特異與非特異性免疫的特點

1、 特異與非特異性免疫的特點 非特異性免疫 特異性免疫細胞組成 粘膜和上皮細胞、NK細胞、 T淋巴細胞、B淋巴細胞、 吞噬細胞、 NK1.1+T細胞、 抗原遞呈細胞 T細胞、B-1細胞作用時效 即刻96小時內(nèi) 96小時后作用特點 非特異性； 特異性 無須增殖分化，作用迅速 抗原特異性細胞克隆增殖和分化 無免疫記憶 有免疫記憶作用時間 作用時間短 作用時間長免疫系統(tǒng)的組成 一、參與天然免疫的組分及其效應(yīng) （一）屏障結(jié)構(gòu) 體表屏障、內(nèi)部屏障 （二）參與天然免疫的效應(yīng)分子 抗菌肽/防御素、補體系統(tǒng)、細胞因子、溶菌酶、其他效應(yīng)因子 （三）參與天然免疫的效應(yīng)細胞 吞噬細胞、NK細胞、g d T細胞、B-1

2、細胞、肥大細胞、NK1.1T細胞（一）屏障結(jié)構(gòu) 1皮膚黏膜屏障 (1)物理屏障作用 * 多層鱗狀上皮細胞、黏膜上皮細胞； * 腸蠕動； * 呼吸道上皮纖毛的定向擺動； * 分泌液和尿液沖洗作用。 (2)化學(xué)屏障作用 * 黏膜和皮膚的分泌液： * 汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸； * 呼吸道、消化道粘液含溶菌酶、抗菌肽、天然抗體； * 胃酸 (3)生物學(xué)屏障作用 * 黏膜和皮膚寄居的微生物： * 口腔細菌產(chǎn)生過氧化氫； * 唾液鏈球菌形成的抗菌物質(zhì)； * 腸道大腸桿菌能分泌細菌素2內(nèi)部屏障(1)血腦屏障 * 組成 軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細血管壁、包在壁外的星狀膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜 * 生

3、物學(xué)作用 阻擋血液中病原微生物及其他大分子物質(zhì)進入腦組織及腦室(2)血胎屏障 * 組成 母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜、胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞 * 生物學(xué)作用 防止母體內(nèi)病原微生物進入胎兒體內(nèi)（二）參與天然免疫的效應(yīng)分子 1defensin:/-defensin 對細菌、真菌和有包膜病毒（包括HIV）具有廣譜的直接殺傷活性。 2complement 3cytokine 4lysozyme 屬不耐熱堿性蛋白質(zhì)，主要來源于吞噬細胞 5其他效應(yīng)因子 oxygen free radical、NO、脂質(zhì)介質(zhì)（PG、LTB4、PAF）、C-reactive protein(CRP） （三）參與天然免疫的效應(yīng)細胞 1

4、吞噬細胞（phagocyte） 吞噬細胞穿越血管內(nèi)皮 ®募集至感染灶 ®細胞受體識別并結(jié)合微生物/分泌物 ®吞噬 ®啟動胞內(nèi)活化信號 ®殺菌* 殺菌機制 1）氧依賴的殺菌途徑： ®吞噬細胞激活 ®活化胞內(nèi)膜結(jié)合氧化酶 ®還原型輔酶 II（NADPH）氧化 ®催化分子氧還原 ®反應(yīng)性氧中介物 （reactive oxygen intermediate，ROI） ®殺傷微生物 LPS 、IFN-g ®巨噬細胞 ®產(chǎn)生inducible nitric oxide synt

5、hase（iNOS） ®使精氨酸水解為胍氨酸 ®釋放NO ®與吞噬細胞過氧化氫或過氧化物酶結(jié)合 ®產(chǎn)生過(氧化)亞硝酸鹽基（酸性環(huán)境） ®殺菌2）氧非依賴的殺菌途徑 吞噬細胞激活 ®合成溶菌酶和多種蛋白水解酶 ®殺菌2NK細胞 * 效應(yīng)機制 1）胞毒效應(yīng) ADCC、分泌穿孔素、顆粒酶 2）產(chǎn)生細胞因子 IFN-g、IL-12和TNF-a ®直接、間接殺傷 參與非特異性免疫的細胞組分 細胞 分布 作用特點 靶分子 功能g d T 粘膜、 非MHC限制性 胞內(nèi)菌的HSP 皮膚粘膜免疫防御 上皮組織 直接識別完整多肽 C

6、D1遞呈的非多肽抗原 抗胞內(nèi)菌和病毒感染 外周血 抗原識別譜較窄 某些磷酸化抗原 的第一道防線 皰疹病毒 B-1 腹腔 抗原識別譜較窄 細菌的莢膜多糖 腹腔、胸腔部位 胸腔 脂多糖 非特異性免疫防御功能 腸壁固有層 肥大 漿膜層、血 弱吞噬作用 趨化、激活補體和 細胞 管內(nèi)皮細胞 致炎效應(yīng) 處理和遞呈病原體抗原 NK T 肝臟、骨髓 TCR缺乏多樣性 CD1分子所提呈的 殺傷靶細胞 抗原識別譜較窄 脂類和糖脂類抗原 上皮細胞 二、天然免疫的識別機制 （一）天然免疫的識別特點 （二）病原相關(guān)分子模式 （三）模式識別受體 分泌型PRR、跨膜型PRR、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR * Toll樣受體（TLR）

7、分子結(jié)構(gòu)特征、 型別及其配體 生物學(xué)功能（一）天然免疫的識別特點 1識別的抗原種類 通常為微生物及其產(chǎn)物 2識別的靶分子結(jié)構(gòu) * 微生物特異的核苷酸 如病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA（dsRNA）、細菌體內(nèi)的非甲基化CpG DNA序列等； * 微生物的特征性蛋白組份 如N-甲酰甲硫醇多肽； * 由微生物合成的脂質(zhì)復(fù)合物、碳水化合物 如G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸、富含甘露糖的寡糖等。3識別的泛特異性 參與天然免疫的效應(yīng)細胞（如吞噬細胞），其表達的受體乃在胚系基因中編碼，所具有的多樣性遠少于TCR和BCR，故天然免疫的識別僅具有相對局限的特異性。 天然免疫與特異性免疫的識別特點識別特點

8、天然免疫 特異性免疫識別的抗原種類 通常僅識別微生物 既可識別微生物分子抗原和靶分子結(jié)構(gòu) 及其產(chǎn)物的組分（PAMP） 也可識別非微生物抗原識別的特異性 泛特異性 高度特異性 僅能識別不同種類的微生物 可區(qū)分同種之間、甚至同一 微生物的不同抗原組分參與抗原識別 在胚系中編碼 在個體發(fā)育過程中重排的受體基因 （ TCR和BCR基因體細胞基因重組） 抗原識別受體 非克隆化 克隆化分布 高度特異性的不同細胞克隆 表達不同識別受體 （二）病原相關(guān)分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、

9、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，其可被非特異性免疫細胞所識別。PAMP的特征 1.通常為病原微生物所特有,乃天然免疫系統(tǒng)區(qū)分“自己”與“非己（微生物）”的分子基礎(chǔ)。* 脂多糖：多數(shù)革蘭陰性菌細胞壁成分；* 磷壁酸：多數(shù)革蘭陽性菌胞壁成分；* 肽聚糖：革蘭陽性/陰性菌、真菌胞壁成分；* 甘露糖：微生物細胞壁上糖蛋白和糖脂成分 2為微生物生存和致病性所必需 PAMP突變或缺失 ®微生物死亡或 微生物對外界環(huán)境適應(yīng)性¯¯ 3宿主泛特異性識別的分子基礎(chǔ) PAMP是由一群或一類特定的微生物所共有的恒定結(jié)構(gòu)（如LPS）。 宿主由種系編碼的有限數(shù)量PRR ®可察覺任何微生物感染的

10、存在（三）模式識別受體(pattern-recognition receptor，PRR) 是一類主要表達于天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子。1.PRR功能 介導(dǎo)調(diào)理、補體活化、吞噬、啟動細胞活化、炎性、凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。（2）跨膜型PRR 表達于吞噬細胞（尤其是巨噬細胞）表面。 * 甘露糖受體 可特異性識別并結(jié)合微生物胞壁糖蛋白和糖脂組分中的末端甘露糖和巖藻糖殘基 ®介導(dǎo)巨噬細胞吞噬 * 清道夫受體（scanvenger receptor,SR） ®與細菌胞壁某些組分結(jié)合 ®有效清除血循環(huán)中細菌2. PRR特點 （1）表達 * 存

11、在于許多天然免疫效應(yīng)細胞（尤其巨噬細胞等專職APC）表面； * 非克隆性表達，同一類細胞（如巨噬細胞）表達的PRR具有相同的識別特點； （2）快速反應(yīng)性 一旦識別PAMP，效應(yīng)細胞立即被激活并發(fā)揮效應(yīng)，此與細胞是否發(fā)生增殖無關(guān)； （3）分類 依據(jù)PRR分子結(jié)構(gòu)不同（如富含亮氨酸的重復(fù)基團結(jié)構(gòu)域、鈣離子依賴的凝集素結(jié)構(gòu)域、清道夫受體蛋白結(jié)構(gòu)域等）可分為若干家族。3. 幾類重要的PRR（1）分泌型PRR 存在于血清，如甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL），可識別并結(jié)合G+/G-菌、酵母菌及某些病毒、寄生蟲表面的甘露糖組分。 * 功能 與血清中微生物表面組分結(jié)合，使之易被吞噬細胞吞噬（調(diào)理作用）； 參與補體

12、激活（MBL途徑）。（2）跨膜型PRR 表達于吞噬細胞（尤其是巨噬細胞）表面。 * 甘露糖受體 可特異性識別并結(jié)合微生物胞壁糖蛋白和糖脂組分中的末端甘露糖和巖藻糖殘基 ®介導(dǎo)巨噬細胞吞噬 * 清道夫受體（scanvenger receptor,SR） ®與細菌胞壁某些組分結(jié)合 ®有效清除血循環(huán)中細菌（3）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR * 為跨膜蛋白，以TLR為代表。 * 識別并結(jié)合相應(yīng)PAMP ®啟動激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ®誘導(dǎo)炎性細胞因子等免疫分子表達4. Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）屬一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR，因其胞外段

13、與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種。（1）分子生物學(xué)特征 * 分子結(jié)構(gòu)特征 胞外區(qū)含一段保守序列，乃TLR識別微生物PAMP的區(qū)域； 胞內(nèi)區(qū)含有與IL-1R胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)高度同源的結(jié)構(gòu)域，此與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。 * 生物學(xué)效應(yīng)機制 TLR與相應(yīng)配體（即PAMP）結(jié)合 ®啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ®激活NF-kB ®生物學(xué)效應(yīng)（2）TLR的配體 * 均屬保守PAMP，被TLR識別并提供微生物感染的信號； * TLR可單獨或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同的配體； * 某些TLR須依賴于輔助蛋白才能識別相應(yīng)配體。 （3）TLR的生物學(xué)功

14、能* 激活天然免疫 TLR識別微生物及其產(chǎn)物特定PAMP，此乃 機體判定微生物入侵并啟動天然抗感染免疫的重要機制。 ®巨噬細胞等的TLR識別PAMP ®巨噬細胞被激活 ®分泌炎癥介質(zhì)(CK等) 和某些殺菌分子（NO等） ®介導(dǎo)炎性反應(yīng)并發(fā)揮殺菌作用* 參與特異性免疫應(yīng)答的啟動 ®APC的TLR與PAMP結(jié)合 ®APC被激活 ®表達共刺激分子和CK ®參與T細胞激活和增殖（4）主要的（人）TLR * TLR4 循環(huán)LPS與血清LBP結(jié)合 ®LPS被運載給巨噬細胞表面CD14 ®LBP被釋放

15、74;LPS與TLR4結(jié)合（MD-2參與） ®啟動活化信號 ®巨噬細胞激活 ®參與炎癥反應(yīng)* TLR2 ®與TLR1、TLR6等共同作用 ®廣泛識別多種PAMP （肽聚糖和磷壁酸、細菌脂蛋白、分枝桿菌細胞壁組份、鉤端螺旋體的LPS、酵母菌細胞壁等）天然免疫中的PRR及其配體PAMPPRR PAMP 功能MBL微生物表面甘露糖富集的寡糖調(diào)理作用、激活補體、MBL途徑CRP細菌細胞壁磷酰膽堿 調(diào)理作用、補體活化LBP革蘭陰性菌LPS 將LPS傳遞給CD14CD14革蘭陰性菌LPS 促進LPS與TLR結(jié)合巨噬細胞甘露糖R 甘露糖富集的寡糖 吞噬作用清

16、道夫R 全細菌、G-/G+菌表面成分 吞噬作用、清除LPS等TLR2G+菌PGN和LTA、細菌脂蛋白、 活化胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、 分枝桿菌細胞壁組分、 表達黏附分子和炎性細胞因子 鉤端螺旋體LPS、酵母多糖等TLR4G-菌LPS 同上 TLR9 非甲基化CpG 基序 產(chǎn)生Th1細胞因子、 使NK細胞具有細胞毒性三、天然免疫的生物學(xué)意義 （一）天然免疫調(diào)控特異性免疫應(yīng)答的啟動 （二）天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的強度 （三）天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型 （四）天然免疫影響B(tài)細胞記憶、陰性選擇和自身耐受（一）參與并調(diào)控特異性免疫應(yīng)答的啟動1機制（1）介導(dǎo)抗原攝取 吞噬細胞（APC）表面PRR 

17、4;識別并結(jié)合病原體細胞壁組分 ®介導(dǎo)APC吞噬、攝取病原體（2）提供T細胞活化信號 APC表面TLR ®識別PAMP ®啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ®上調(diào)B7和MHC-II類分子表達 ®直接促進特異性Th細胞激活（3）誘導(dǎo)T細胞產(chǎn)生細胞因子 TLR啟動吞噬細胞胞內(nèi)信號 ®誘導(dǎo)IL-12、趨化因子等表達 ®參與Th細胞活化、增殖和定向遷移 2特異性免疫應(yīng)答啟動的傳統(tǒng)觀念 * 克隆選擇學(xué)說 由于特異性免疫細胞的高突變，在胚胎期已形成大量具有不同抗原特異性的細胞克??； 自身反應(yīng)性淋巴細胞在胚胎期接觸了相應(yīng)自身抗原而被清除，故成年個體的淋巴

18、細胞僅識別非己抗原并對其產(chǎn)生應(yīng)答。 * 免疫系統(tǒng)通過識別“自己”與“非己”而決定是否啟動特異性免疫應(yīng)答的觀點。3.“危險模式”理論 (danger model theory) * 抗原對機體是否為危險因素，以及APC的功能狀態(tài)，乃啟動特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。 成年個體淋巴細胞對“自己”和“非己”抗原均能識別，其產(chǎn)生應(yīng)答或耐受，并非由抗原的“自己”或“非己”屬性所決定，而是取決于刺激機體的抗原是否“有害”，以至造成機體組織細胞損傷，從而可向APC發(fā)出危險信號，并促使APC被激活。 * APC活化（提呈抗原并提供共刺激分子）乃免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié) * 各種導(dǎo)致宿主細胞損傷的觸發(fā)劑 （即危險信號） APC活化 表達共刺激分子 提供T細胞活化的第二信號* 危險信號(1)外源性危險信號（微生物及其代謝產(chǎn)物） APC的PRR ®識別微生物及其代謝產(chǎn)物的PAMP ® 精確區(qū)分“自己”和“非己” ®區(qū)別無害（或與病原體相關(guān)）“非己” ®啟動特異性免疫應(yīng)答2內(nèi)源性危險信號 機體細胞損傷時（如腫瘤、自身免疫病）產(chǎn)生的熱休克蛋白、抗菌肽/防御素、氧自由基、胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物、神經(jīng)介質(zhì)和細胞因子等。 活化的補體系統(tǒng)