臟損傷的發(fā)展。同時(shí)，同時(shí)，ACEI ACEI 還可降低腎小球毛細(xì)血管壓和減少蛋白濾過，蛋白尿還可降低腎小球毛細(xì)血管壓和減少蛋白濾過，蛋白尿的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷，的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷， 從而減慢有糖尿病和無糖尿病從而減慢有糖尿病

17、和無糖尿病性腎臟病的發(fā)展，對保護(hù)腎臟起到重要作用。臨床研究證實(shí)，低分性腎臟病的發(fā)展，對保護(hù)腎臟起到重要作用。臨床研究證實(shí)，低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，能減輕腎小球高濾過狀態(tài)子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，能減輕腎小球高濾過狀態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)過度聚積，延緩腎小球硬化和細(xì)胞外基質(zhì)過度聚積，延緩腎小球硬化. .增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性胰島素敏感性降低是血壓升高的重要機(jī)制之一，理想的抗高胰島素敏感性降低是血壓升高的重要機(jī)制之一，理想的抗高血壓藥物應(yīng)在降壓的同時(shí)能對糖和脂的代謝也有改善作用。血壓藥物應(yīng)在降壓的同時(shí)能對糖和脂的代謝也有改善作用。ACEI ACEI 可增加骨骼肌中己糖激

18、酶的活性，使內(nèi)源性緩激肽增可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使內(nèi)源性緩激肽增多，改善骨骼肌對葡萄糖的攝取，促進(jìn)糖的利用，從而提高多，改善骨骼肌對葡萄糖的攝取，促進(jìn)糖的利用，從而提高高血壓患者對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，使血糖容高血壓患者對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，使血糖容易控制。運(yùn)動(dòng)練習(xí)結(jié)合雷米普利治療能促進(jìn)肌肉易控制。運(yùn)動(dòng)練習(xí)結(jié)合雷米普利治療能促進(jìn)肌肉GLUT-4GLUT-4蛋白蛋白含量增加及收縮肌肉釋放緩激肽，含量增加及收縮肌肉釋放緩激肽， 改善胰島素的敏感性。研改善胰島素的敏感性。研究證實(shí)，究證實(shí)，ACEI ACEI 可在降低血壓的同時(shí)有效防止心力衰竭患者可在降低血壓的同時(shí)有效防

19、止心力衰竭患者2 2 型糖尿病的發(fā)生。型糖尿病的發(fā)生?？鼓[瘤作用抗腫瘤作用研究證實(shí)，研究證實(shí)，ACEI ACEI 在體內(nèi)外試驗(yàn)中具有抑制腫瘤生長、抗腫在體內(nèi)外試驗(yàn)中具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和治療腫瘤惡病質(zhì)等廣泛瘤血管生成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和治療腫瘤惡病質(zhì)等廣泛作用。其作用機(jī)制可能與抑制作用。其作用機(jī)制可能與抑制RAS RAS 活性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮活性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子生成、抑制金屬蛋白酶活性及抑制蛋白降解有關(guān)。生長因子生成、抑制金屬蛋白酶活性及抑制蛋白降解有關(guān)。有學(xué)者對應(yīng)用有學(xué)者對應(yīng)用ACEI ACEI 降壓治療的降壓治療的1 559 1 559 例患者

20、及應(yīng)用其他降壓例患者及應(yīng)用其他降壓藥治療的藥治療的3 648 3 648 例高血壓患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤患病及例高血壓患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤患病及病死的相對危險(xiǎn)度均有所下降。對卡托普利的臨床研究也發(fā)病死的相對危險(xiǎn)度均有所下降。對卡托普利的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌發(fā)病危險(xiǎn)降低?，F(xiàn)，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌發(fā)病危險(xiǎn)降低。安全性評價(jià)安全性評價(jià)ACEI ACEI 不良反應(yīng)輕微，副作用少，有較好的耐受性。常見不良反應(yīng)為刺激性和持續(xù)性不良反應(yīng)輕微，副作用少，有較好的耐受性。常見不良反應(yīng)為刺激性和持續(xù)性干咳，夜間加劇，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，發(fā)生率為干咳，夜間加劇，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，發(fā)生率為3%3%2222，停藥后可消失，停藥后可消失。首劑給藥及藥物劑量增加時(shí)容易導(dǎo)致低血壓，治療前患者血漿腎素和。首劑給藥及藥物劑量增加時(shí)容易導(dǎo)致低血壓，治療前患者血漿腎素和AngAng濃度越濃度越高，越容易發(fā)生低