神經遺傳代謝病成都PPT課件

1、晚發(fā)型遺傳代謝性神經病晚發(fā)型遺傳代謝性神經病的診治進展的診治進展山東大學齊魯醫(yī)院山東大學齊魯醫(yī)院1IEMs 概 念遺傳代謝?。ㄟz傳代謝病（Inborn errors of metabolismInborn errors of metabolism，IEMsIEMs）代謝：細胞內物質的合成與分解（酶促反應） 血、尿中濃度增加ABCDabEF細胞、體液中濃度下降、不足2MADD: multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency)脂肪代謝障礙脂肪代謝障礙MADDGA Type IILipid storage myopathyETF:QOETF:QO3遺傳代謝

2、病分類遺傳代謝病分類l蛋白代謝病蛋白代謝病 Aminoacidopathies, Organic acidopathies, Urea cycle defects).l碳水化合物代謝病碳水化合物代謝病 Carbohydrate intolerance disorders, Glycogen Storage Disorders, Disorders of Gluconeogenesis and Glycogenolysisl脂肪代謝病脂肪代謝病 Fatty acid Oxidation Defects (MCADD,MADD)l線粒體病線粒體病 (MELAS, KSS,CPEO)l溶酶體病溶酶體

3、病 Gauchers disease,Niemann-Pick diseasel過氧化體病過氧化體病 (Zellweger syndrome, Adrenoleucodystrophy).l微量金屬病微量金屬病 ( Menkes Kinky Hair syndrome,Wilsons disease). 4遺傳代謝病的發(fā)病率遺傳代謝病的發(fā)病率氨基酸病氨基酸病 7.6 7.6 18.718.7 ( (除外苯丙酮尿）除外苯丙酮尿）苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 7.5 7.5 8.18.1有機酸尿癥有機酸尿癥 3.7 3.7 12.612.6尿素循環(huán)病尿素循環(huán)病 1.9 1.9 4.54.5糖原累積病糖原累

4、積病 2.3 2.3 6.86.8溶酶體累積病溶酶體累積病 7.6 7.6 19.319.3過氧化體病過氧化體病 3.5 3.5 7.47.4線粒體病線粒體病 3.2 3.2 20.320.3英國：每英國：每10萬人口發(fā)病率萬人口發(fā)病率 Columbia (1969-1996，Caucasian) West Midlands（1999-2003，Black，11%）Sanderson S, The incidence of inherited metabolic disorders in the west midlands UK. Arch Dis Child 20065 Clinical t

5、ypes of MADD Neonatal Infancy Childhood Adolesence AdulthoodVomiting + + + Hepatic dysfunction + + + Coma + + + Ataxia +/- 0dor of sweaty feet + +/- Ketone body Hypoglycemia + + + Acidosis + + + Ammonia + + + +/- +/- Hypotonia + + + + +Exercise intolerance +/- + +Lipid storage + + +6u 已經明確病因的遺傳代謝病 2

6、30種u 我國每年約2000萬出生人口中，推測有 4050萬患者u 晚發(fā)型的比例尚不清楚7u楓糖尿癥（楓糖尿癥（MSUDMSUD）u四氫生物蝶呤缺陷癥四氫生物蝶呤缺陷癥u原發(fā)性肉堿缺乏癥原發(fā)性肉堿缺乏癥u生物素缺陷癥生物素缺陷癥u腦肌酸缺乏癥腦肌酸缺乏癥u原發(fā)性輔酶原發(fā)性輔酶Q Q1010缺陷缺陷uADAD遺傳的遺傳的DRDDRDu腦葉酸缺乏癥腦葉酸缺乏癥u吡哆醇缺乏癥吡哆醇缺乏癥uGLUT1GLUT1缺陷癥缺陷癥u戊二酸尿癥戊二酸尿癥2 2型型(MADD)(MADD)uCblCCblC缺陷病缺陷病u維生素維生素E E缺乏癥缺乏癥uWilsonWilson病病可治療的可治療的 IEMs 在導致

7、智障的遺傳代謝病中，可治療的有在導致智障的遺傳代謝病中，可治療的有80種之多種之多8神經遺傳代謝病的診斷方法神經遺傳代謝病的診斷方法基因突變酶活性缺陷代謝產物聚集臨床表現(xiàn)基因檢測尿篩查質譜檢測臨床診斷酶活性檢測9遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn)遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn) 神經系統(tǒng)異常神經系統(tǒng)異常： 急性反復發(fā)作性腦病，昏迷 進行性癡呆、智力低下、 腦癱、錐體外系病變 慢性起病的脊髓病、周圍神經病、肌病表現(xiàn) 代謝性酸中毒：代謝性酸中毒：嚴重嘔吐、高氨血癥、低血糖 肝臟損害：肝臟損害：肝腫大或功能不全 特殊氣味特殊氣味10伴有異常汗味或尿味的遺傳性疾病伴有異常汗味或尿味的遺傳性疾病氣味氣味化合物化合物疾病疾

8、病鼠尿味、霉臭味鼠尿味、霉臭味苯乙酸苯乙酸苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥咖喱味咖喱味2-2-氧代異戊酸氧代異戊酸楓糖尿病楓糖尿病楓糖漿味或焦糖味楓糖漿味或焦糖味 2-2-氧代異已酸、氧代異已酸、2-2-氧氧代代-3-3甲基戊酸甲基戊酸楓糖尿病楓糖尿病汗腳味汗腳味異戊酸異戊酸異戊酸血癥、異戊酸血癥、3-3-羥羥-3-3-甲基戊甲基戊二酸尿癥、多種乙酰輔酶缺二酸尿癥、多種乙酰輔酶缺陷陷貓尿味貓尿味3-3-羥基異戊酸羥基異戊酸3-3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥甲基巴豆酰甘氨酸尿癥爛白菜味爛白菜味2-2-羥基丁酸羥基丁酸多羧化酶缺乏癥、甲巰氨酸多羧化酶缺乏癥、甲巰氨酸吸收障礙吸收障礙酸敗黃油味酸敗黃油味2-2-氧代氧

9、代-4-4-甲巰丁酸甲巰丁酸酪氨酸血癥酪氨酸血癥酸味氣體酸味氣體甲基丙二酸甲基丙二酸甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥甲硫味甲硫味硫化氫硫化氫胱氨酸尿癥胱氨酸尿癥臭魚味臭魚味三甲胺三甲胺三甲胺尿癥三甲胺尿癥11遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn)遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn) 神經系統(tǒng)異常神經系統(tǒng)異常： 急性反復發(fā)作性腦病，昏迷 進行性癡呆、智力低下、 腦癱、錐體外系病變 慢性起病的脊髓病、周圍神經病、肌病表現(xiàn) 代謝性酸中毒：代謝性酸中毒：嚴重嘔吐、高氨血癥、低血糖 肝臟損害：肝臟損害：肝腫大或功能不全 特殊氣味特殊氣味 全身多系統(tǒng)損害全身多系統(tǒng)損害：畸形、特殊面容等12多系統(tǒng)受累表現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)KSSCPEO戈謝

10、病Wilson病Menkes 病MPS 腦腱黃瘤病類脂蛋白沉積癥MPS 生物素缺陷131414遺傳代謝病的實驗室檢查線索遺傳代謝病的實驗室檢查線索u 血糖、血電解質、肝腎功能、膽紅素 血氨、血氣分析等u 高氨血癥高氨血癥 遺傳代謝病遺傳代謝病急性腦病急性腦病最重要的實驗室表現(xiàn)最重要的實驗室表現(xiàn) 正常的血氨濃度為正常的血氨濃度為1357umol/Lu 陰離子間隙陰離子間隙增加的代謝性酸中毒增加的代謝性酸中毒 陰離子間隙陰離子間隙=血清鈉血清鈉+- Cl-+HCO3- 正常為正常為816mEq/L15FMELAS患者的典型影像學表現(xiàn)患者的典型影像學表現(xiàn)影像學線索影像學線索16男，男，8歲，因運動發(fā)

11、育遲滯、多動歲，因運動發(fā)育遲滯、多動1年，頭痛嘔吐年，頭痛嘔吐1MILS/MELAS overlap，mtDNA的的 ND3 C10191T突變突變 MRS乳酸峰17Pompe?。?GAA酶活性0.4nmol/h/mgPr，正常均值（6.7nmol/h/mgPr）18PANK2突變導致的突變導致的HSS患者，典型的患者，典型的虎眼征虎眼征19遺傳代謝病的篩查和初步診斷遺傳代謝病的篩查和初步診斷20氣相、液相和質譜等分析氣相、液相和質譜等分析p 氨基酸分析 血、尿液氨基酸定量分析 p 有機酸分析 尿液、血漿、腦脊液等有機酸分析 尿液最為常用p 血酰基肉堿和游離肉堿分析p 長鏈脂肪酸分析p 嘌呤、

12、嘧啶分析p 寡糖和黏多糖分析21酶活性分析酶活性分析u 淋巴細胞u 濾紙片干血斑u 培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞u 新鮮組織22IEMsIEMs的治療策略的治療策略減少有毒減少有毒旁路代謝產物旁路代謝產物補充輔酶補充輔酶及輔因子及輔因子糾正代謝紊亂糾正代謝紊亂營養(yǎng)支持營養(yǎng)支持避免應激避免應激某些藥物某些藥物如丙戊酸鈉如丙戊酸鈉促進有毒促進有毒代謝產物代謝產物的排出的排出IEMsERT減少底物減少底物攝入攝入對癥治療對癥治療23IEMs的急性期處理u采取恰當?shù)脑\斷措施，采取恰當?shù)脑\斷措施，及時留取治療前標本及時留取治療前標本u停止攝入蛋白質和某些碳水化合物停止攝入蛋白質和某些碳水化合物 ( (果糖果糖/

13、 /半乳糖半乳糖) )u靜脈維持應用葡萄糖和脂肪乳靜脈維持應用葡萄糖和脂肪乳u提供足夠的熱量和液體，防止進一步的分解代謝提供足夠的熱量和液體，防止進一步的分解代謝u糾正急性代謝紊亂，必要時透析糾正急性代謝紊亂，必要時透析u針對所懷疑的疾病開始治療針對所懷疑的疾病開始治療 24u 原則：限制前驅物質原則：限制前驅物質u 飲食調整、保證熱量供應飲食調整、保證熱量供應u 補充輔酶類營養(yǎng)素補充輔酶類營養(yǎng)素u 部分疾病補充特殊奶粉或氨基酸粉部分疾病補充特殊奶粉或氨基酸粉如：丙酸尿癥，單獨型甲基丙二酸尿癥如：丙酸尿癥，單獨型甲基丙二酸尿癥 IEMsIEMs的飲食治療早發(fā)型早發(fā)型MMAMMA：去除異亮氨酸、

14、：去除異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸的蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉特殊氨基酸粉或配方奶粉25采用飲食治療的某些遺傳性代謝病疾疾 病病缺缺 陷陷臨床特征臨床特征飲食治療飲食治療氨基酸代謝障礙氨基酸代謝障礙 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶進行性智能落后進行性智能落后限苯丙氨酸限苯丙氨酸 楓糖尿癥楓糖尿癥支鏈支鏈 -酮酸脫羧酶酮酸脫羧酶急性腦病急性腦病/代酸代酸/智能落后智能落后限亮氨酸限亮氨酸/異亮氨酸異亮氨酸/纈氨酸纈氨酸 高胱氨酸尿癥高胱氨酸尿癥胱硫醚胱硫醚 -合成酶合成酶體高體高/晶體脫位晶體脫位/血栓血栓/智障智障限甲硫氨酸限甲硫氨酸, 補充維生素補充

15、維生素B6/甜菜堿甜菜堿 酪氨酸血癥酪氨酸血癥I型型延胡素酰乙酰乙酸酶延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭急性肝衰竭/肝硬化肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸限苯丙氨酸，酪氨酸 賴氨酸蛋白不耐賴氨酸蛋白不耐二元氨基酸轉運缺陷二元氨基酸轉運缺陷高氨性腦病高氨性腦病限蛋白，補充瓜氨酸限蛋白，補充瓜氨酸 尿素循環(huán)酶缺陷尿素循環(huán)酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性腦病高氨性腦病/智能落后智能落后限蛋白，補充苯甲酸、精氨酸等限蛋白，補充苯甲酸、精氨酸等有機酸代謝障礙有機酸代謝障礙 甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A變位酶變位酶代謝性酸中毒代謝性酸中毒/高氨血癥高氨血癥限亮氨酸限

16、亮氨酸/纈氨酸纈氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,補肉堿補肉堿 丙酸血癥丙酸血癥丙酰輔酶丙酰輔酶A羧化酶羧化酶代謝性酸中毒代謝性酸中毒/高氨血癥高氨血癥限亮氨酸限亮氨酸/纈氨酸纈氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,補肉堿補肉堿 異戊酸血癥異戊酸血癥異戊酰輔酶異戊酰輔酶A脫氫酶脫氫酶代謝性酸中毒代謝性酸中毒/高氨血癥高氨血癥限蛋白，補充肉堿限蛋白，補充肉堿/甘氨酸甘氨酸 戊二酸尿癥戊二酸尿癥I型型戊二酰輔酶戊二酰輔酶A脫氫酶脫氫酶代謝酸中毒代謝酸中毒/肌張力異常肌張力異常/驚厥驚厥限色氨酸限色氨酸/賴氨酸賴氨酸糖代謝障礙糖代謝障礙 半乳糖血癥半乳糖血癥半乳糖半乳糖1-磷酸尿苷轉移酶磷酸尿苷轉移酶肝功能異常肝功能異常/

17、溶血貧血溶血貧血/白內障白內障限半乳糖限半乳糖/乳糖乳糖 遺傳性果糖不耐遺傳性果糖不耐果糖果糖1-磷酸醛縮酶磷酸醛縮酶低血糖低血糖/乳酸酸中毒乳酸酸中毒限果糖限果糖/蔗糖蔗糖 糖原累積病糖原累積病I型型葡萄糖葡萄糖6-磷酸酶磷酸酶低血糖低血糖/乳酸中毒乳酸中毒/高甘油三酯高甘油三酯限果糖限果糖/半乳糖半乳糖,頻飼葡糖頻飼葡糖/葡糖聚體葡糖聚體 腸雙糖酶缺乏腸雙糖酶缺乏任何雙糖消化酶缺陷任何雙糖消化酶缺陷慢性腹瀉，生長發(fā)育不良慢性腹瀉，生長發(fā)育不良避免相應的雙糖避免相應的雙糖先天性糖基化障礙先天性糖基化障礙 先天糖基化障礙先天糖基化障礙Ib (CDG Ib)磷酸甘露糖異構酶磷酸甘露糖異構酶失蛋白

18、腸病失蛋白腸病/凝血病凝血病/低血糖低血糖/肝功能異常肝功能異常/反復嘔吐、腹瀉反復嘔吐、腹瀉補充補充D-甘露糖甘露糖26維生素及輔助因子治療有效的遺傳性代謝病 輔助因子輔助因子功功 能能輔助因子反應性疾病輔助因子反應性疾病硫胺素（維生素硫胺素（維生素B1）轉乙酸基反應（轉醛醇酶、轉酮酶）轉乙酸基反應（轉醛醇酶、轉酮酶）丙酮酸脫氫酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼紅貧血等丙酮酸脫氫酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼紅貧血等核黃素（維生素核黃素（維生素B2）氧化和還原反應氧化和還原反應部分多種?；o酶部分多種?；o酶A缺乏（戊二酸尿癥缺乏（戊二酸尿癥型）型）吡哆醇（維生素吡哆醇（維生素B6）轉氨反應、脫羧反應、

19、氨基酸轉移轉氨反應、脫羧反應、氨基酸轉移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿癥；驚厥；胱硫醚尿癥等缺乏性同型半胱氨酸尿癥；驚厥；胱硫醚尿癥等鈷胺素（維生素鈷胺素（維生素B12）甲基轉移反應甲基轉移反應甲基丙二酸血癥；同型半胱氨酸尿癥并甲基丙二酸血癥；同型半胱氨酸尿癥并MMA葉酸葉酸一碳單位代謝，尤核酸合成一碳單位代謝，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿癥部分同型半胱氨酸尿癥抗壞血酸（維生素抗壞血酸（維生素C）膠原合成脯氨酸、賴氨酸羥化，尿黑酸形成膠原合成脯氨酸、賴氨酸羥化，尿黑酸形成部分線粒體電子轉運鏈障礙部分線粒體電子轉運鏈障礙生物素生物素CO2化學轉運（如丙酮酸羧化酶）化學轉運（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺

20、乏；全羧化酶合成酶缺乏生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏維生素維生素K凝血系統(tǒng)蛋白谷氨酸鹽殘基羧化凝血系統(tǒng)蛋白谷氨酸鹽殘基羧化部分線粒體電子轉運鏈障礙部分線粒體電子轉運鏈障礙膽骨化醇（維生素膽骨化醇（維生素D）鈣吸收與骨礦化鈣吸收與骨礦化維生素維生素D依賴性佝僂病依賴性佝僂病泛酸泛酸脂肪酸和有機酸代謝時?；d體脂肪酸和有機酸代謝時?；d體(輔酶輔酶A成分成分)代謝性酸中毒；肌張力異常；驚厥代謝性酸中毒；肌張力異常；驚厥煙酰胺煙酰胺氧化和還原反應氧化和還原反應Hartnup病病輔酶輔酶Q10線粒體電子轉運線粒體電子轉運部分線粒體電子轉運鏈障礙部分線粒體電子轉運鏈障礙硫辛酸硫辛酸氧化、還原和?；D移

21、反應（丙酮酸脫氫酶）氧化、還原和?；D移反應（丙酮酸脫氫酶）部分丙酮酸脫氫酶缺乏癥部分丙酮酸脫氫酶缺乏癥272013.3. 2013.7 2013.8. 2013.9 Cases report精神異常、自言精神異常、自言自語、傻笑、瘋自語、傻笑、瘋跑、曾有走失跑、曾有走失喹硫平等藥物后緩解，喹硫平等藥物后緩解，但出現(xiàn)反應遲鈍及行但出現(xiàn)反應遲鈍及行動遲動遲舒必利后舒必利后5 5天出現(xiàn)行走不穩(wěn)、天出現(xiàn)行走不穩(wěn)、肢體僵硬及頻繁嘔吐，停藥肢體僵硬及頻繁嘔吐，停藥肢體及面部肌肉僵硬，肢體及面部肌肉僵硬，行走、進食及言語不能，行走、進食及言語不能，大小便失禁大小便失禁Case 1 Case 1 患者，女，

22、患者，女，1919歲，農民，既往體健歲，農民，既往體健2829GC-MS尿有機酸分析結果尿有機酸分析結果甲基丙二酸甲基丙二酸患者入院第患者入院第2天常規(guī)化驗提示高同型半胱氨酸血癥，天常規(guī)化驗提示高同型半胱氨酸血癥，69.5umol/L，留取血尿標本送檢代謝病篩查后即給予，留取血尿標本送檢代謝病篩查后即給予維生素維生素B12診斷性治療診斷性治療30患者妹妹亦為患者，弟弟正常31MMACHC基因測序：基因測序：c.445_446del，c.482GA復合雜合突變復合雜合突變患者父親攜帶c.445_446delTG.p.(Cys149Hisfs)雜合突變?；颊吣赣H攜帶c.482GA.p.(Arg16

23、1Gln)雜合突變。32治療后影像學明顯改善治療后影像學明顯改善氰鈷胺氰鈷胺 1mg im qd*15天后，給予羥鈷胺天后，給予羥鈷胺 1mg im biw，甜菜堿，甜菜堿 1g tid，維生，維生素素B6 10mg tid，葉酸，葉酸 5mg bid，1月后復查血同型半胱氨酸降至月后復查血同型半胱氨酸降至25 umol/LMMA33維生素維生素B12（氰鈷胺、羥鈷胺）（氰鈷胺、羥鈷胺）cblF（LMBRD1）鈷胺素X cblC（MMACHC）鈷胺素X cblD（MMADHC）鈷胺素X cblA（MMAA）腺苷鈷胺素腺苷鈷胺素（AdoCbl） cblB（MMAB）變位酶變位酶（MUT）L-甲基

24、丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶琥珀酰輔酶A甲基鈷胺素甲基鈷胺素（MeCbl） 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶合成酶線粒體線粒體cblA：線粒體鈷胺素還原酶：線粒體鈷胺素還原酶(mitochondrial cobamide reductase)cblB：線粒體鈷胺素腺苷轉移酶：線粒體鈷胺素腺苷轉移酶(mitochondrial cobalamin adenosyltransferase) 溶酶體溶酶體cblE（MTRR）cblG（MTR）p原發(fā)性及繼發(fā)性原發(fā)性及繼發(fā)性MMA MMA p維生素維生素B12B12有效型和無效型有效型和無效型p單純單純MMAMMA和和M

25、MAMMA伴高同型半胱氨酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥p早發(fā)型和晚發(fā)型早發(fā)型和晚發(fā)型D-甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A消旋酶消旋酶琥珀酸琥珀酸三羧酸三羧酸循環(huán)循環(huán)琥珀酰輔酶琥珀酰輔酶A A連接酶連接酶MMA發(fā)病機制-VB12代謝缺陷34Case 25959歲，男，歲，男，“雙手麻木伴雙下肢無力進行性加重雙手麻木伴雙下肢無力進行性加重3 3月余月余”，近半年來嚴格素食，繼發(fā)性，近半年來嚴格素食，繼發(fā)性MMAMMA伴高同型半胱氨酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥35 女，女，14歲歲, “行走不穩(wěn)、蹲起困難行走不穩(wěn)、蹲起困難2月月”來診。有時尿失禁及尿床。患者平來診。有時尿失禁及尿床?；颊咂剿厮厥常杂走\動耐

26、力較同齡兒差，發(fā)病前曾隨父母長時間外出旅游，素素食，自幼運動耐力較同齡兒差，發(fā)病前曾隨父母長時間外出旅游，飲食生活不規(guī)律。飲食生活不規(guī)律。 診斷診斷:MMA伴高伴高Hcy 其其3歲妹妹亦為患者歲妹妹亦為患者MMACHC基因測序示姐妹二人均攜帶基因測序示姐妹二人均攜帶354GC（來源于母）和（來源于母）和570insT（來源于父）復合雜合突變（來源于父）復合雜合突變 診為診為cblC缺陷病。僅對羥鈷胺有反應缺陷病。僅對羥鈷胺有反應Case 336肢近端為主的肌肉無力，肌力肢近端為主的肌肉無力，肌力3-3-4 4項背肌群和脊柱旁肌萎縮項背肌群和脊柱旁肌萎縮四肢腱反射等叩，無錐體束征四肢腱反射等叩，無錐體束征無感覺障礙和肌肉無壓痛無感覺障礙和肌肉無壓痛16歲