碳納米醫(yī)用材料

1、Carbon Materials in Medical Field 主講內(nèi)容：主講內(nèi)容： Part one: 碳納米管類醫(yī)用納米材料 Part two: 石墨烯類醫(yī)用納米材料 Part three: 其他類醫(yī)用納米材料Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-概要Definition of Nanotube:碳納米管是由碳元素構(gòu)成的一種具有中空管狀結(jié)構(gòu)，直徑在幾納米至幾十納米之間（一納米等于一百萬分之一毫米），長度可達(dá)數(shù)微米（一微米等于一千分之一毫米）的新型碳納米材料它是在1991年1月由日本筑波NEC實驗室的物理學(xué)家飯島澄男使用高分辨率分析電鏡從電弧法生產(chǎn)的碳纖維中發(fā)現(xiàn)的Chemical St

2、ructure of Nanotube:它是一種管狀的碳分子，管上每個碳原子采取SP2雜化，相互之間以碳-碳鍵結(jié)合起來，形成由六邊形組成的蜂窩狀結(jié)構(gòu)作為碳納米管的骨架。每個碳原子上未參與雜化的一對p電子相互之間形成跨越整個碳納米管的共軛電子云Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application one:藥物載體系統(tǒng)碳納米管可簡單地看作是由碳原子組成的石墨烯片層卷成的中空管體, 其直徑在納米尺度范圍內(nèi)。它在養(yǎng)料、藥品供給系統(tǒng)方面有很大的應(yīng)用潛力。高強度碳納米管可在養(yǎng)料、藥品供給系統(tǒng)與細(xì)胞之間形成圓筒形的渠道，輸送肽、蛋白質(zhì)、質(zhì)粒 DNA 或寡核苷酸等物質(zhì)。Venkatesan 等的

3、研究表明碳納米管可顯著增強促紅細(xì)胞生成素在大鼠小腸內(nèi)的吸收率。這可望在將來解決口服促紅細(xì)胞生成素吸收率低的問題Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application two:生物傳感器生物傳感器的工作原理是將酶促反應(yīng)過程中的化學(xué)、光學(xué)和熱轉(zhuǎn)換成電信號羅濟文等研究了單壁碳納米管修飾玻碳電極對 L- 半胱氨酸氧化的催化作用。L- 半胱氨酸在單壁碳納米管修飾玻碳電極上可產(chǎn)生不可逆的氧化峰。峰電位大大低于其在裸玻碳電極上的電位。該修飾電極可用于藥物中 L- 半胱氨酸的測定及其他領(lǐng)域唐婷等利用化學(xué)偶聯(lián)法將末端修飾氨基的寡聚核苷酸固定在表面修飾有羧基化碳納米管(CNTs-COOH)的金電極表面

4、，制備新型核酸探針，可以特異性結(jié)合目標(biāo)單鏈寡聚核苷酸。應(yīng)用碳納米管特有的納米結(jié)構(gòu)對檢測結(jié)果的放大作用，提高了傳感器的檢測限和靈敏度另外有研究表明碳納米管具有明顯的促進生物分子的電子傳遞作用Singh 等用經(jīng)化學(xué)修飾的水溶性的功能性碳納米管作為 DNA 質(zhì)粒載體在哺乳動物細(xì)胞中成功表達(dá)了目的基因。并且通過透射電鏡，瓊脂糖凝膠電泳等方法對經(jīng)不同基團修飾的碳納米管與 DNA 結(jié)合形成的復(fù)合體進行了檢測。結(jié)果顯示 3 種陽離子碳納米管都可在不同程度上對 DNA 進行濃縮，碳納米管的表面積與電荷濃度都達(dá)到了臨界值。這說明功能性碳納米管確實與 DNA 載體形成了某種物理化學(xué)性的結(jié)合Part one: 碳納

5、米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application three: 促進骨組織修復(fù)生長羥基磷灰石與占人體硬組織70%左右的無機質(zhì)成分極為相似,具有優(yōu)良的生物活性和生物相容性, 是目前國際上公認(rèn)的硬組織植入材料。但是, 純的羥基磷灰石的力學(xué)性能較差, 不能用作承重植入體。而碳納米管具有相當(dāng)高的強度和韌性, 還具有優(yōu)異的電學(xué)、磁學(xué)、吸波等性能, 是一種公認(rèn)的超強一維增強材料。將其與羥基磷灰石復(fù)合, 有望在保持其生物相容性的同時, 較大幅度的提高其力學(xué)性能, 甚至使其產(chǎn)生磁性或吸波性, 從而制成一種功能活性生物材料Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用孫康寧等對碳納米管 / 羥基磷灰石復(fù)合材料的制備工藝

6、進行研究, 結(jié)果顯示加入碳納米管后的碳納米管 / 羥基磷灰石復(fù)合材料的彎曲強度與斷裂韌性明顯提高且以超聲分散工藝所得復(fù)合粉體最佳 。Price 等和 Elias 等的研究還表明碳納米纖維能促進成骨細(xì)胞的分裂、增殖。因此可以設(shè)想用碳納米纖維促進成骨細(xì)胞的吸附與生長。他們希望將此種材料用于牙種植體表面的修飾，以提高其組織相容性。研究者還指出碳納米管較碳納米纖維具有更優(yōu)良的機械性能，但造價更高一些Application three: 促進骨組織修復(fù)生長另外，基于碳納米管優(yōu)越的表面、體積比， Webster 等嘗試用多壁碳納米管與聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥復(fù)合成生物復(fù)合骨修復(fù)材料。實驗證明，應(yīng)用不同多壁碳

7、納米管與聚甲基丙烯酸甲酯配比濃度(多壁碳納米管質(zhì)量比 2%10%)制備的碳納米管復(fù)合材料，能在不同程度上增強原有材料的靜態(tài)和動態(tài)機械性能。而且隨多壁碳納米管濃度的增高，復(fù)合材料的機械抗疲勞及抗拉力參數(shù)總體呈上升趨勢Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application four:促進神經(jīng)再生, 減少神經(jīng)組織瘢痕產(chǎn)生美國的研究人員開發(fā)出了一種自組裝液體，注射到體內(nèi)即可凝固，形成一種類似于“腳手架”的結(jié)構(gòu)，能向細(xì)胞發(fā)出有序的生物學(xué)信號，引導(dǎo)組織重建。這種“納米腳手架”可以引導(dǎo)神經(jīng)祖細(xì)胞選擇性分化為神經(jīng)細(xì)胞，這一成果有望產(chǎn)生新的治療中樞系統(tǒng)癱瘓的方法Webster 等報道碳納米纖維不僅可

8、刺激神經(jīng)元的軸突再生，也可以減少瘢痕組織的產(chǎn)生。研究者將碳納米纖維與聚氟乙烯的混合物壓縮成平板，用來培養(yǎng)與瘢痕產(chǎn)生有關(guān)的星細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著碳納米管含量的增加，聚氟乙烯含量的減少，星細(xì)胞的黏附也呈減少趨勢Mattson 等也證明碳納米管具有同樣的促神經(jīng)再生和減少神經(jīng)組織瘢痕產(chǎn)生的作用?，F(xiàn)在常用的腦探針是用硅制成的，但是，這種探針有一個主要的缺點，就是易引起大腦組織瘢痕的產(chǎn)生。如果能夠利用碳納米管的這種抑制星細(xì)胞聚集的作用來制造新的探針，相信會取得好的效果Part one: 碳納米管類醫(yī)用材料-應(yīng)用碳納米管應(yīng)用前景：碳納米管應(yīng)用前景：由碳納米管制成的微型納米鉗，就有望成為科學(xué)家和醫(yī)生裝配納米機械和進

9、行微型手術(shù)的新工具。將納米碳管用于極微細(xì)毛細(xì)血管的醫(yī)治或代替破損的毛細(xì)血管，可使當(dāng)前不能修復(fù)的毛細(xì)血管得到修復(fù)碳納米管具有優(yōu)良的伸縮性， 而且較低電壓就可產(chǎn)生較大的機械拉伸，而且隨外加電壓的變化長度會發(fā)生規(guī)律性的伸展收縮。利用這種特性，制成人造肌肉纖維，不僅可用于人類肌纖維的移植和修復(fù)，還有望將來作為未來機器人的運動構(gòu)件。在牙醫(yī)學(xué)方面，將碳納管和寶石或金剛石制成復(fù)合材料，碳納米管可以使復(fù)合材料得到加固， 這樣可得到強度、色澤和生物相容性俱佳的釉質(zhì)材料?；蛘呃锰技{米管制備新型的牙用種植體材料Part two: 石墨烯類醫(yī)用材料-概要Definition of Graphene:石墨烯（Grap

10、hene）是一種由碳原子以sp2雜化軌道組成六角型呈蜂巢晶格的平面薄膜，只有一個碳原子厚度的二維材料，它是于2004年，英國曼徹斯特大學(xué)物理學(xué)家者Geim和Novoselov，成功地在實驗中用機械剝離法從石墨中成功制備石墨烯目前是世上最薄卻也是最堅硬的納米材料，它幾乎是完全透明的，只吸收2.3%的光；導(dǎo)熱系數(shù)高達(dá)5300 W/mK，高于碳納米管和金剛石，常溫下其電子遷移率超過15000 cm2/Vs，而電阻率只約10-6 cm，比銅或銀更低，為目前世上電阻率最小的材料固其電子跑的速度極快，因此被期待可用來發(fā)展出更薄、導(dǎo)電速度更快的新一代電子元件或晶體管。由于石墨烯實質(zhì)上是一種透明、良好的導(dǎo)體，

11、也適合用來制造透明觸控屏幕、光板、甚至是太陽能電池。Part one: 石墨烯類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application one:基于氧化石墨烯的納米載藥體系2008年Dai Hongjie課題組首次報道了利用PEG(聚乙二醇)修飾的氧化石墨烯作為難溶性含芳香結(jié)構(gòu)的抗癌藥物載體。他們首先將石墨氧化，獲得了尺寸小于50 nm的納米氧化石墨烯(nanoscale grapheneoxide，NGO)，再將生物相容的PEG接枝到NGO上(如圖所示)。這種石墨烯材料在生理條件下包括在血清中具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。然后通過-堆垛等物理作用將抗癌藥物SN38(喜樹堿衍生物)吸附在PEG化的NGO表面，形

12、成石墨烯一藥物復(fù)合物研究發(fā)現(xiàn)，NGO-SN38復(fù)合物有良好的水溶性，表明其作為藥物載體可以用于難溶性藥物的增溶，且復(fù)合物中SN38仍高度保持活性。體外實驗發(fā)現(xiàn)，NGO-SN38可以有效地殺傷結(jié)腸腫瘤細(xì)胞HCT-116，其殺傷效果是CPT-11(依立替康，F(xiàn)DA通過用于治療結(jié)腸癌的SN38藥物前體)的近1 000倍。更重要的是，NGO-PEG作為藥物載體沒有明顯的細(xì)胞毒性，具有良好的生物安全性Part one: 石墨烯類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application two:石墨烯用于生物檢測氧化石墨烯對DNA/基因/蛋白的選擇性檢測Tang等首先研究了DNA和功能化石墨烯之間的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，將ss

13、DNA固定在功能化的石墨烯上可有效地避免酶的剪切，而且對靶序列的特異性識別效果顯著增強，可識別出1個錯配的位點。當(dāng)帶有熒光染料FAM的ssDNA固定在石墨烯上時，由于石墨烯和染料之間的電子轉(zhuǎn)移使得熒光淬滅。但是，當(dāng)有靶DNA序列存在時，探針從石墨烯上脫離下來，熒光恢復(fù)(如后圖所示)。雖然單堿基錯配的DNA序列存在時，熒光也會有微弱的恢復(fù)，但是在濃度為200 nM時，完全互補DNA鏈的熒光強度是單堿基錯配DNA鏈的2.1倍以上，比傳統(tǒng)的線性DNA探針的特異性有顯著提高。Part two: 石墨烯類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application three:氧化石墨烯用于生物成像Peng等通過用PEG連接熒

14、光染料與NGO來進行細(xì)胞內(nèi)成像。其中PEG分子起到一個橋梁作用，可以防止NGO導(dǎo)致染料的熒光淬滅，有效地提高NGO的生物相容性以及穩(wěn)定性，以及增強細(xì)胞對材料的吸收。研究結(jié)果表明，熒光素-PEG-NGO(Fluo-G)結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了優(yōu)良的pH調(diào)節(jié)的熒光特性另一方面，Dai等研究組除了發(fā)現(xiàn)NGO可作為良好的藥物載體之外，還探討了NGO在生物成像方面的應(yīng)用。他們通過PEG化學(xué)修飾NGO，使其在生物條件下具有良好的穩(wěn)定性和相容性，并通過密度梯度離心，得到在緩沖液和血清中無凝結(jié)的尺寸分離的PEG化的NGO片層結(jié)構(gòu)。這些NGO在可見光到紅外光區(qū)可以受激發(fā)射熒光。NGO的這種固有的自發(fā)熒光可以用于低背景的近紅外

15、光活細(xì)胞成像。在近紅外光區(qū)NIR，NGO-PEG可以用來進行細(xì)胞自發(fā)熒光成像。將PEG與B細(xì)胞單克隆抗體(anti-CD20，Rituxan)共軛結(jié)合的方法制備得到NGO-PEG-anti-CD20可以特異性地結(jié)合目的細(xì)胞Raji B-細(xì)胞淋巴瘤(表達(dá)CD20)，增加了靶向性，即達(dá)到靶向成像的作用Part two: 石墨烯類醫(yī)用材料-應(yīng)用Application four:石墨烯在腫瘤治療方面的應(yīng)用劉莊課題組第一次研究了使用PEG包被熒光標(biāo)簽的納米石墨烯片(nanographene sheets，NGS)在體內(nèi)的作用。在活體內(nèi)異種皮膚腫瘤移植熒光成像中NGS表現(xiàn)出了高腫瘤細(xì)胞攝取率相比于碳納米管

16、，PEG化的NGS展現(xiàn)了一些有趣的體內(nèi)表征現(xiàn)象，包括高效率腫瘤被動靶向識別以及在材料網(wǎng)狀內(nèi)皮組織中相對較低殘留。之后利用體內(nèi)光熱療法中NGS在NIR光區(qū)的高光吸收，在靜脈注射NGS并在腫瘤移植部位用低強度NIR激光照射后得到了極為高效的腫瘤消除此外，在毒性研究中，PEG化NGS注射小鼠后組織學(xué)、血液化學(xué)和全血分析結(jié)果表明沒有產(chǎn)生明顯的副作用。盡管對這種新型碳納米材料在體內(nèi)表現(xiàn)還需要更多的認(rèn)知以及長期的毒性研究，但是使用碳納米材料有效地用于通過靜脈處理的體內(nèi)光熱療法，提供了石墨烯在諸如腫瘤治療的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的更大潛力Part two: 石墨烯類醫(yī)用材料-應(yīng)用石墨烯生物安全性Lu等對NGO的細(xì)

17、胞毒性進行了研究。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NGO濃度達(dá)到100 mgL-1時，細(xì)胞的相對存活率仍接近100，說明NGO細(xì)胞毒性較低。研究發(fā)現(xiàn)，葉酸修飾的NGO在濃度高達(dá)100 g.ml-1仍沒有明顯的細(xì)胞毒性Peng等研究了用于作為熒光探針進行細(xì)胞成像的氧化石墨烯復(fù)合材料的生物安全性，結(jié)果表明該復(fù)合材料未表現(xiàn)出嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，濃度為40g.ml-1時僅使細(xì)胞新陳代謝活性略有下降。他們還發(fā)現(xiàn)，這種中度的細(xì)胞毒作用是可以逆轉(zhuǎn)的，其代謝活性可以恢復(fù)Part three: 其他類醫(yī)用材料炭炭/炭復(fù)合材料炭復(fù)合材料創(chuàng)傷、骨病變等因素造成骨缺損是威脅著人類健康的嚴(yán)重問題，人工骨材料在生物材料中占有重要地位。炭/炭復(fù)合

18、材料不僅具有復(fù)合材料優(yōu)良的力學(xué)性能，而且也具有炭材料的特殊性能，如：強度和剛度高，耐腐蝕，尺寸穩(wěn)定性高，優(yōu)異的化學(xué)惰性，斷裂韌性，熱穩(wěn)定性，耐核輻射，耐疲勞，抗熱震，低熱膨脹系數(shù)以及良好的生物相容性等。同時采用炭/炭復(fù)合材料作為骨替代與骨修復(fù)材料，可以避免由于力學(xué)性能不相容而引起的關(guān)節(jié)磨損和軟組織損傷，其在人工骨骼領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景Part three: 其他類醫(yī)用材料石墨及熱解碳目前石墨材料已經(jīng)成功用于心臟瓣膜，已能制造重量不到 1 克的心臟瓣膜，所生產(chǎn)的心臟瓣膜具有足夠的強度、抗磨性、熱導(dǎo)性、電導(dǎo)性和抗血栓性，傳遞脈沖可達(dá) 20年，安全性和有效性得到了醫(yī)學(xué)界的公認(rèn)。為克服現(xiàn)有石墨基心臟瓣膜易碎裂、分層、剝離、產(chǎn)生飛片的缺陷，陳如坤用全熱解炭材料制作新型人造心臟瓣膜，并對材料和瓣膜作理化性能和生物學(xué)測試，結(jié)果表明該瓣抗血栓形成性能優(yōu)良，且耐久性好，血流動力學(xué)性能、生物相容性優(yōu)良Part three: 其他類醫(yī)用材料碳纖維碳纖維碳纖維具有低密度、高比模量、比強度、高導(dǎo)電性、高比表面積以及良好的生物相容性等特點，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有廣泛的應(yīng)用前景。碳纖維可使人工器官、人工骨、人工齒、人工肌腱在強度、硬度和韌性等多方面的性能顯著提高，此外，利用活性炭材料的高效吸附特性，還可以將它用于血液的凈化，清除