骨關節(jié)炎疼痛的早期治療

1、骨關節(jié)炎疼痛的早期治療骨關節(jié)炎疼痛的早期治療衛(wèi)法泉.骨性關節(jié)炎診治（討論指南）.第三屆浙江省疼痛學術研討會資料匯編. 2010.11750總體40歲60歲以上8075歲以上骨關節(jié)炎的患病率（%）中國不同人群骨關節(jié)炎的患病率15骨關節(jié)炎發(fā)病率高，就醫(yī)率低骨關節(jié)炎發(fā)病率高，就醫(yī)率低中國的就醫(yī)率僅為中國的就醫(yī)率僅為15%，其中有其中有5%疼得受不了才去就疼得受不了才去就醫(yī)醫(yī)骨關節(jié)疾病負擔骨關節(jié)疾病負擔 骨關節(jié)炎是1990年世界第十大第十大非致死性負擔1 是世界第四大第四大勞動力喪失的原因1 被稱為“不死的癌癥” 骨關節(jié)炎導致的軀體功能受限使80%80%的患者日常生活不同程度受限2其中25%25%的患

2、者不能維持正常生活2最終致殘率達53%53%31。/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf. World Health Organization Scientific Group. 2。The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium: report of a WHO Technical Report Series 919. World Health Organization: Geneva whqlibdoc

3、./trs/WHO_TRS_919.pdf. Assessed April 21, 2005.3。中老年人群骨關節(jié)炎的流行病學特征中國臨床康復 2005.38(9):133-135WHO資料：骨關節(jié)炎帶來巨大的資料：骨關節(jié)炎帶來巨大的DALYs*損失損失疾病DALYs*（/1000人）腰痛2320骨關節(jié)炎14,861類風濕性關節(jié)炎4866Scoping Document for WHO Treatment Guideline on Non-malignant Pain in Adults Adopted in WHO Steering Group on Pain Guidelin

4、es, 14 October 2008 *傷殘調(diào)整生命年（DALYs）：指疾病從發(fā)生到死亡所損失的全部健康生命年,包括因早死所導致的壽命損失年(YLLs)和疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(YLDs)兩部分。疼痛，做為疼痛，做為OA最主要的癥狀，最主要的癥狀，對患者的生活質量包括軀體功能對患者的生活質量包括軀體功能和心理指標都有著重要的影響！和心理指標都有著重要的影響！Altman RD. Early management of osteoarthritis. Am J Manag Care. 2010; 16 Suppl Management:S41-7.骨關節(jié)炎疼痛：明顯降低軀體功能骨關節(jié)

5、炎疼痛：明顯降低軀體功能前瞻性隊列研究共3907例50歲以上的社區(qū)居民入選隨訪3年Jinks C, Jordan K, Croft P. Osteoarthritis as a public health problem: the impact of developing knee pain on physical function in adults living in the community: (KNEST 3). Rheumatology (Oxford). 2007;46(5):877-81. 10.33.3SF-36評分下降平均值新發(fā)膝關節(jié)疼痛患者（n=501）無膝關節(jié)疼痛患者（

6、n=1558）膝關節(jié)疼痛對軀體功能的影響疼痛是骨關節(jié)炎患者致殘的最重要的因素之一疼痛是骨關節(jié)炎患者致殘的最重要的因素之一Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）軀體功能障礙（Helplessness）骨關節(jié)炎患者致殘的骨關節(jié)炎患者致殘的三個最主要的因素三個最主要的因素

7、隨著疼痛加重，骨關節(jié)炎致殘風險增加隨著疼痛加重，骨關節(jié)炎致殘風險增加Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛的嚴重程度與殘疾的相關系數(shù)疼痛的嚴重程度與殘疾的相關系數(shù)0.40*0.61*0.72*Van Baar, et al.Salaffi, et al.Creamer P, et al.*p0.01

8、*p0.001*p55WOMAC評分評分與對照組比較，*p=0.21，*p0.0001經(jīng)濟負擔經(jīng)濟負擔骨關節(jié)炎疼痛必須盡早得到規(guī)范化的治療！骨關節(jié)炎疼痛必須盡早得到規(guī)范化的治療！骨關節(jié)炎的措施骨關節(jié)炎的措施 非藥物治療減重理療等 藥物治療 手術治療曹月龍，高寧陽，龐堅，等. 國際骨關節(jié)炎研究學會髖與膝骨關節(jié)炎治療指南. 國際骨科學雜志, 2009, 30(4): 208-17藥物治療：藥物治療：NSAIDs 到目前為止，OA 治療仍以非甾體抗炎藥物，包括傳統(tǒng)的或選擇性NSAIDs 為最主要用藥1 面對各種爭議，如何合理選擇NSAIDs？2 良好的療效 不良反應：平衡心血管和胃腸道（GI）風險1

9、.楊慶銘. 解讀“骨關節(jié)炎診治指南（2007 年版）.老年醫(yī)學與保健. 2007, 13(6): 321-4.2.American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatol

10、ogy white paper. Arthritis Rheum. 2008; 59(8):1058-73.從從GI風險的角度，如何選擇風險的角度，如何選擇NSAIDs？傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDs與與COX2抑制劑的抑制劑的作用機作用機制制摘自Wallace JL Am J Med 1999;107(suppl 6A):11S17S; Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:11311157.NSAIDs保護胃粘膜出血COX-1“結構型”COX-2“誘導型”疼痛和發(fā)

11、熱炎癥腎臟花生四烯酸CO2X前列腺素前列腺素XCOX-2 抑制劑傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDs的的胃腸道胃腸道風險風險For each $1 spent on NSAIDs, $2 were spent treating GI-related side effects*1,2Smalley WE et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539-45.; Smalley WE et al. J Gen Intern Med.1996;8:461-9.每用一塊錢在每用一塊錢在NSAIDs 上，就得花兩塊錢治療腸胃道副作用！上，就得花兩塊錢治療腸胃道副作用！選擇性選擇性COX-2抑制劑

12、能有效降低胃腸道抑制劑能有效降低胃腸道風險風險藥物藥物抑制環(huán)氧化酶所需的抑制環(huán)氧化酶所需的藥物濃度藥物濃度 COX-1 活性活性 COX-2 活性活性COX-2 選擇性選擇性( (COX-1 抑制作用：抑制作用： COX-2 抑制作用抑制作用) )依托考昔（安康信）116181.10.1106伐地昔布70.1130塞來昔布 6.70.9 0.870.187.6雙氯芬酸0.150.040.050.013.0美洛昔康00.282.0Riendeau, D., Percival, et al.J Pharmacol Exp Ther. 2001, 296(2):

13、 558-66.*Combined analysis of 10 clinical trials in OA, RA, and chronic low back pain; *Naproxen 1000 mg/day, ibuprofen 2400 mg/day, or diclofenac 150 mg/day摘自摘自Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:17251733; Curtis S et al. Poster presented at EULAR, 2002.累積發(fā)生率累積發(fā)生率天天 ( (積極治療時間積極治療時間) )0 0909018

14、01802702703603605405400.020.020.040.040.060.060.000.00依托考昔依托考昔 60 mg (n=3142)60 mg (n=3142)傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDs * * * (n=1828) (n=1828)p0.001p1818歲歲) ) (19992004)(19992004)* * *隨訪隨訪2,356,8852,356,885患者患者- -年年; 15,343; 15,343例例AMIAMI患者患者0.83 (0.60-1.14)0.83 (0.60-1.14)0.99 (0.72-1.37)0.99 (0.72-1.37)1.08

15、 (0.95-1.22)1.08 (0.95-1.22)1.09 (1.02-1.15)1.09 (1.02-1.15)1.11 (1.01-1.22)1.11 (1.01-1.22)1.32 (1.22-1.42)1.32 (1.22-1.42)1.37 (1.05-1.78)1.37 (1.05-1.78)1.41 (1.01-1.96)1.41 (1.01-1.96)1.71 (1.35-2.17)1.71 (1.35-2.17)1.00 (1.00 (參考值參考值) )0.00.01.01.81.

16、8萘丁美酮萘丁美酮伐地昔布伐地昔布萘普生萘普生塞來昔布塞來昔布布洛芬布洛芬羅非昔布羅非昔布美洛昔康美洛昔康舒林酸舒林酸吲哚美辛吲哚美辛遠程應用遠程應用急性心梗（急性心梗（AMI）風險比）風險比 (95% CI) (95% CI)Circulation. 2008;117:2104-2113不同劑量塞來昔布治療帶來的心血管風險不同劑量塞來昔布治療帶來的心血管風險對乙酰氨基酚同樣存在心血管風險對乙酰氨基酚同樣存在心血管風險Harvard Medical School研究方法和結果研究方法和結果lNSAIDs和對乙酰氨基酚對主要心血管事件（非致死性心梗、致死性冠心病、非致死性和致死性中風）風險影響的

17、隊列前瞻性研究。 基線期共70,971例44-69歲無以至心血管疾病或腫瘤的婦女參與研究，1990年起開始提供個人服藥信息。l12 年隨訪程中，研究人員確診了2041例主要心血管事件。l校正心血管風險因素后，頻繁使用NSAIDs的婦女（22天/月）發(fā)生心血管事件的相對未使用者的風險為1.44 (95%可信區(qū)間, 1.27-1.65)。l頻繁使用對乙酰氨基酚者相對風險為1.35 (95%可信區(qū)間, 1.14 -1.59). l顯著劑量-應答關系: 與未使用者相比，每周使用15片NSAIDs或對乙酰氨基酚的婦女發(fā)生心血管事件的相對風險分別為1.86 (95%可信區(qū)間, 1.27 -2.73) 和1

18、.68 (95%可信區(qū)間, 1.10 -2.58)。里程碑里程碑研究研究 : 安康信安康信 (ARCOXIA)的的 MEDAL 研究研究MEDAL研究研究 46 個國家參與 納入34,701位病人24,500 OA + 9,700 RA規(guī)模最大規(guī)模最大MEDAL：依托考昔對比雙氯芬酸長期治療關節(jié)炎研究：依托考昔對比雙氯芬酸長期治療關節(jié)炎研究 平均追蹤時間達18 月 10,000人追蹤 24月 最長追蹤至 40 月觀察時間最長觀察時間最長第一個以心血管安全為首要終點的關節(jié)炎長期研究證據(jù)可信證據(jù)可信 37% 有心血管風險病人 35%低劑量阿司匹林常規(guī)服用患者模擬真實狀況模擬真實狀況MEDALMED

19、AL研究首要終點研究首要終點血栓性心血管事件累積發(fā)生率（治療完成分析）血栓性心血管事件累積發(fā)生率（治療完成分析）Cannon CP et al. Lancet. 2006;368:17711781.累積發(fā)生率, % (95% 可信區(qū)間)月份064224依托考昔60/90 mg (共計320例 )雙氯芬酸150 mg (323例)70風險病例 依托考昔 16,81913,35910,7338,2776,4274,024805 雙氯芬酸16,48312,80010,1427,9016,2133,83281512183036654321依托考昔 vs 雙氯芬酸風險比=0.95 (95% 可信區(qū)間:

20、0.81, 1.11)P=0.496薈萃分析薈萃分析顯示顯示各種各種NSAIDs的心血管風險沒有顯著差別！的心血管風險沒有顯著差別！Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory dru gs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:73.注1：APTC指致死性/非致死性心梗、卒中或心源性死亡注2：圓圈的大

21、小代表樣本量的大小大量循證證據(jù)帶來的觀念改變：大量循證證據(jù)帶來的觀念改變：NSAIDs與心血管風險的過去觀念與心血管風險的過去觀念Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.大量循證證據(jù)帶來的觀念改變大量循證證據(jù)帶來的觀念改變NSAIDs與心血管風險的現(xiàn)在觀念與心血管風險的現(xiàn)在觀念如

22、酮咯酸如雙氯芬酸 布洛芬 萘普生如依托考昔 塞來昔布Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.NSAIDsNSAIDs在心血管安全性方面的小結在心血管安全性方面的小結 各種NSAIDs的心血管風險沒有顯著差別 心血管疾病風險與劑量大小、使用頻率及時間長短有關1.Moore RA,

23、Derry S, McQuay HJ. Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:73.2.Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-

24、steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.從療效的角度，如何選擇從療效的角度，如何選擇NSAIDs？依托考昔（安康信）：新一代的依托考昔（安康信）：新一代的COX-2抑制劑抑制劑摘自摘自 Friesen RW, et al. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD, et al. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296

25、:558566.ClClSO2CH3CH3N NN N三環(huán)甲基砜口服口服2424分鐘顯效，持續(xù)分鐘顯效，持續(xù)2424 小時的鎮(zhèn)痛效果小時的鎮(zhèn)痛效果平均鎮(zhèn)痛分數(shù), SE服藥后時間, h安慰劑 (n=49)布洛芬 400 毫克 (n=48)安康信 60 毫克 (n=75)安康信 120 毫克 (n=76)54321067812240.00.51.01.52.02.53.03.5注：根據(jù)0至4分計分法評價鎮(zhèn)痛效果（0=無至4=完全）；研究包括60, 120, 180和240 毫克劑量的依托考昔.Malmstrom K, et al. Clin Ther. 2004;26:667679.多項循證證據(jù)已

26、經(jīng)表明多項循證證據(jù)已經(jīng)表明依托考昔顯著緩解骨關節(jié)炎疼痛依托考昔顯著緩解骨關節(jié)炎疼痛作者/年份雜志研究例數(shù)安康信TM劑量主要結果Bingham, CO/2007年Rheumatology (Oxford)研究1 599例研究2 608例30mg/d優(yōu)于安慰劑，與塞來昔布療效相似Wiesenhutter, CW/2005年Mayo Clin Proc528例30mg/d優(yōu)于安慰劑，與布洛芬療效相似Leung, AT/2002年Curr Med Res Opin501例60mg/d優(yōu)于安慰劑，與萘普生療效相似Zacher, J/2003年Curr Med Res Opin516例60mg/d與雙氯芬

27、酸療效相似Chen, YF/2008年Health Technol Assess4763例60mg/d90mg/d120mg/d與非選擇性NSAIDs療效相似依托考昔依托考昔3030mg/d與塞來昔與塞來昔布布200mg/d療效相當療效相當a 0-100mmVAS（0=無痛至無痛至100=極痛）疼痛評分自基線的變化極痛）疼痛評分自基線的變化(最小二乘法）最小二乘法） LS=最小二乘法最小二乘法; SE=標準差標準差; NS=沒有顯著差異沒有顯著差異.源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔

28、依托考昔30mg 30mg vsvs 塞來昔布塞來昔布(3(3期臨床研究期臨床研究):): WOMAC WOMAC 疼痛評分疼痛評分a aLS Mean Change SE, mmS隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)30201005152535R 2 48121626時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周研究研究 1S30201005152535R 2 48121626研究研究 2疼痛疼痛加重加重疼痛疼痛減弱減弱隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26 周周依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞來昔布塞來昔布 200 mg (n=236)安慰劑安慰劑 (n=126)依托考昔依托考昔 3

29、0 mg (n=243)塞來昔布塞來昔布 200 mg (n=246)安慰劑安慰劑 (n=112)P0.001 活性藥物 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間P0.001 活性藥物 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26 周周a 0-100mmVAS（0=無困難至無困難至100=非常困難）軀體功能評分自基線的變化非常困難）軀體功能評分自基線的變化(最小二乘法）最小二乘法）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔依托考昔30m

30、g 30mg vsvs 塞來昔布塞來昔布(3(3期臨床研究期臨床研究): ): WOMAC WOMAC 軀體功能評分軀體功能評分LS Mean Change SE, mmS30201005152535R 2 48121626S30201005152535R 2 48121626加重加重減弱減弱隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔 30 mg (n=228)塞來昔布塞來昔布 200 mg (n=236)安慰劑安慰劑 (n=125)依托考昔依托考昔30 mg (n=243)塞來昔布塞來昔布 200 mg (n=246)安慰劑安慰劑(n=112)P0.001

31、 活性藥物 vs 安慰劑oP=NS 活性藥物組間P0.001 活性藥物 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26周周a 0-100mmVAS（0=非常好至非常好至100=非常差）病人對疾病狀態(tài)的總體評價評分自基線的變化非常差）病人對疾病狀態(tài)的總體評價評分自基線的變化(最小二乘法）最小二乘法）源自源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.依托考昔依托考昔30mg 3

32、0mg vsvs 塞來昔布塞來昔布(3(3期臨床研究期臨床研究):):患者對疾病狀況的總體評價患者對疾病狀況的總體評價LS Mean Change SE, mmS40R 2 48121626S40R 2 48121626加重加重緩解緩解隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)3020100515253530201005152535研究研究1研究研究 2依托考昔依托考昔30 mg (n=228)塞來昔布塞來昔布200 mg (n=236)安慰劑安慰劑(n=126)依托考昔依托考昔 30 mg (n=243)塞來昔布塞來昔布200 mg (n=246)安慰劑安慰劑(n=111)P0.001 活性藥

33、物 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間P0.001 活性藥物 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)26周周時間時間-加權平均數(shù)加權平均數(shù)12周周LS Mean Change SE, mmS隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)30201005152535R2481230201005152535SR24812隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)加重加重緩解緩解P0.001 活性藥 vs 安慰劑P0.002 活性藥 vs 安慰劑P=NS 活性藥物組間P0.05 活性藥物組間l Study 1依托考昔依托考昔30 mg (n=21

34、2)布洛芬布洛芬 2400 mg (n=209)安慰劑安慰劑 (n=101)安康信安康信TM30 mg (n=220)布洛芬布洛芬2400 mg (n=211)安慰劑安慰劑 (n=109)a 0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）WOMAC評分自基線的變化(最小二乘法）Wiesenhutter CW, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):470479.依托考昔依托考昔30 mg/d vs 布洛芬布洛芬2400mg/d：顯著緩解疼痛顯著緩解疼痛a al Study 2安慰劑安慰劑 (n=56) 依托考昔依托考昔 60 mg (n=224) 萘普生萘普生1000 mgc (n=221) a0- to 100-mm VAS (0 =無無 100 =極度極度); b0- to 100-mm VAS (0 = 非常好非常好 到到 100 = 非常差非常差); c500 mg 一天兩次一天兩次.P0.001 vs 安慰劑安慰劑 與與 安康信安康信TM和和 萘普生萘普生; P = NS 安康信安康信TM vs 萘普生萘普生.Le