立普妥強效降脂

1、立普妥立普妥循證為王循證為王 無懈無懈“可可”擊擊2010中國心血管病報告：中國心血管病報告：心血管病造成的死亡時刻都在發(fā)生心血管病造成的死亡時刻都在發(fā)生心血管事件心血管事件心血管疾病雖然是慢性病，心血管疾病雖然是慢性病，但患者時刻受到急性事件和死亡的威脅但患者時刻受到急性事件和死亡的威脅Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊

2、不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成斑塊形成斑塊形成炎癥炎癥/氧化氧化內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損事件事件患者體內(nèi)不穩(wěn)定斑塊隨時會破裂誘發(fā)事件或?qū)е骡阑颊唧w內(nèi)不穩(wěn)定斑塊隨時會破裂誘發(fā)事件或?qū)е骡繲opol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564在在動脈粥樣硬化血管疾病動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。已超越所有其他類的藥物。Eric J. Topol靶向治療動脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊降低心血管事件靶向治療動脈粥樣硬

3、化，穩(wěn)定斑塊降低心血管事件-他汀是基石他汀是基石新鮮面孔新鮮面孔 vs 傳統(tǒng)經(jīng)典傳統(tǒng)經(jīng)典 ，如何選擇更可靠的他汀，如何選擇更可靠的他汀 ？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa+OFOHOHNa+CH3CONa+COF氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 吡咯環(huán)吡咯環(huán)二羥基庚酸二羥基庚酸芳香基團芳香基團平衡獲益與風(fēng)險是選擇用

4、藥的首要原則平衡獲益與風(fēng)險是選擇用藥的首要原則療效究竟如何？療效究竟如何？安全性究竟如何？安全性究竟如何？LDL-C降低幅度降低幅度(%)根據(jù)瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書，在中國批準(zhǔn)的最大劑量為20mg降低降低LDL-C的幅度的幅度-強效強效涵括164項研究的薈萃分析，評估不同他汀的降脂幅度的強弱！-38%-38%-37%-37%說明書劑量范圍內(nèi)，立普妥降低說明書劑量范圍內(nèi)，立普妥降低LDL-C作用作用無法超越！無法超越！Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7證據(jù)為王，首選證據(jù)為王，首選RCT 最高級最高級別證據(jù)別證據(jù)最低級最低級別證據(jù)別證據(jù)立普妥立普妥GAIN（+）立普妥平

5、均立普妥平均 32.5 mg vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療 阻止冠脈內(nèi)斑塊進展，增加斑塊回聲阻止冠脈內(nèi)斑塊進展，增加斑塊回聲REVERSAL（+）立普妥立普妥 80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mg阻止冠脈內(nèi)斑塊進展阻止冠脈內(nèi)斑塊進展ESTABLISH（+）立普妥立普妥 20mg vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療逆轉(zhuǎn)冠脈內(nèi)斑塊逆轉(zhuǎn)冠脈內(nèi)斑塊ARBITER（+）立普妥立普妥 80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊 ASAP（+）立普妥立普妥 80mg vs. 辛伐他汀辛伐他汀40mg 逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊ATROCAP（+）立普妥立普妥 20mg vs. 安慰劑安

6、慰劑減少頸動脈斑塊內(nèi)炎癥因子減少頸動脈斑塊內(nèi)炎癥因子瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀RCT研究證實研究證實20-80mg 立普妥有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù)一致立普妥有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù)一致METEOR（+）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑安慰劑阻止斑塊進展阻止斑塊進展立普妥立普妥20-80mg有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(40mg/d)阻止斑塊進展，但阻止斑塊進展，但40mg為中國毒性劑量未被為中國毒性劑量未被SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 比較不同他汀類藥物比較不同他汀類藥物RCT斑塊研究斑塊研究立普妥的斑塊研究更具臨床適用性立普妥的斑塊研究更具臨床適用性立普妥立普妥GAIN（+）立普妥

7、平均立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療REVERSAL（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐普伐他汀他汀40mgESTABLISH（+）立普妥立普妥20mg vs. 常規(guī)常規(guī)治療治療ARBITER（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐普伐他汀他汀40mgASAP（+）立普妥立普妥80mg vs. 辛伐辛伐他汀他汀40mg ATROCAP（+）立普妥立普妥20mg vs. 安安慰劑慰劑METEOR（+）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑安慰劑瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀常規(guī)劑量立普妥即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊常規(guī)劑量立普妥即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀中國允許劑量未能中

8、國允許劑量未能證實可以證實可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 斑塊證據(jù)對指導(dǎo)臨床具有重要意義，斑塊證據(jù)對指導(dǎo)臨床具有重要意義，但是，指導(dǎo)臨床硬終點但是，指導(dǎo)臨床硬終點RCT更有價值更有價值雖然以替代終點為評估指標(biāo)的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用雖然以替代終點為評估指標(biāo)的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機制提供有價值的信息，機制提供有價值的信息，但是，我們做臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是

9、獲但是，我們做臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點的療效和安全性。得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點的療效和安全性。不同患者群中立普妥降低不同患者群中立普妥降低CV風(fēng)險風(fēng)險療效卓越，瑞舒伐他汀缺少大規(guī)模終點研究的證據(jù)療效卓越，瑞舒伐他汀缺少大規(guī)模終點研究的證據(jù)一級預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防二級預(yù)防CKD/透析透析心力衰竭心力衰竭高血壓高血壓糖尿病糖尿病其他其他冠心病冠心病ACS卒中卒中立普妥立普妥ASCOT-LLA（+）CARDS(+) TNT(+)PROVE-IT (+)SPARCL (+)4D(-)ASPEN(-) IDEAL(-)MIRACL(+)GREACE(+)ARMYDA

10、(+)ALLIANCE(+)AVERT(+)瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀無無無無JUPITER(+) 無無無無無無AURORA（-）CORONA(-) GISSI-HF(-)臨床終點研究：立普妥顯著降低心血管事件臨床終點研究：立普妥顯著降低心血管事件16周安慰劑80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級預(yù)防研究一級預(yù)防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療安慰劑安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)

11、TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對照組研究時間P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事件80mg安慰劑4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG,

12、et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 他汀研究顯示，不

13、同他汀獲益時間不同他汀研究顯示，不同他汀獲益時間不同Crit Pathways in Cardiol 2005;4: 4345一級預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防二級預(yù)防ACS辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀其他他汀其他他汀6月月6月月4月月6月月12月月1月月4月月9月月12月月15月月24月月1月月15月月1月月1月月14天天阿托伐他汀的研究顯示了更早的獲益時間阿托伐他汀的研究顯示了更早的獲益時間研究名稱研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性C

14、HD立普妥立普妥干預(yù)干預(yù)術(shù)前術(shù)前7天，天，40mg術(shù)前術(shù)前12h，80mg術(shù)前術(shù)前2h，40mg術(shù)后術(shù)后30天，天，40mg術(shù)前術(shù)前12h，80mg術(shù)前術(shù)前2h，40mg術(shù)后術(shù)后30天，天，40mg術(shù)前術(shù)前24h，80mg評估終點圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時間圍術(shù)期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:6

15、74-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009最近多項他汀用于最近多項他汀用于PCI術(shù)前強化研究顯示：術(shù)前強化研究顯示：阿托伐他汀獲益可提前到阿托伐他汀獲益可提前到圍術(shù)期圍術(shù)期P=0.039P3月月周次 0452

16、階段階段 1階段階段 2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點： 自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估 自基線到26周和52周的GFR改變2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治療治療3月月PLANET2010腎臟安全性觀察：腎臟安全性觀察：PLANET研究研究 比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10m

17、g瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ PLANET I：進展性腎病進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改變肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033對對尿蛋白尿蛋白排泄的影響：立普妥排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少顯著減少，瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀40mg無顯著變化無顯著變化2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會報告屆歐洲透析和移植大會報告 http:/ PLANET I：進展性腎病進

18、展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DMeGFR改變改變 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg對對腎功能腎功能的影響：立普妥的影響：立普妥40/80mg組延緩組延緩eGFR 下降，下降，瑞舒伐他汀組瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降明顯下降用法用量：用法用量：腎臟疾病腎臟疾病無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥立普妥用法用量：重度腎功

19、能損害的患者用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿蛋白尿（試紙法檢測），（試紙法檢測），不不到到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治療期間的某些時段，治療期間的某些時段，蛋白尿蛋白尿從無或微量從無或微量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項：在高劑量特別是注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，的患者中，觀察到蛋白

20、尿觀察到蛋白尿（試紙法）（試紙法）藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，藥代動力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加）患者的血藥濃度增加3 倍，倍，代謝物濃度增加代謝物濃度增加9 9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5處腎臟處腎臟 提示信息提示信息)依據(jù)說明書：依據(jù)說明書：給患者、給醫(yī)生提供更多保護給患者、給醫(yī)生提供更多保護National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不

21、需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量的患者初始劑量5 mg/d，但，但使用劑量不能超過使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整3090不需調(diào)整不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整不需調(diào)整立普妥立普妥1530CKD患者他汀治療患者他汀治療劑量調(diào)整建議劑量調(diào)整建議Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 阿托伐他汀（阿托伐他?。?IC50 =

22、 8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺磺酰胺基團基團 瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管腎小管蓄積，蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機制？他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一進行腎功能分析的患者群進行腎功能分析的患者群n 只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測至少檢測1次血清肌酐）的患者才能入選次血清肌酐）的患者才能入選n 針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)針對血

23、肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)n 腎病綜合征患者除外腎病綜合征患者除外立普妥立普妥10 mg立普妥立普妥10 mg (n=4829) 1505 名基線名基線CKD患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 3324 名基線名基線eGFR正?；颊哒；颊?(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)雙盲期雙盲期 n=10,001腎功能數(shù)據(jù)完整患者腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656*包括腎功能正常和輕微受損（包括腎功能正常和輕微受損（2期）的患者期）的患者立普妥立普妥80 mg (n=4827) 1602名基線名基線CKD 患者患者 (eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 3225名基線名

24、基線eGFR 正?；颊哒；颊?(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)基線基線Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 開放導(dǎo)入期開放導(dǎo)入期n=15,464 篩選和洗脫期篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組：腎功能亞組：大規(guī)模人群中評價立普妥對腎功能的影響大規(guī)模人群中評價立普妥對腎功能的影響 MDRD評估法評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估公式評估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02

25、468與基線相比的變化與基線相比的變化立普妥立普妥10 mg (n=3977)立普妥立普妥80 mg (n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：腎功能亞組：立普妥改善腎功能，強化治療作用更顯著立普妥改善腎功能，強化治療作用更顯著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義腎功能亞組：臨床實踐意義?Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.腎功能減退與年齡相關(guān)腎功能減退與年齡相關(guān)冠心病患者eGFR每5 年減少6.7 mL/min/1.73 m25年隨訪中，年隨訪中，eGFR改善的改善的數(shù)值看上去雖然不大，但數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改能本身就會減退，這種改善仍具有重要的臨床意義善仍具有重要的臨床意義 避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊 如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量 盡量選擇有腎臟保護作用的他汀，如立普妥盡量選