原料藥質(zhì)量研究課件

1、原料藥質(zhì)量研究第一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究特性研究特性研究(ynji)-理化、穩(wěn)定性理化、穩(wěn)定性對(duì)照品研究對(duì)照品研究- -標(biāo)化、校正標(biāo)化、校正(jiozhng)(jiozhng)因子因子方法研究方法研究(ynji)(ynji)- -建立、驗(yàn)證建立、驗(yàn)證原料藥研究的特點(diǎn)原料藥研究的特點(diǎn) 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究- -工藝、殘留溶劑工藝、殘留溶劑1432第二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究其他其他(qt)參考資料參考資料 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)(jsh)(jsh)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 第三頁(yè)，共九十六頁(yè)

2、。原料藥質(zhì)量研究建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮(kol)的問(wèn)題的問(wèn)題200820072006 200520042003 200220012000 常見(jiàn)常見(jiàn)(chn jin)研究誤區(qū)以及供研究誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)參考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì) 新版藥典新版藥典(yodin)(yodin)動(dòng)態(tài)對(duì)化動(dòng)態(tài)對(duì)化學(xué)原料藥質(zhì)量研究的影響學(xué)原料藥質(zhì)量研究的影響 研發(fā)原始記錄中常見(jiàn)問(wèn)題及研發(fā)原始記錄中常見(jiàn)問(wèn)題及改進(jìn)建議改進(jìn)建議 主要討論內(nèi)容主要討論內(nèi)容第四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究Page 5碘值碘值(din zh)(din zh)、皂化值、酸值、皂化值、酸值 折光率折光率比旋度比旋度熔點(diǎn)熔點(diǎn)(rngdin)(r

3、ngdin)相對(duì)相對(duì)(xingdu)(xingdu)密度密度餾程餾程吸收系數(shù)吸收系數(shù)黏度黏度凝點(diǎn)凝點(diǎn)物理常數(shù)研究物理常數(shù)研究第五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究吸收系數(shù)吸收系數(shù) 新藥盡可能詳細(xì)、全面、規(guī)范新藥盡可能詳細(xì)、全面、規(guī)范 注意測(cè)定方法的準(zhǔn)確性注意測(cè)定方法的準(zhǔn)確性 實(shí)驗(yàn)樣品的純度實(shí)驗(yàn)樣品的純度 SOPSOP、溫度、溫度(wnd)(wnd)校正、儀器臺(tái)間差校正、儀器臺(tái)間差 實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫濕度并實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫濕度并記錄！記錄！ 仿制藥與文獻(xiàn)核對(duì)一致性仿制藥與文獻(xiàn)核對(duì)一致性物理物理(wl)(wl)常數(shù)研究常數(shù)研究第六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究吸收系數(shù)吸收系數(shù) 物理意義為當(dāng)溶液濃度為物理意義為當(dāng)

4、溶液濃度為1%1%（g/mlg/ml）, ,液層厚液層厚度為度為1cm1cm時(shí)的吸光度時(shí)的吸光度(gungd)(gungd)數(shù)值。數(shù)值。 研究意義及應(yīng)用趨勢(shì)的改變研究意義及應(yīng)用趨勢(shì)的改變 原始記錄問(wèn)題原始記錄問(wèn)題第七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究Page 8干燥干燥(gnzo)(gnzo)失重失重 重金屬重金屬溶液溶液(rngy)的澄清度的澄清度硫酸鹽硫酸鹽酸堿度酸堿度氯化物氯化物水分水分(shufn)銨鹽銨鹽結(jié)晶性結(jié)晶性一般檢查項(xiàng)研究一般檢查項(xiàng)研究第八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究藥典變化藥典變化(binhu)提示提示pHpH測(cè)定法：測(cè)定法： 氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(bio

5、zhn)緩沖液緩沖液 是要用是要用2525時(shí)取飽和溶液的上清液，所以臨用時(shí)需核對(duì)溫度才時(shí)取飽和溶液的上清液，所以臨用時(shí)需核對(duì)溫度才能取用上清液?。┠苋∮蒙锨逡海。?純化水：取本品純化水：取本品100ml100ml，加飽和氯化鉀溶液，加飽和氯化鉀溶液0.3ml0.3ml。 極弱電解質(zhì)品種極弱電解質(zhì)品種(pnzhng)(pnzhng)的的pHpH值測(cè)定可采用相同的測(cè)定方法值測(cè)定可采用相同的測(cè)定方法第九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究藥典附錄通用檢測(cè)方法變化藥典附錄通用檢測(cè)方法變化(binhu)提示提示重金屬檢查法：重金屬檢查法： 甲管（標(biāo)準(zhǔn)）乙管（供試品）甲管（標(biāo)準(zhǔn)）乙管（供試品） + +丙管（標(biāo)準(zhǔn)

6、丙管（標(biāo)準(zhǔn)+ +供試品）供試品） 如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法進(jìn)行檢查如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法進(jìn)行檢查 勘誤勘誤(knw)(knw)！第二法規(guī)定乙管（標(biāo)準(zhǔn)）中顯出的顏！第二法規(guī)定乙管（標(biāo)準(zhǔn)）中顯出的顏色與甲管（供試品）比較，不得更深。色與甲管（供試品）比較，不得更深。 第十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究藥典藥典(yodin)附錄通用檢測(cè)方法的使用附錄通用檢測(cè)方法的使用 氯化物氯化物 5.0ml5.0ml常用常用 硫酸鹽硫酸鹽 2.0ml2.0ml檢查法檢查法 銨鹽銨鹽 2.0ml2.0ml 鐵鹽鐵鹽 1.0ml1.0ml注意標(biāo)準(zhǔn)液的取用量！注意標(biāo)準(zhǔn)液的取用量！應(yīng)保證靈敏檢測(cè)的需

7、要！應(yīng)保證靈敏檢測(cè)的需要！建議建議(jiny)(jiny)：必要時(shí)改用儀器法判斷：必要時(shí)改用儀器法判斷 第十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究Click to edit title style雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)控制控制微粒微粒(wil)控制控制安全性安全性控制控制(kngzh)注射劑所用的原輔料應(yīng)從注射劑所用的原輔料應(yīng)從來(lái)源及工藝來(lái)源及工藝等等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。射用的質(zhì)量要求。標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)增項(xiàng)增項(xiàng)雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較供注射用原料質(zhì)控重點(diǎn)供注射用原料質(zhì)控重點(diǎn)應(yīng)在制劑申報(bào)資料中體現(xiàn)！應(yīng)在制劑申報(bào)資料中體現(xiàn)！第十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究

8、雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)控制力度大幅度提高控制力度大幅度提高 未修訂未修訂(xidng)(xidng)品種品種有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)（常規(guī)）（常規(guī)）增項(xiàng)增項(xiàng)增指標(biāo)增指標(biāo)嚴(yán)限度嚴(yán)限度改方法改方法TLCHPLC等度等度 梯度梯度理論板數(shù)理論板數(shù) 分離度分離度特定雜質(zhì)特定雜質(zhì)增訂單列項(xiàng)增訂單列項(xiàng)第十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究鹽酸鹽酸(yn sun)(yn sun)阿糖胞苷阿糖胞苷項(xiàng)目項(xiàng)目20052005年版年版20102010年版年版含量限度含量限度97.097.0103.0103.0鑒別鑒別3 3項(xiàng)項(xiàng)檢查檢查干燥失重干燥失重-含量測(cè)定含量測(cè)定UVUV吸收系數(shù)法吸收系數(shù)法* 性狀性狀(xngzhung)項(xiàng)

9、下還有熔點(diǎn)和比旋度項(xiàng)項(xiàng)下還有熔點(diǎn)和比旋度項(xiàng)，第十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究第一次飛躍第一次飛躍(fiyu)第二次飛躍第二次飛躍(fiyu)純度控制純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜控制控制有關(guān)物質(zhì)的研究有關(guān)物質(zhì)的研究 雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)質(zhì)控理念的變遷質(zhì)控理念的變遷第十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)譜的定義譜的定義 Impurity Profile （雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì)存在于藥品中所有對(duì)存在

10、于藥品中所有(suyu)(suyu)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。的總的描述。 第十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究已鑒定已鑒定(jindng)雜質(zhì)雜質(zhì)Identified Impurity特定特定(tdng)雜雜質(zhì)質(zhì)Specified Impurity潛在潛在(qinzi)雜雜質(zhì)質(zhì)PotentialImpurity雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜Impurity Profile已確證了結(jié)已確證了結(jié)構(gòu)特征的雜構(gòu)特征的雜質(zhì)質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查并有自己定檢查并有自己限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒。已鑒定或未鑒定定理論推測(cè)在理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中可能過(guò)程中可能

11、產(chǎn)生的雜質(zhì)產(chǎn)生的雜質(zhì)實(shí)際產(chǎn)品中實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在不一定存在存在于藥品存在于藥品中的所有雜中的所有雜質(zhì)組成或模質(zhì)組成或模式式第十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究Click to edit title style選擇選擇(xunz)最最優(yōu)優(yōu)多種互補(bǔ)多種互補(bǔ)(h b)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)(jigu)確證確證比較雜質(zhì)的比較雜質(zhì)的數(shù)數(shù)與與量量，一致或基本一致，物，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品的質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜比較比較雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較第十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究項(xiàng)目項(xiàng)目原研廠標(biāo)準(zhǔn)原研廠標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)EP7.0EP7

12、.0USP34USP34JP15JP15含量限度按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg效價(jià)不得少于150I.U.（非口服制劑），每1mg效價(jià)不得少于120I.U.（口服制劑按干燥品計(jì)算，每1mg中效價(jià)不得少于180USP 肝素單位每1mg的效價(jià)不得少于110單位。性狀白色或類(lèi)白色的粉末，有引濕性白色或類(lèi)白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色到灰棕色的粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35(40mg/ml,水)應(yīng)不小于+50(40mg

13、/ml,水)鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D. 鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.07.5（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）5.58.0（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）6.08.0第十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究新方法新方法(fngf)分析方法的有效性（氨芐西林鈉分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）舒巴坦鈉）原方法原方法(fngf)在對(duì)各國(guó)藥典方法比較的基礎(chǔ)上確定分析方法第二十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較(bjio)

14、多種互補(bǔ)多種互補(bǔ) 不同色譜不同色譜(s p)系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜(s p)柱、波長(zhǎng)）柱、波長(zhǎng)） 不同檢測(cè)器（不同檢測(cè)器（uv、DAD） 不同原理的方法不同原理的方法 -分離或檢測(cè)分離或檢測(cè) 第二十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究新雜質(zhì)的研究新雜質(zhì)的研究(ynji)(ynji) 藥物雜質(zhì)的可能來(lái)源藥物雜質(zhì)的可能來(lái)源第二十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究1.原料：原料：紅霉素紅霉素 A、紅霉素、紅霉素 B、紅霉素、紅霉素 C、紅霉素、紅霉素D、紅霉素、紅霉素 E、紅霉素、紅霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中間體：中間

15、體：紅霉素紅霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素、紅霉素A肟（肟（E）、紅霉素）、紅霉素 C肟（肟（E）、）、9，11-亞胺醚、紅霉素亞胺醚、紅霉素C 6，9-亞胺醚、紅霉素亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 3.副產(chǎn)物：副產(chǎn)物：紅霉素紅霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基紅霉素去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲?；柞；?N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺?；⑵姹交酋；⑵婷顾?、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲氨基）去（二甲氨基）- 3,4-去氫阿奇霉素、去氫

16、阿奇霉素、 O-甲苯甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解降解(jin ji)產(chǎn)物：產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8， 9-脫水脫水-6，9-半縮酮、紅霉素半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮螺縮酮阿奇霉素中可能阿奇霉素中可能(knng

17、)存在的雜質(zhì)：存在的雜質(zhì)：37種種第二十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究Company Logo結(jié)構(gòu)確證(qu zhn)常用的方法熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外第二十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)譜的比較譜的比較 平行列表平行列表(li bio)、逐峰比較、逐峰比較 新雜質(zhì)個(gè)數(shù)新雜質(zhì)個(gè)數(shù) 單一新雜質(zhì)量（單一新雜質(zhì)量（0.1%） 新雜質(zhì)總量所占比例（新雜質(zhì)總量所占比例（2.0%） 第二十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究毒性快速評(píng)價(jià)(pngji)平臺(tái) 斑馬魚(yú)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。優(yōu)點(diǎn)

18、：優(yōu)點(diǎn)： 雜質(zhì)用量少雜質(zhì)用量少 無(wú)需知道無(wú)需知道(zh do)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短實(shí)驗(yàn)周期短（34天一個(gè)周期）天一個(gè)周期）第二十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究第二十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究藥物耳毒性檢測(cè)藥物耳毒性檢測(cè)利用利用(lyng)一種特殊染料對(duì)斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的一種特殊染料對(duì)斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的存活狀態(tài)，來(lái)判斷檢測(cè)物的耳毒性。存活狀態(tài)，來(lái)判斷檢測(cè)物的耳毒性。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少，黃色圈示給藥后下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少，黃色圈示給藥后1

19、神經(jīng)神經(jīng)丘消失。丘消失。給藥后給藥后系統(tǒng)對(duì)照組（正系統(tǒng)對(duì)照組（正常常(zhngchng)幼體）幼體）第二十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究原始記錄中常見(jiàn)問(wèn)題原始記錄中常見(jiàn)問(wèn)題 溶劑的選擇無(wú)依據(jù)：溶劑的選擇無(wú)依據(jù)：溶液穩(wěn)定性考察溶液穩(wěn)定性考察 - 溶解度高且穩(wěn)定溶解度高且穩(wěn)定 8小時(shí)不需提示小時(shí)不需提示(tsh) 4小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣 2小時(shí)改換溶劑小時(shí)改換溶劑 - 無(wú)背景干擾或小無(wú)背景干擾或小 溶劑峰、倒峰溶劑峰、倒峰 - 低毒價(jià)廉低毒價(jià)廉第二十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 檢出雜質(zhì)檢出雜質(zhì)(zzh)(zzh)的數(shù)與量的數(shù)與量 干擾因素干擾因素 操作的便捷

20、性操作的便捷性 檢測(cè)檢測(cè)(jin c)波長(zhǎng)的選擇波長(zhǎng)的選擇-薄弱點(diǎn)薄弱點(diǎn)第三十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究色譜色譜(s p)柱的選擇柱的選擇-常見(jiàn)問(wèn)題常見(jiàn)問(wèn)題 色譜柱與流動(dòng)相性質(zhì)不匹配色譜柱與流動(dòng)相性質(zhì)不匹配 100%的水或的水或Buffer最好選水相柱（最好選水相柱（AQ柱柱 ） 普通普通C18柱柱流動(dòng)相中用到離子對(duì)試劑，用后應(yīng)好好沖流動(dòng)相中用到離子對(duì)試劑，用后應(yīng)好好沖 最好專(zhuān)用！最好專(zhuān)用！ 因色譜柱填料性質(zhì)已與原來(lái)因色譜柱填料性質(zhì)已與原來(lái)(yunli)有所不同有所不同 在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類(lèi)柱子上得不到重在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類(lèi)柱子上得不到重現(xiàn)！現(xiàn)！ 第

21、三十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究柱溫的確定柱溫的確定(qudng) - 不規(guī)定不規(guī)定 （不需加溫且對(duì)溫度不敏感）（不需加溫且對(duì)溫度不敏感） - 25或或30 （不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持（不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持(boch)恒溫）恒溫） - 35 70 （需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫）（需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫） 50 以上要加預(yù)熱管以上要加預(yù)熱管第三十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究增設(shè)增設(shè)(zn sh)的特色項(xiàng)目的特色項(xiàng)目 結(jié)合藥品的制法和工藝特點(diǎn)，以及雜質(zhì)的結(jié)合藥品的制法和工藝特點(diǎn)，以及雜質(zhì)的特殊性特殊性設(shè)立設(shè)立特色特色有針對(duì)性有針對(duì)性檢測(cè)項(xiàng)目，最大限度檢測(cè)項(xiàng)目，最大限

22、度(xind)(xind)解決安全隱患。解決安全隱患。 人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原檢查：如檢查：如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁促性素、絨促性素、烏司他丁等等重組品種增加重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性菌體蛋白殘留量、外源性DNADNA殘留量殘留量如如重組人生長(zhǎng)激素、重組人胰島素重組人生長(zhǎng)激素、重組人胰島素等。等。含不飽和脂肪酸的品種增加含不飽和脂肪酸的品種增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值檢查：檢查：如如多烯酸乙酯（多烯酸乙酯（P P272272）等。等。第三十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究增設(shè)增設(shè)(zn sh)的特色項(xiàng)目的特色項(xiàng)目-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺

23、值 含有含有不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成一步生成醛類(lèi)醛類(lèi)等化合物，而甲氧基苯胺值（也等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱稱p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推薦推薦(tujin)的一種對(duì)此的一種對(duì)此類(lèi)降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄收類(lèi)降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重。說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重。 測(cè)定原理：測(cè)定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺與與醛醛反應(yīng)生成醇胺，醇反

24、應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的胺脫水生成的醛亞胺醛亞胺可采用紫外可采用紫外-可見(jiàn)分光光度可見(jiàn)分光光度法在法在350nm波長(zhǎng)處測(cè)定。波長(zhǎng)處測(cè)定。 第三十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)(zhbio)-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意： 甲氧基苯胺試劑為無(wú)色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時(shí)甲氧基苯胺試劑為無(wú)色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時(shí)應(yīng)避免接應(yīng)避免接觸皮膚觸皮膚，一旦失誤，需用水沖洗，一旦失誤，需用水沖洗1515分鐘以上。甲氧基苯胺的分鐘以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定，冰醋酸溶液不穩(wěn)定，需當(dāng)天配制使用需當(dāng)天配制使用。以異辛烷作空白做基線。以異辛烷作空白做基線校正時(shí)，如

25、果測(cè)得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過(guò)了校正時(shí)，如果測(cè)得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過(guò)了0.20.2，則需重新配制試劑。則需重新配制試劑。 供試品溶液中加入供試品溶液中加入0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應(yīng)注甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應(yīng)注意意避光避光，在，在350nm350nm波長(zhǎng)處的吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢增加，需波長(zhǎng)處的吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢增加，需準(zhǔn)確放置準(zhǔn)確放置1010分鐘后測(cè)定，盡量減小誤差。分鐘后測(cè)定，盡量減小誤差。 本試驗(yàn)受水分影響較大本試驗(yàn)受水分影響較大(jio d)(jio d)，樣品及試劑中水分的存在會(huì)導(dǎo)致反，樣品及試劑中水分的存在會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，測(cè)定值

26、偏低，當(dāng)樣品中水分含量超過(guò)應(yīng)不完全，測(cè)定值偏低，當(dāng)樣品中水分含量超過(guò)0.1%0.1%時(shí)，可按時(shí)，可按10g10g樣品加樣品加1 12 g2 g無(wú)水硫酸鈉無(wú)水硫酸鈉的比例脫除水分后測(cè)定。另外，應(yīng)取的比例脫除水分后測(cè)定。另外，應(yīng)取用用新開(kāi)啟包裝新開(kāi)啟包裝的供試品。的供試品。增設(shè)的特色增設(shè)的特色(ts)項(xiàng)目項(xiàng)目-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 第三十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究2-2-乙基己酸乙基己酸 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程(guchng)(guchng)中使用中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用

27、氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。等。第三十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究2-2-乙基己酸乙基己酸 勘誤：勘誤： -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-2-乙基己酸乙基己酸的的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂(zngdng)(zngdng)為附錄為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；

28、）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。等。勘誤：勘誤：第三十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 目前中國(guó)不僅接受了目前中國(guó)不僅接受了ICHICH對(duì)化學(xué)藥品中殘留溶劑控制對(duì)化學(xué)藥品中殘留溶劑控制的理念，而且結(jié)合中國(guó)國(guó)情，建立了具有的理念，而且結(jié)合中國(guó)國(guó)情，建立了具有(jyu)(jyu)中國(guó)中國(guó)特色的殘留溶劑檢查方法。特色的殘留溶劑檢查方法。 中國(guó)藥典中國(guó)藥典20052005版中，對(duì)殘留溶劑的分類(lèi)及限度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)版中，對(duì)殘留溶劑的分類(lèi)及限度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與與ICHICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要求。的要求完全一致

29、，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要求。 中國(guó)藥典中國(guó)藥典20102010版中，原料藥要求在各論項(xiàng)下根據(jù)其生產(chǎn)工藝制版中，原料藥要求在各論項(xiàng)下根據(jù)其生產(chǎn)工藝制定殘留溶劑檢查方法定殘留溶劑檢查方法 抗生素原料藥幾乎所有品種均在各論項(xiàng)下增訂了詳細(xì)的殘留溶劑抗生素原料藥幾乎所有品種均在各論項(xiàng)下增訂了詳細(xì)的殘留溶劑檢查方法檢查方法p 從附錄走向各論從附錄走向各論殘留殘留(cnli)溶溶劑劑第三十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 如：頭孢泊肟酯如：頭孢泊肟酯 殘留溶劑殘留溶劑 照殘留溶劑測(cè)定法（附錄照殘留溶劑測(cè)定法（附錄 P P）測(cè)定。）測(cè)定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃甲醇

30、、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、乙酸丁酯、1,2-1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶(bdng)(bdng)、甲苯、甲苯 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 略略 內(nèi)標(biāo)溶液的制備內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml1ml中約含中約含200g200g的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。殘留殘留(cnli)溶劑溶劑第三十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究殘留殘留(cnl

31、i)(cnli)溶劑檢查方法及驗(yàn)證溶劑檢查方法及驗(yàn)證 ！ 除正文已明確列有除正文已明確列有“殘留溶劑殘留溶劑”檢查的品種必檢查的品種必須依法進(jìn)行檢查外，其他未在須依法進(jìn)行檢查外，其他未在“殘留溶劑殘留溶劑”項(xiàng)項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)的品種，如生產(chǎn)過(guò)程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)的品種，如生產(chǎn)過(guò)程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測(cè)定法殘留溶劑測(cè)定法”檢查并檢查并應(yīng)符合相應(yīng)應(yīng)符合相應(yīng)(xingyng)溶劑的規(guī)定溶劑的規(guī)定第四十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 檢測(cè)方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整：檢測(cè)方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整： 頂空

32、進(jìn)樣甲烷氣體頂空進(jìn)樣甲烷氣體(qt)(qt)，記錄死時(shí)間，記錄死時(shí)間(t(t0 0) ) 頂空進(jìn)樣供試品溶液，記錄色譜圖，按公式計(jì)算諸色譜峰的保留時(shí)間頂空進(jìn)樣供試品溶液，記錄色譜圖，按公式計(jì)算諸色譜峰的保留時(shí)間( ( t tR R ) )相對(duì)于參考物質(zhì)保留時(shí)間相對(duì)于參考物質(zhì)保留時(shí)間( t( tR R ) )的相對(duì)調(diào)整保留時(shí)間的相對(duì)調(diào)整保留時(shí)間( ( Relative adjustment retention timeRelative adjustment retention time，RARTRART) )法替代法替代RRTRRT法法 tR為組分的保留時(shí)間為組分的保留時(shí)間;tR為參比物的保留時(shí)

33、間。為參比物的保留時(shí)間。 t0為為甲烷甲烷保留時(shí)間。保留時(shí)間。00ttttRARTRR殘留殘留(cnli)溶溶劑劑第四十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 檢測(cè)方法選擇：檢測(cè)方法選擇： 直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？等溫？程序升溫？限度比較？直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？等溫？程序升溫？限度比較？對(duì)照品法？標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品法？標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn)加入法？?jī)?nèi)標(biāo)？外標(biāo)？加入法？?jī)?nèi)標(biāo)？外標(biāo)？ 驗(yàn)證項(xiàng)目確定驗(yàn)證項(xiàng)目確定： 回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性試驗(yàn)？試驗(yàn)？殘留溶劑方法殘留溶劑方法(fngf)建立、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題建立、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題第四十二頁(yè)，共

34、九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 檢測(cè)方法選擇：檢測(cè)方法選擇： 直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？等溫？限度比較？對(duì)照品法？直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？等溫？限度比較？對(duì)照品法？標(biāo)準(zhǔn)加入法？?jī)?nèi)標(biāo)？外標(biāo)？標(biāo)準(zhǔn)加入法？?jī)?nèi)標(biāo)？外標(biāo)？ 驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)(ynzhng)項(xiàng)目確定項(xiàng)目確定： 回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性試驗(yàn)？試驗(yàn)？殘留溶劑方法建立殘留溶劑方法建立(jinl)、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題第四十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題(wnt)(wnt) 連帶問(wèn)題：連帶問(wèn)題：按無(wú)水無(wú)溶劑計(jì)算按無(wú)水無(wú)溶劑計(jì)算殘留溶

35、劑殘留溶劑(rngj)方法建立、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題方法建立、驗(yàn)證與常見(jiàn)問(wèn)題第四十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究高聚物高聚物凝膠色譜法（凝膠色譜法（20102010年版新增的年版新增的1919個(gè)標(biāo)準(zhǔn)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn)）原料原料 制劑制劑 頭孢唑肟鈉頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉美

36、洛西林鈉 注射用美洛西林鈉注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉苯唑西林鈉 注射用苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素 第四十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究高聚物高聚物-高分子雜質(zhì)高分子雜質(zhì)-有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)2010版：品種增加版：品種增加,方法多元化方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間 2、 商品凝膠柱商品凝膠柱TSK-GEL G2000SWXL ：頭孢地嗪（北京所：頭孢地

37、嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所) 4、柱切換、柱切換（中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜（中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜(s p)與反相色譜與反相色譜(s p)的的統(tǒng)一統(tǒng)一第四十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究鹽酸鹽酸(yn sun)頭孢替安聚合物分析方法的比較頭孢替安聚合物分析方法的比較Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng) 0.8ml/min第四十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)(zzh)分析圖譜分析圖譜Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)(x

38、tng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng) 0.8ml/min1 - 頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質(zhì)第四十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究供注射用原料供注射用原料(yunlio)(yunlio)可見(jiàn)異物檢查可見(jiàn)異物檢查 頭孢他啶：頭孢他啶：取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜濾過(guò)）濾膜濾過(guò)）溶解溶解(rngji)(rngji)，依法檢查（附錄，依法檢查（附錄 H H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。 頭孢地嗪鈉：頭孢地嗪鈉：取本品取本品5 5份，每份份，每份2.02.0g g，分別加，分別加微粒

39、檢查用水微粒檢查用水溶解，依法檢查（附溶解，依法檢查（附錄錄 H H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。第四十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應(yīng)有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應(yīng)(fnyng)(fnyng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不溶物溶物有些品種如喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕有些品種如喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑，易有金屬屑有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀白沉淀有些品種如頭孢噻肟鈉等

40、成鹽不完全，溶解度有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊引發(fā)不合格的部分引發(fā)不合格的部分(b fen)(b fen)原原因因第五十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究控制生產(chǎn)環(huán)境和過(guò)程中的污染控制生產(chǎn)環(huán)境和過(guò)程中的污染- -外源異物外源異物考察考察(koch)(koch)藥物與容器的兼容性藥物與容器的兼容性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑/ /添加添加物的穩(wěn)定性物的穩(wěn)定性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是什么？從哪里來(lái)？為什么去不掉？安全是什么？從哪里來(lái)？為什么去不掉？安全性如何？限

41、度多少合適？性如何？限度多少合適？可見(jiàn)異物可見(jiàn)異物(yw)(yw)檢查的目的檢查的目的第五十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究供注射用原料不溶性微粒供注射用原料不溶性微粒(wil)(wil)檢查檢查 頭孢他啶：頭孢他啶： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜濾過(guò)）溶解制成濾膜濾過(guò)）溶解制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法檢查的溶液，依法檢查(jinch)(jinch)（附錄（附錄 C C），每），每1g1g樣樣品中含品中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒不得以上

42、的微粒不得過(guò)過(guò)600600個(gè)。個(gè)。 頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉： 取本品取本品3 3份，加份，加微粒檢查用水微粒檢查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，的溶液，依法檢查（附錄依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。第五十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求注射劑的要求 由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍

43、內(nèi)樣品溶液成正比由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查供試品溶液濃度供試品溶液濃度 制劑最多有制劑最多有1111個(gè)規(guī)格，個(gè)規(guī)格，均按均按每每1g1g樣品中含樣品中含1010 m m以上以上(yshng)(yshng)的微粒不得過(guò)的微粒不得過(guò)60006000粒，含粒，含2525 m m以上微粒不得過(guò)以上微粒不得過(guò)600600粒；粒； 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目(xingm)控制控制強(qiáng)化不溶性微粒強(qiáng)化不溶性微粒(wil)(wil)等項(xiàng)目控制等項(xiàng)目控制供注射用原料不溶性微粒檢查供注射用原料不溶性微粒檢查第五十三頁(yè)，共九

44、十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究可見(jiàn)可見(jiàn)(kjin)(kjin)異物異物/ /不溶性微粒檢查不溶性微粒檢查 原始記錄問(wèn)題原始記錄問(wèn)題 不詳細(xì)不詳細(xì) 無(wú)趨勢(shì)無(wú)趨勢(shì) 缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析 原始記錄建議：逐支、固定原始記錄建議：逐支、固定(gdng)(gdng)編號(hào)記錄編號(hào)記錄第五十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究 標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)湫偷湫?dinxng)(dinxng)項(xiàng)目項(xiàng)目- -無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，但具無(wú)菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，但具體檢查方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己摸索。體檢查方法以

45、前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己摸索?？股仃?yáng)性菌選用抗生素陽(yáng)性菌選用(xunyng)(xunyng)不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效性、一次成功率等問(wèn)題性、一次成功率等問(wèn)題對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜方法方法（直接接種法？薄膜過(guò)濾法），最佳（直接接種法？薄膜過(guò)濾法），最佳溶解方式溶解方式、最佳、最佳沖洗沖洗液液、沖洗方式?jīng)_洗方式、敏感的、敏感的陽(yáng)性對(duì)照菌陽(yáng)性對(duì)照菌等操作關(guān)鍵因素，并等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。述詳細(xì)。供

46、注射用原料供注射用原料(yunlio)(yunlio)無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查第五十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究供注射用原料供注射用原料(yunlio)(yunlio)無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查 頭孢呋辛鈉：頭孢呋辛鈉： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜濾過(guò)）溶解制成濾膜濾過(guò)）溶解制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品樣品(yngpn)(yngpn)中含中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得

47、過(guò)600600個(gè)個(gè)。 頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉： 取本品取本品3 3份，加份，加微粒檢查用水微粒檢查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，依法的溶液，依法檢查（附錄檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)個(gè)，含，含25m25m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。第五十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究無(wú)菌檢查方法規(guī)范表述無(wú)菌檢查方法規(guī)范表述(bio sh)(bio sh)方式舉例方式舉例氧氟沙星氯化鈉注射液：氧氟沙星氯化鈉注射液： 無(wú)菌無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用取本

48、品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用0.1%無(wú)菌蛋白胨無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于水溶液分次沖洗（每膜不少于500ml），每管培養(yǎng)基中加入），每管培養(yǎng)基中加入0.1mol/L硫酸錳溶液硫酸錳溶液(rngy)1ml，以大腸埃希菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，以大腸埃希菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄依法檢查（附錄 H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 無(wú)菌無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用0.1%0.1%無(wú)菌蛋白胨無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于水溶液分次沖洗（每膜不少于100ml100ml），以金黃色葡萄球菌），以金黃色葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查

49、（附錄為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 H H），應(yīng)符合規(guī)定），應(yīng)符合規(guī)定。第五十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究注射劑制劑通則注射劑制劑通則(tngz)(tngz)變化重點(diǎn)提示變化重點(diǎn)提示 純度純度(chnd)(chnd)要高、雜質(zhì)要少、生物要高、雜質(zhì)要少、生物負(fù)荷要負(fù)荷要低低 從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素原或細(xì)菌內(nèi)毒素 重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無(wú)抑菌性、制劑有注射劑型重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無(wú)抑菌性、制劑有注射劑型 注射劑用原料注重?cái)?shù)量注射劑用原料注重?cái)?shù)量 口服原料也要限定菌屬種類(lèi)（沙門(mén)氏菌）口服原料也要限定菌屬種類(lèi)（沙門(mén)氏菌）原料藥微生物

50、限度原料藥微生物限度(xind)(xind)檢查檢查第五十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究注射劑制劑通則變化注射劑制劑通則變化(binhu)(binhu)重點(diǎn)提示重點(diǎn)提示 胰島素（制劑為注射劑）胰島素（制劑為注射劑） 取本品取本品0.2g,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g中含細(xì)中含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)菌數(shù)不得過(guò)300個(gè)。個(gè)。 胰酶（制劑為口服制劑，來(lái)源于動(dòng)物提取胰酶（制劑為口服制劑，來(lái)源于動(dòng)物提取(tq)(tq)）取本品取本品,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過(guò)供試品中細(xì)菌數(shù)不得過(guò)10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)100個(gè)。

51、并不得檢出大腸埃個(gè)。并不得檢出大腸埃希菌；每希菌；每10g供試品中不得檢出供試品中不得檢出沙門(mén)菌。沙門(mén)菌。原料藥微生物限度原料藥微生物限度(xind)(xind)檢查檢查第五十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究注射劑制劑注射劑制劑(zhj)(zhj)通則變化重點(diǎn)提示通則變化重點(diǎn)提示 必要時(shí)必要時(shí)應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、溶應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等 因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分(zfn)(zfn)結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分(zfn)(zfn)

52、抗生素動(dòng)物來(lái)源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜抗生素動(dòng)物來(lái)源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì)質(zhì)異常毒性：有可能污染異常毒性：有可能污染生物毒性生物毒性物質(zhì)的品種物質(zhì)的品種（發(fā)酵）（發(fā)酵）過(guò)敏反應(yīng)：有可能污染過(guò)敏反應(yīng)：有可能污染異源蛋白異源蛋白或未知過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的品種或未知過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的品種 降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類(lèi)組胺樣物質(zhì)的品種降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類(lèi)組胺樣物質(zhì)的品種（腐敗）（腐敗）供注射用原料供注射用原料(yunlio)(yunlio)安全性檢查安全性檢查第六十頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究原料藥的安全性指標(biāo)原料藥的安全性指標(biāo)(zhbio)用化學(xué)手段不能控制組成、

53、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物來(lái)源品種均增加了來(lái)源品種均增加了異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)等動(dòng)物等動(dòng)物(dngw)(dngw)試驗(yàn)：如試驗(yàn)：如硫酸魚(yú)精蛋白硫酸魚(yú)精蛋白等等第六十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究硫酸硫酸(li sun)魚(yú)精蛋白魚(yú)精蛋白 魚(yú)精蛋白主要存在于魚(yú)類(lèi)的成熟精巢組織魚(yú)精蛋白主要存在于魚(yú)類(lèi)的成熟精巢組織(zzh)(zzh)中，與中，與DNADNA緊緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一種小而簡(jiǎn)密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一種小而簡(jiǎn)單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在1 1萬(wàn)以下，由萬(wàn)以下，由3030個(gè)

54、左右的個(gè)左右的氨基酸組成，其中氨基酸組成，其中2/ 32/ 3以上是精氨酸，幾乎不含芳香族以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。氨基酸。 吸光度吸光度 參照參照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增訂。根據(jù)本品組成，如果增訂。根據(jù)本品組成，如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在260260 280nm280nm的的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所規(guī)定的所規(guī)定的0.10.1。 第六十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究增設(shè)溶液增設(shè)溶液(rngy)的顏色

55、檢查項(xiàng)的顏色檢查項(xiàng)成分復(fù)雜成分復(fù)雜(fz)(fz)、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加高的品種增加溶液的顏色，溶液的顏色，如如糜蛋白酶糜蛋白酶等。等。第六十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究溶液(rngy)顏色檢查的目的 自身自身(zshn)性質(zhì)性質(zhì) 純度純度 雜質(zhì)雜質(zhì)含量含量- -簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查第六十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色質(zhì)量與顏色(yns)聯(lián)系緊密聯(lián)系緊密的的安全性要求安全性要求(yoqi)高高用儀器用儀器(yq)定量測(cè)雜質(zhì)困難定量測(cè)雜質(zhì)困難檢查顏

56、色的檢查顏色的品種品種適宜進(jìn)行溶液的顏色檢查的原料第六十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究建立建立(jinl)方法時(shí)要考慮的問(wèn)題方法時(shí)要考慮的問(wèn)題溶劑溶劑(rngj)濃度濃度(nngd)穩(wěn)定性穩(wěn)定性臨床安全性需要臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力工藝生產(chǎn)能力同類(lèi)產(chǎn)品水平同類(lèi)產(chǎn)品水平溶液的溶液的顏色顏色第六十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究制訂限度制訂限度(xind)時(shí)要考慮的問(wèn)題時(shí)要考慮的問(wèn)題主成分主成分(chng fn)純度純度雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)的的含量含量穩(wěn)定性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)臨床安全性需要臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力工藝生產(chǎn)能力同類(lèi)產(chǎn)品水平同類(lèi)產(chǎn)品水平顏色的顏色的限度限度第六十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥

57、質(zhì)量研究應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)(zhc)標(biāo)準(zhǔn)-舉例溶液的顏色溶液的顏色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)無(wú)色；如顯色，與同體積的比色液（取棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水，混勻）比較（中國(guó)(zhn u)藥典2010年版二部附錄 A第一法），不得更深。第六十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究色差計(jì)法應(yīng)用(yngyng)舉例說(shuō)明：說(shuō)明：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按EPEP檢查，規(guī)定檢查，規(guī)定“與與B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（EPEP第第5 5版溶液的顏色）比較不得更深版溶液的顏色）比較不得更深”。因。因EPEP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開(kāi)始就與中國(guó)藥典不同，如按此檢查會(huì)有困難，

58、故原色開(kāi)始就與中國(guó)藥典不同，如按此檢查會(huì)有困難，故采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果EPEP的的B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（差值（E E* *=3.58=3.58）與中國(guó)藥典）與中國(guó)藥典BR3BR3號(hào)（號(hào)（E E* *=3.19=3.19）和）和BR4BR4號(hào)號(hào)（E E* *=4.46=4.46）的中值（）的中值（3.823.82）較為接近，約相當(dāng)于）較為接近，約相當(dāng)于BR3.5BR3.5號(hào)。號(hào)。因因BR3BR3號(hào)是取棕紅色貯備液號(hào)是取棕紅色貯備液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水，水，BR4BR4號(hào)是取棕號(hào)是取棕紅色貯備液紅色貯備液2.

59、0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水配制而成，所以本次復(fù)核將棕紅水配制而成，所以本次復(fù)核將棕紅色貯備液色貯備液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水配制了專(zhuān)用比色液，該比色液的水配制了專(zhuān)用比色液，該比色液的E E* *為為3.643.64，與，與EPEP B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度此轉(zhuǎn)換限度(xind)(xind)既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國(guó)內(nèi)檢既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)。驗(yàn)。 應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)(zhc)標(biāo)準(zhǔn)-舉例第六十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。原料藥質(zhì)量研究藥典采用現(xiàn)代藥典采用現(xiàn)代(xindi)分析技術(shù)舉例

60、分析技術(shù)舉例 由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些(yxi)(yxi)生物大分子藥物生物大分子藥物，使用傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)控需要，使用傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)控需要，20102010年年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。 首次運(yùn)用首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì)注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì) 注射用鹽酸頭孢吡肟：注射用鹽酸頭孢吡肟： 方法方法1-1-毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)