復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀

1、復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：預(yù)計2015年我國肺癌新發(fā)病例達(dá)73.3萬，死亡病例約 61萬，居惡性腫瘤首位1。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC是肺癌中惡性程度最高的一獨(dú)立亞型，具有其獨(dú)特的生物學(xué)特性，腫瘤倍 增時間短，分化程度低，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。SCLC早期診斷率低，大部分患者在確診時已處于廣泛期，預(yù)后差。目前SCLC 線化療方案仍以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案為主。SCLC對放化療敏感，初治近期客觀緩解率高，然而約80%勺局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者將會在隨后的一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展2-4。SC

2、LC患者一線治療后至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間間隔在不同個體間有較大差異，根據(jù)復(fù)發(fā)時間出現(xiàn)的早晚，可將其分為難治復(fù) 發(fā)性和敏感復(fù)發(fā)性 SCLC兩大類。難治性復(fù)發(fā)性SCLC即一線治療無效或一線治療結(jié)束后60-90天內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展者；敏感性復(fù)發(fā)性SCLC即一線治療結(jié)束60-90天后疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展者5。由于一線化療療效和疾病復(fù)發(fā)間隔時間決定了二線治療的療效，所以這樣的細(xì)化分組 將有助于復(fù)發(fā)性 SCLC最適二線方案的選擇6。復(fù)發(fā)進(jìn)展后，患者身體狀況迅速惡化，但大 部分患者仍可接受二線治療。然而復(fù)發(fā)性SCLC二線治療療效有限，客觀應(yīng)答率由一線化療時的73%降至二線化療時的38.1 %7，接受二線化療的患者復(fù)發(fā)后生

3、存期通常也短于6個月8，因此缺乏有效的二線治療方案是目前臨床上一大難題。為探尋復(fù)發(fā)性SCLC最佳治療策略，各種臨床試驗持續(xù)進(jìn)行中。近年來，隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，眾多的SCLC潛在分子靶點(diǎn)被闡明，部分分子靶向治療初步研究成果也為復(fù)發(fā)性SCLC治療帶來了曙光。本文就近年來復(fù)發(fā)性SCLC分子靶向治療現(xiàn)狀作一綜述，為臨床復(fù)發(fā)性SCLC治療方案的選擇提供參考依據(jù)。1抗腫瘤血管生成藥物腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，SCLC較NSCLC有更豐富的腫瘤血管網(wǎng)。這使得傳統(tǒng)化療藥物治療后，殘存腫瘤細(xì)胞仍可獲得血供而繼續(xù)生長。同時畸形的腫 瘤血管使化療藥物向腫瘤內(nèi)部輸送減少，降低了化療藥物療效。這就誕

4、生了化療藥物聯(lián)合 血管生成藥物的抗腫瘤策略。血管內(nèi)皮生長因子（vascular e ndothelial growthfactor , VEGF可直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增值，是最關(guān)鍵的血管形成刺激因子，有研究證 實(shí)SCLC患者血清 VEGF水平升高9。1.1貝伐單抗貝伐單抗是一種重組人源單克隆抗體，與VEGF寺異性結(jié)合并阻斷其生物活性，從而抑Mountzios等10進(jìn)行了一項紫制腫瘤血管生成，使現(xiàn)有腫瘤血管退化并使存活血管正常化。杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療難治復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的n研究。該研究納入 30例患者，給藥方案為紫杉醇（90mg/md1、8、15）、貝伐（10mg/kg di、15） , 28天

5、一周期。結(jié)果顯示：客觀緩 解率（objective remission rate , ORR為20% 其中1例患者達(dá)完全緩解，疾病控制率 為36.7%，中位無進(jìn)展生存期（progression free survival , PFS為2.7個月，中位總 生產(chǎn)期（overall survival , OS為6.3個月。3-4級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、腹 瀉及乏力。該研究表明紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療難治復(fù)發(fā)性SCLC是安全有效的。拓?fù)涮婵凳悄壳拔ㄒ槐籉DA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)性 SCLC的藥物，但其療效有限。在拓?fù)涮婵祮嗡幹?療復(fù)發(fā)性SCLC療效基礎(chǔ)上，Spigel等口對拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗治療復(fù)

6、發(fā)性SCLC的安全性及有效性進(jìn)行評估。該研究共納入50例患者，結(jié)果顯示：與既往拓?fù)涮婵祮嗡帒?yīng)用研究相比，拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗組患者3個月PFS有所提高（65%VS.50%。1.2阿柏西普阿柏西普是可溶性的血管內(nèi)皮生長因子受體重組人融合蛋白，可與VEGF-A VEGF-B和胎盤生長因子結(jié)合，是一種血管生成抑制劑。2014年Southwest Oncology Group S0802研究12評價了周療拓?fù)涮婵祮嗡幓蚵?lián)合阿柏西普治療既往接受過鉑類治療SCLC的療效與安全性。該研究共納入189例患者，根據(jù)一線治療情況分為鉑類敏感復(fù)發(fā)組和鉑類難治復(fù)發(fā)組，患者隨機(jī)接受拓?fù)涮婵德?lián)合或不聯(lián)合阿柏西普。首要評價

7、終點(diǎn)為3個月PFS結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合阿柏西普在難治復(fù)組3個月PFS顯著提高（27%VS. 10%, P=0.02 ）,而在敏感復(fù)發(fā)組無差別（24%VS.15% P=0.22 ）。1.3舒尼替尼舒尼替尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長作用，其主要作用靶點(diǎn)為VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR和 KIT。Ji-Youn等進(jìn)行的一項n期臨床研究評估了舒尼替尼單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC勺安全性和有效性13。結(jié)果顯示：23例可評估的患者中，2例患者達(dá)PR 7例患者為SD, ORF為9% PFS和OS分 別為1.4個月、5.6個月

8、。3-4級不良反應(yīng)包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少以及乏力。該 研究并沒有達(dá)到預(yù)期的療效（ORR 35%,且PFS短以及大部分患者不能耐受毒副作用。2. 免疫靶向藥物2015年ASCC上免疫靶向治療成為最大熱點(diǎn)，其在治療復(fù)發(fā)性SCLC方面也取得了初步成果，為復(fù)發(fā)性 SCLC帶來了新的希望。目前肺癌領(lǐng)域研究較多的免疫靶向藥物主要是針對 免疫檢查點(diǎn)分子細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4 （ CTLA-4）、程序性死亡分子1 （ PD-1）及其配 體(PD-L1)。CTLA-4和PD-1在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，屬于免疫檢查點(diǎn)分子，是細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)節(jié)因子14 o PD-1與其配體PD-L1結(jié)合

9、，可以傳導(dǎo)抑制性的信號。有研究表明，PD-L1在SCLC腫瘤細(xì)胞中表達(dá)率高達(dá)71.6%,且PD-L1陽性表達(dá)患者生存期明顯長于陰性表達(dá)者問oNivolumab是一種人源化抗 PD-1受體的單克隆抗體，通過阻止PD-1/PD-L1途徑，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。已有多項研究表明Nivolumab在NSCLC中的療效突出 阿如，是目前肺鱗癌的唯一可選靶向藥物。Ipilimumab是一種單克隆抗體，通過阻滯CTLA-4分子提高免疫系統(tǒng)對腫瘤殺傷作用，該藥于2011年3月25被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。2015年ASC(公布一項Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合Ipilimumab 治療復(fù)發(fā)性 SCL

10、CI / n期臨床試驗研 究結(jié)果21。該研究共納入75例患者，均既往接受過鉑類方案治療，疾病進(jìn)展后隨機(jī)接受Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab 。結(jié)果顯示：Nivolumab單藥組中，40例患者可評 估，PR達(dá)18% SD為20% Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab 組中，46例患者可評估，CR達(dá)2.2%, PR達(dá)15% SD為37%單藥組和聯(lián)合用藥組中位PFS分別為1.6個月、3.4個，中位OS分別為4.4個月、8.2個月。該研究取得了振奮人心的初步成果?？紤]到研究對象為未經(jīng)PD-L1選擇的人群，進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中。3. 其他分子靶向藥物3.1 Rova

11、-T2015 年歐洲癌癥大會報道了rovalpituzumab-tesirine(Rova-T 或 SC16LD6.5)治療復(fù)發(fā)性SCLC的I期臨床結(jié)果。Rova-T是針對DLL3的人源化單克隆抗體 rovalpituzumab 與DNA損傷細(xì)胞毒素tesirine 的偶聯(lián)藥物。DLL3屬于Notch家族配體，與 Notch受體結(jié)合 調(diào)控細(xì)胞、組織和器官的分化和發(fā)育，在SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)23。Rova-T抗體部分可識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的DDL3從而將細(xì)胞毒性藥物直接釋放到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，達(dá)到更強(qiáng)更有效更精準(zhǔn)的腫瘤殺傷作用。同時由于其具有靶向性，能降低細(xì)胞毒性藥物對正常細(xì)胞

12、的殺傷作用，減少毒副作用的發(fā)生。該I期臨床研究共納入79例經(jīng)一線或二線治療后疾病進(jìn)展的患者。結(jié)果顯示：在可評估的60人中，ORF為20%在DDL3陽性表達(dá)的患者中ORR為44%二線和三線治療緩解率相似。該項研究初步證明了Rova-T在治療SCLC的有效性和安全性，且 DLL3是與療效相關(guān)的預(yù)測性生物標(biāo)志物°n臨床試驗正在進(jìn)一 步的研究中。3.2 Alisertib近年來，隨著極光激酶(aurora kin ases )相關(guān)研究的不斷深入，人們逐漸開始認(rèn)識到極光激酶在有絲分裂和腫瘤形成中的重要作用。極光激酶，負(fù)責(zé)著細(xì)胞有絲分裂調(diào)控，尤其是極光激酶A在中心體成熟、紡錘體組裝、染色體分離和

13、胞質(zhì)分裂等過程中扮演著重要角色24。研究發(fā)現(xiàn)極光激酶在多種腫瘤中異常表達(dá)，且與腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)網(wǎng)25。極光激酶抑制劑可導(dǎo)致畸形紡錘體形成，有絲分裂缺陷，甚至細(xì)胞死亡購，從而達(dá)到抗腫瘤作用。Alisertib 是一種口服極光激酶A選擇性小分子抑制劑，在異種模型的多種腫瘤中其表現(xiàn)出了高抗腫瘤活性27?；诖耍琈elichar等進(jìn)行了一項研究，評估alisertib治療乳腺癌、SCLG NSCLC頭頸部鱗癌和胃食管腺癌等五種腫瘤的抗瘤活性和安全性。該研究共納入60例一線化療后復(fù)發(fā)的 SCLC患者，結(jié)果顯示在可評估的 48例患者中ORF達(dá)20%3.3 BCL-2抑制劑Bcl-2基因是一種原癌基

14、因， 具有抑制凋亡的作用， 在SCLC中過表達(dá)28。2014年P(guān)illai 等29進(jìn)行了一項n期臨床試驗，評估通過下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)和加用干擾素 a是否能提高紫杉醇治療復(fù)發(fā)性 SCLCW效率。結(jié)果顯示 3例患者達(dá)PR( 9%，5例患者SD( 15%，中位 PFS為2個月，中位 OS為6.2個月。研究發(fā)現(xiàn)盡管接受治療的患者Bcl-2蛋白水平下調(diào)，但Bcl-2蛋白水平與療效和生存無關(guān)。聯(lián)合治療與以往紫杉醇單藥治療相比缺乏有效的緩 解率，對PFS及OS無改善，且增加了毒副反應(yīng)。另外兩項關(guān)于BCL-2抑制劑單藥及聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性 SCLC勺研究也得出了令人失望的研究結(jié)果3031。3.4 BN

15、M673聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(Poly ADPRibose Polymerase，PARP是一種DNA損傷修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。BNM67是一種PARF抑制齊山臨床前數(shù)據(jù)顯示PARP抑制劑在SCLC細(xì)胞系及動物模型中具有顯著的抗瘤活性3233 。Wain berg等34進(jìn)行的一項臨床研究，評估了 BMN 673在治療廣泛期復(fù)發(fā)性SCLC安全性和有效性。結(jié)果顯示，在以前接受化療的廣泛期 SCLC患者中臨床獲益為：(PR+SD>8周)6/11 ( 55%)，中位PFS位7.4周， 毒副作用可耐受。該研究表明BMN 673在1 mg/d時毒副作用可耐受，且在復(fù)發(fā)

16、性廣泛期SCLC中單藥應(yīng)用具有抗瘤活性。4. 小結(jié)與展望SCLC 一線化療敏感，但大部分患者易短期內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)后患者需考慮二線治療。目前還沒有最有效的一致推薦藥物用于復(fù)發(fā)性SCLC的治療。近幾年，隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，眾多的SCLC潛在治療靶點(diǎn)被闡明， 這使得分子靶向治療成為未來最有潛能的SCLC臺療策略。目前 SCLC靶向治療研究主要集中在抗血管治療和免疫靶向治療?？鼓[瘤血管治療 聯(lián)合化療策略曾被認(rèn)為是最有希望的靶向治療方法。但近年來抗腫瘤血管生成治療一直未取SCLC研究領(lǐng)域也取得突破性進(jìn)展。免疫靶向治療作為近年來腫瘤研究領(lǐng)域熱點(diǎn)，在復(fù)發(fā)性得了振奮人心的初步結(jié)果，為一直停滯不前SCLC

17、治療帶來了新的希望。然而免疫靶向治療的進(jìn)一步的研究仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，在如何篩選出最佳受益人群，針對個體基因背景制定個體化治療策略，尋找治療療效預(yù)測生物標(biāo)志物等方面尚需進(jìn)一步深入探索。相比傳統(tǒng)化療,分子靶向治療能更加有效更加精準(zhǔn)，避免了化療藥物所致毒副作用。更多分子作用機(jī)制的闡明及分子靶向藥物的研發(fā)將會進(jìn)一步改善復(fù)發(fā)性SCLC患者的預(yù)后。參考文獻(xiàn)1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015J. CA: acan cer jour nal for cli ni cia ns ,2016.2 Laure n

18、Averett B, Rudi n C M. Small cell lu ng can cer: Where do we go from here?J.Can cer, 2014, 121(5):664-672.3 Nobuhiro A, Yoshihiro O, Norihiro K, et al. Relapsed small cell lung cancer:treatment options and latest developments.J.Therapeutic Advances in MedicalOn cology, 2014, 6(2):69-82.4 Puglisi M ,

19、 Dolly S , Faria A ,et al. Treatmentoptions for smallcell lungcancer - do we have more choice?J. British Journal of Cancer, 2010, 102(4):629-38.5 ArdizzoniA, Tiseo M, Boni L. Validationof standarddefinitionof sensitiveversus refractory relapsed small cell lung can cer: A pooled an alysis of topoteca

20、 nseco nd-line trialsJ. European Journal of Can cer, 2014, 50(13): 2211-2218.6 Antonio Rossi, Paola Claudia Sacco, Assunta Sgambato, et al. Optimal drugs forsec on d-li ne treatme nt of patie nts with small-cell lung can cerJ. Expert Opinion onPharmacotherapy, 2016.7 Nagy-Mignotte H, Guillem P, Vign

21、oud L, et al. Outcomes in recurrent smallcell l ung can cer after one to four chemotherapy lin es: a retrospective study of300 patie nts.J. Lu ng Cancer, 2012, 78(1):112- 120.8 Anton io R, Olga M, Massimo D M. Treatme nt of patie nts with small-cell lu ngcancer: from meta-a nalyses to cli ni cal pra

22、ctice.J. Can cer Treatme nt Reviews, 2013, 39(5):498- 506.9 Tas F, Duranyildiz D, Oguz H, et al. Serum vascular endothelial growth factor(VEGF) and interleukin-8(IL-8) levels in small cell lung cancer.J.CancerInvestigation, 2006, 24(24):492-6.10 Moun tzios G, Emma nouilidis C, Vardakis N, et al. Pac

23、litaxel plus bevacizumabin patie nts with chemoresista nt relapsed small cell lu ng can cer as salvage treatme nt:A phase II multice nter study of the Helle nic On cology Research GroupJ. Lung Can cer,2012, 77(1): 146-150.11 Spigel D R, Waterhouse D M, La ne S, et al. Efficacy and Safety of Oral Top

24、oteca nand Bevacizumab Comb in ati onas Secon d-L ineTreatme nt for Relapsed Small-Cell LungCancer: An Open-Label Multicenter Single-Arm Phase II StudyJ. Clinical Lung Cancer,2013, 14(4):356-363.12 Allen J W, James M, Mary R, et al. Southwest Oncology Group S0802: a randomized,phase II trial of week

25、ly topotecan with and without ziv-aflibercept in patients withplati num-treated small-cell lu ng can cer.J. Jour nal of Cli nical On cology OfficialJournal of the American Society of Clinical Oncology, 2014, 32(23):2463-2470.13 Ji-You n H, Hyae You ng K, Kun You ng L, et al. A phase II study of sun

26、iti nib inpatients with relapsed or refractory small cell lung cancer.J. Lung Cancer, 2013,79(2):137-142.14 Pa rdol l DM. The block ade of immu ne checkpo int s in c an cer immu no therapy.Nature Reviews Cancer, 2012, 12(4): 252-264.15 Hide nobu I, Koichi A, Akihiko K, et al. Sign ifica nee of progr

27、ammed cell deathligand 1 expression and its association with survival in patients with small celllungcan cer.J.Jour nalof ThoracicOn cologyOfficial Publicati on of theIn ter natio nal Association for the Study of Lu ng Cancer, 2015, 10(3):426-430.16 Topalian S L, Hodi F S, Brahmer J R, et al. Safety

28、, Activity, and ImmuneCorrelates of Anti - PD-1 Antibody in CancerJ. N Engl J Med, 2012, 366(26):2443-2454.17 Rizv i NA, Mazi e res J, Planch ard D, et al. Activ it y and safet y of nivolumab,an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advaneed, refractory squamous non-small-celllung

29、 cancer (CheckMate063): a phase 2, single-arm trial.Lan cet o neology, 2015, 16(3): 257-265.18 Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Adva needSquamous-Cell No n-Small-Cell Lu ng Can cer.J. New En gla nd Journal of Medici ne, 2015, 373(2):123-135.19 Paz-Ares L, Horn L,

30、Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate057) of ni volumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in adva need non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer(NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(suppl): abstr LBA109.20 Nishio M, Hida T, Nakagawa K, et al. Phase II studies of

31、 nivolumab (anti-PD-1,BMS-936558, ONO-4538) in patie nts with adva need squamous(sq) or non-squamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(suppl): abstr 8027.21 Anton ia SJ, Ben dell JC, Taylor MH, et al. Phase I/II study of nivolumab with orwithout ipil

32、imumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(suppl): abstr 7503.22 Saunders L R, Bankovich A J, Anderson W C, et al. A DLL3-targeted antibody-drugcon jugate eradicates high-grade pulm onary n euroe ndocri ne tumor-i nitiat ing cel

33、ls invivoJ. Science Translational Medicine, 2015, 7:302ra136.23 Ramalingam SS. Small-Cell Lung Cancer: New Directions for Systemic Therapy.J.Jour nalof on cologypractice / America n Society ofCli ni calOn cology,2016,12(2):119-120.24 Nik on ova A S, Astsaturov I, Serebriiskii I G, et al. Aurora A ki

34、n ase (AURKA) inno rmal and pathological cell divisio n.J. Cellular & Molecular Life Scie nces Cmls,2013, 70:661-687.25 Nadler Y, Camp R C, Rimm D, et al. Expression of Aurora A (but not Aurora B) ispredictive of survival in breast can cer.J.Cli ni calCan cer Research, 2008,14(14):4455-4462.26 G

35、u ll u G, Elisabetta C, Teru H, et al. A novel Aurora -A kinaseinhibitorMLN8237 in duces cytotoxicity and cell-cycle arrest in multiple myeloma.J. Blood,2010, 115(25):5202-5213.27 ManfrediM G, Ecsedy J A, Arijit C, et al. Characterization of Alisertib(MLN8237), an in vestigati onal small-molecule in

36、 hibitor of aurora A kin ase using no velin vivo pharmacodynamic assays.J. Clinical Cancer Research An Official Journal ofthe American Association for Cancer Research, 2011, 17(24):7614-7624.28 Chowdry R P, Sica G, Chen Z, et al. Expression pattern and biologic relevanceof Bcl-2 and Mcl-1 in pulmona

37、ryneuroendocrinetumors.J.Journalof ClinicalOn cology, 2012, 30(suppl): abstr 7097.29 Pillai R N, Aisner J, Dahlberg S E, et al. Interferon alpha plus 13-cis-retinoicacid modulation of BCL-2 plus paclitaxel for recurrent small-cell lung cancer (SCLC):an Easter nCooperativeOn cology Group study (E6501)J. Can cer Chemotherapy &Pharmacology, 2014, 74(1):177-183.30 B