心房顫動(dòng)(房顫)發(fā)病機(jī)制

1、心房顫動(dòng)（房顫）發(fā)病機(jī)制2008T2-0123:01近十年對(duì)心房顫動(dòng)（房顫）發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在以下三個(gè)方面：1、對(duì)三大經(jīng)典機(jī)制的再認(rèn)識(shí)；2、對(duì)房顫時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、離子重構(gòu)的認(rèn)識(shí);3、對(duì)房顫基因機(jī)制的認(rèn)識(shí)。一、對(duì)經(jīng)典機(jī)制的再認(rèn)識(shí)在近代對(duì)房顫發(fā)生機(jī)制的研究中，先后提出了多種假設(shè)或?qū)W說(shuō)，較為經(jīng)典的有：多發(fā)子波折返假說(shuō)、主導(dǎo)折返環(huán)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)理論、局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)（圖1）。圖1三種經(jīng)典房顫?rùn)C(jī)制假說(shuō)模式圖左為多發(fā)子波折返假說(shuō)；中為局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)，右為主導(dǎo)折返環(huán)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)理論雖然有不同的研究分別證實(shí)三種學(xué)說(shuō)都有其合理性，但在最近的半個(gè)世紀(jì)里，多發(fā)子波假說(shuō)一直占據(jù)主導(dǎo)地位。局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)則長(zhǎng)期未受到

2、重視。1998年，法國(guó)的Haissaguerre等發(fā)現(xiàn)，心房及肺靜脈內(nèi)的異位興奮灶發(fā)放的快速?zèng)_動(dòng)可以導(dǎo)致房顫的發(fā)生，而消融這些異位興奮灶可以使房顫得到根治。這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了肺靜脈在房顫發(fā)生中的重要性，也使局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)重新受到重視。近10年來(lái)，國(guó)內(nèi)黃從新等通過(guò)大量的基礎(chǔ)和臨床研究，完整地論證了局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)，即入心大靜脈內(nèi)有肌袖，肌袖內(nèi)含有起搏細(xì)胞，后者可自發(fā)產(chǎn)生電活動(dòng)，這些電活動(dòng)可以以很快的頻率（可高達(dá)每分鐘幾百次）傳入心房并驅(qū)動(dòng)心房的電活動(dòng)，在某些特定情況下便形成房顫3-11。但是針對(duì)心房異位興奮灶的點(diǎn)消融術(shù)和節(jié)段性肺靜脈電隔離術(shù)（SPVI）只對(duì)陣發(fā)性房顫有一定效果，對(duì)慢性房顫成功率低，故而，局

3、灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)不能完全解釋房顫的發(fā)生機(jī)制。2000年,Pappone等報(bào)道了另一種基于肺靜脈的術(shù)式環(huán)肺靜脈消融（CAPV），這種術(shù)式不在肺靜脈內(nèi)消融，而是在左心房?jī)?nèi)環(huán)繞肺靜脈消融，比肺靜脈內(nèi)消融有更高的成功率，尤其是對(duì)慢性房顫的成功率可以達(dá)到70%左右。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，加做左心房消融徑線如左房頂部徑線、左房峽部徑線可以提高CAPV的成功率。這些研究提示左房在房顫的發(fā)生和維持中起著重要作用。左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)形成了房顫發(fā)生、發(fā)展的基質(zhì)。在陣發(fā)性房顫階段，局灶激動(dòng)可能是房顫發(fā)生所必需的，局灶激動(dòng)的快速電活動(dòng)可以驅(qū)動(dòng)左房形成房顫；也可以在傳到到肺靜脈一左房交界部位時(shí)，由于該部位心肌心肌排列呈現(xiàn)高

4、度各向異性而產(chǎn)生折返母環(huán)，由該母環(huán)發(fā)出的激動(dòng)波向心房其他部位傳導(dǎo)，由于心房基質(zhì)的作用，碎裂為多個(gè)子波，形成顫動(dòng)樣傳導(dǎo)；隨著心房重構(gòu)的進(jìn)展，基質(zhì)使房顫不依賴于異位興奮灶而自我維持。Nademanee等衛(wèi)于2004年報(bào)道了一種全新的消融術(shù)式復(fù)雜碎裂電位消融。該術(shù)式不再偏重左心房，也不以肺靜脈為中心，而是尋找顫動(dòng)波產(chǎn)生的部位，即復(fù)雜碎裂電位區(qū)域。從標(biāo)測(cè)的結(jié)果看，復(fù)雜碎裂電位在左、右心房均有大量分布14，主要集中在房間隔、肺靜脈周圍、左心房頂部、二尖瓣環(huán)左后間隔區(qū)、界嵴和冠狀竇口等部位。這些部位是易于發(fā)生折返的區(qū)域，可以說(shuō)，碎裂電位消融實(shí)際上消除了心房折返波產(chǎn)生的基礎(chǔ)，是對(duì)多發(fā)子波學(xué)說(shuō)的一個(gè)肯定。二、

5、對(duì)房顫時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、離子重構(gòu)的認(rèn)識(shí)1、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心房組織結(jié)構(gòu)的病理改變。心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變和心肌間質(zhì)纖維化、膠原纖維重分布可能導(dǎo)致局部心肌電活動(dòng)傳導(dǎo)異常，使激動(dòng)傳導(dǎo)減慢、路徑曲折，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持。導(dǎo)致房顫的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括兩方面的內(nèi)容，即心肌細(xì)胞的變化和心肌間質(zhì)的變化。1997年，Ausma等15,16報(bào)道了孤立性長(zhǎng)期持續(xù)性房顫山羊的心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，光鏡和電鏡的主要改變有：(1)肌細(xì)胞的收縮成分逐漸丟失，從核周邊區(qū)向肌細(xì)胞的周邊發(fā)展，因而常見(jiàn)到肌小節(jié)的殘余部分，尤其是Z帶部分；(2)在肌小節(jié)的收縮成分丟失區(qū)糖原積聚；(3)在肌溶區(qū)有排列不規(guī)則的膜

6、系統(tǒng),可能是已經(jīng)發(fā)生改變的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(4)線粒體變長(zhǎng)而小,在切面上可見(jiàn)長(zhǎng)軸走向的線粒體脊,尤如炸面餅圈樣的結(jié)構(gòu)；(5)核異染色質(zhì)均勻分布在核漿中。1997年，F(xiàn)rustaci等發(fā)現(xiàn)房顫患者心房肌細(xì)胞退行性變，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的局部聚集、線粒體堆積、閏盤非特化區(qū)增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維。這種結(jié)構(gòu)變化也被稱為反分化(dedifferentiation)，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)與慢性冬眠心肌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變很相似。此外部分細(xì)胞核還呈現(xiàn)出凋亡的征象17。2000年，Goette等發(fā)現(xiàn)除了心房肌細(xì)胞改變外，房顫患者的心房間質(zhì)也有明顯的變化。心房活檢結(jié)果顯示孤立性房顫患者有明顯間質(zhì)纖維增生，伴有器質(zhì)性心臟病的房顫患者心房增

7、大，并且間質(zhì)纖維化18。2002年，Kostin、黃從新等報(bào)道間質(zhì)纖維化可導(dǎo)致電傳導(dǎo)不均一，有助于局部傳導(dǎo)阻滯或折返；還可造成心房肌細(xì)胞間聯(lián)接如縫隙連接蛋白分布的改變，也將影響心肌細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)19,20。2、心房電重構(gòu)1995年，Wijfells等21發(fā)現(xiàn)持續(xù)數(shù)周的房顫能夠引起心房電生理特性的改變,繼發(fā)性的電生理改變又有利于房顫的維持，形成一種惡性循環(huán)狀態(tài)，即房顫導(dǎo)致房顫(Atrialfibrillationbegetsatrialfibrillation)并提出房顫的電重構(gòu)(electricalremodling)機(jī)制。電重構(gòu)的主要表現(xiàn)是心房肌有效不應(yīng)期(effectiverefract

8、oryperiod,ERP)縮短，ERP不均一性和ERP頻率適應(yīng)不良。1996年，Goette等建立犬的房顫動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，快速心房起搏可誘發(fā)心房ERP的縮短，并隨起搏時(shí)間的延長(zhǎng)呈進(jìn)行性縮短。同年，Daoud等采用快速心房起搏的方法在20例無(wú)器質(zhì)性心臟病的患者進(jìn)行誘發(fā)房顫的試驗(yàn)，誘發(fā)房顫后也觀察到心房ERP縮短。1998年，F(xiàn)arch等發(fā)現(xiàn)快速心房起搏導(dǎo)致整個(gè)心房ERP縮短，心房不同部位ERP縮短程度不一，心房ERP的不均一性增加，分析顯示ERP的不均一性是房顫易于誘發(fā)和維持的獨(dú)立因素。同年，Pandozi等測(cè)量了人類房顫的心房多個(gè)部位ERP，發(fā)現(xiàn)右心側(cè)壁的ERP縮短較頂部、間隔部明顯，說(shuō)明

9、心房各部位發(fā)生電重構(gòu)的程度不一，導(dǎo)致ERP不均一性的形成。3、心房離子通道重構(gòu)及其分子機(jī)制離子通道重構(gòu)是心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)，包括各種離子通道電流密度的變化及通道動(dòng)力學(xué)變化。近十年來(lái)，在這方面已經(jīng)做了大量研究。房顫時(shí)主要離子通道的變化已經(jīng)基本清楚，主要表現(xiàn)如下：INa(fastsodiuminwardcurrent)電流密度無(wú)顯著變化，但失活減慢；ICa,L(L-typecalciumcurrent)電流密度持續(xù)減小，失活后恢復(fù)減慢；Ito(transientoutwardpotassiumcurrent)電流密度減小，激活和失活均減慢，失活后恢復(fù)也減慢；IK(delayedrectifyingp

10、otassiumcurrent)電流密度減?。籌Kl(inwardrectifyingpotassiumcurrent)電流密度增大；IK,ATP(ATPsensitivepotassiumcurrent)電流密度增大血切。導(dǎo)致離子通道重構(gòu)的因素是多方面的，心房肌肥大或纖維化、通道基因表達(dá)、基因突變等都是重要原因。從分子生物學(xué)的角度進(jìn)行探討，主要是相應(yīng)通道的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)下調(diào)或增強(qiáng)。(圖2)家族性馬顫*KCNQ1獲得性KCXE1和minK基因突變電重構(gòu)啻子通道亙構(gòu)I陽(yáng)1W1圖2心房顫動(dòng)電重構(gòu)機(jī)制簡(jiǎn)圖三、房顫基因機(jī)制的研究盡管大多數(shù)房顫都繼發(fā)于其他疾病(如高血壓，心功能不全，心臟瓣膜病，

11、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等)，但仍有很少一部分房顫沒(méi)有心臟異常和其它疾病，被稱為孤立性房顫(longAF)3i。部分孤立性房顫呈家族聚集性，提示房顫可能存在分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。1997年，BrugadaR等報(bào)道了對(duì)三個(gè)西班牙房顫家系的研究結(jié)果，這三個(gè)家系都為常染色體顯性遺傳，他們將家系成員分為發(fā)病和未發(fā)病兩組，用300個(gè)多態(tài)二核苷酸重復(fù)標(biāo)記物做全基因組掃描，然后做基因組連鎖分析，最終將基因位點(diǎn)確定在10q22q24,但未能找到突變的基因。到2004年，BrugadaR33研究的房顫家系增加到6個(gè)，共132名成員，50名房顫患者。對(duì)這些家族性房顫基因的研究仍在進(jìn)行之中。2003年，EllinorPT等報(bào)道了對(duì)

12、一個(gè)264人的房顫大家系的研究結(jié)果，提取DNA后用微衛(wèi)星多態(tài)性做基因型分析，最終將基因位點(diǎn)確定在6q14q16的范圍，也未能找到突變的基因。2003年，我國(guó)學(xué)者陳義漢等通過(guò)對(duì)山東省一個(gè)四代家系的研究，將房顫基因定位于11P15.5，并首次報(bào)道了致家族性房顫的基因突變，KCNQ1基因錯(cuò)義突變,并導(dǎo)致Iks,KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/KCNE3鉀通道孔道區(qū)氨基酸改變S140G,后者使通道功能增強(qiáng)。2004年，ObertiC等3報(bào)道了對(duì)一個(gè)呈常染色體隱性遺傳的家族性房顫大家系的研究。該家系的獨(dú)特之處在于，其房顫在胎兒期即發(fā)生，且多與新生兒猝死有關(guān)。他們用基因組連鎖分析法將該房顫基因定位于5

13、p13，可能為arAF1基因，并發(fā)現(xiàn)房顫與P波增寬存在遺傳學(xué)聯(lián)系。近十年來(lái)，對(duì)房顫發(fā)病機(jī)制的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，雖然還沒(méi)有最終定論，但目前基本上認(rèn)同下列觀點(diǎn)；1）從微觀上看，房顫歸根結(jié)底是一種離子通道疾病。可以是某一種通道病變導(dǎo)致（如某些家族性房顫），也可能是多種通道共同變化的結(jié)果（如某些器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的房顫）。2）房顫的機(jī)制包括驅(qū)動(dòng)和維持兩個(gè)方面。不能簡(jiǎn)單地討論異位興奮灶和基質(zhì)孰輕孰重，在不同的階段，兩者的作用不同。參考文獻(xiàn)1. HaissaguerreM,JaisP,ShahDC,etal.SpontaneousInitiationofAtrialFibrillationbyEctopic

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