LogP,LogD對(duì)有機(jī)化合物QSAR的研究

1、LogP,LogD 對(duì)有機(jī)化合物的QSAR的研究摘要： 自從 20 世紀(jì)60 年代QSAR/QSP研究興起以來(lái)R, 人們研究有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)和溶解度的計(jì)算方法已經(jīng)有近半個(gè)世紀(jì).目前存在眾多方法用于計(jì)算有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)和溶解度.相對(duì)而言 , 脂水分配系數(shù)的計(jì)算方法更為成熟一些, 應(yīng)用范圍更廣,效果也更好.關(guān)鍵詞：脂水分配系數(shù); logP/logD; QSAR1. 基本概念1.1 脂水分配系數(shù)的定義有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)(P) 通常是指化合物在正辛醇和水兩相間的分配系數(shù), 以其對(duì)數(shù)值來(lái)表示其大小，標(biāo)記為其中 Coct 和 Cw分別為化合物在正辛醇和水兩相間達(dá)到平衡時(shí)的濃度 . l

2、ogP 在許多QSAR研究中都是用于衡量有機(jī)化合物疏水性的重要參數(shù) . 當(dāng)今各大制藥公司都已經(jīng)將logP 列為活性化合物必測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)之一. 通常 P 給出的是中性化合物在兩相間的分配系數(shù). 對(duì) 于可電離的化合物, 情況則變得相當(dāng)復(fù)雜, 這時(shí)使用分配率D(distributionrate) 來(lái)表示溶質(zhì)在兩相間總的分配系數(shù). 例如 , 對(duì)于可電離的溶質(zhì)HA可有:. D 是與其中 HA, A- 分別代表溶質(zhì)的中性狀態(tài)和離子狀態(tài)的濃度溶質(zhì)的酸堿解離常數(shù)pKa 以及溶液的pH值相關(guān)的參數(shù). 假設(shè)溶質(zhì)HA是僅在水相電離的一元酸, 則有 :然而 , 如果溶質(zhì)分子含有不止一個(gè)電離中心而且在正辛醇相中也是可以

3、電離的, 此時(shí)溶質(zhì)在溶液中的存在形式就變得相當(dāng)復(fù)雜像公式 (4) 這樣的簡(jiǎn)單關(guān)系就已經(jīng)不再成立. 對(duì)于含多個(gè)可電離基團(tuán)的復(fù)雜溶質(zhì)分子, D 的具體表達(dá)式可描述為:這里 表示溶質(zhì)在溶液中的第i 種離子形式, 根據(jù)電離平衡關(guān)系,其在兩相間的濃度與溶液pH值以及可電離基團(tuán)的pKa 都密切相關(guān).1.2 、 QSAR研究的興起有機(jī)化合物的定量結(jié)構(gòu)一活性相關(guān)(Quantitative Structure Activity Relationship) 最初是作為定量藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)研究分支領(lǐng)域而發(fā)展起來(lái)的。早在 l9 世紀(jì)， 人們對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)有了初步口識(shí)后，就有人設(shè)法建立化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，

4、當(dāng)時(shí)歸納的所謂通用規(guī)則并不存在。到了20 世紀(jì)初，人們普遍認(rèn)為化合物的生物效應(yīng)主要取決于它們的物理性質(zhì)，如溶解度、表面張力、分配系數(shù)等Hansch( 1962)和 Free Wilson( 1964) 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法并借助計(jì)算機(jī)建立起結(jié)構(gòu)活性關(guān)系表達(dá)式標(biāo)志著QSAR時(shí)代的開(kāi)始，從此成為一個(gè)相當(dāng)活躍的前沿領(lǐng)域。QSAR 之所以有如此令人振奮的發(fā)展，一方面是化學(xué)品評(píng)價(jià)的需要。據(jù)美國(guó)化學(xué)文摘(CA)統(tǒng)計(jì)，化學(xué)物質(zhì)已達(dá)近千萬(wàn)種而且已有約十萬(wàn)種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入了人類環(huán)境。那么這些進(jìn)入人類環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)中，哪些對(duì)環(huán)境中的生物和人類有危害，危害的程度如何怎樣控制和減少危害都需要對(duì)這些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行理化性質(zhì)和生物活性

5、實(shí)驗(yàn)。但是， 據(jù)估計(jì)僅每個(gè)化學(xué)物質(zhì)的急性皮膚毒性、雙周吸入毒性和二年飲食毒性三個(gè)指標(biāo)的測(cè)試費(fèi)用即達(dá)2900 5000 萬(wàn)美元。所以，要對(duì)所有化合物進(jìn)行毒理學(xué)、生態(tài)學(xué)的全面測(cè)試，財(cái)力上不可能，人力上也無(wú)法傲到。必須找到一種行之有效的方法進(jìn)行定量計(jì)算或近似估計(jì)，QSAR則可做到這一點(diǎn)。2. 現(xiàn)有主要的logP 計(jì)算方法簡(jiǎn)介脂水分配系數(shù)的概念最早是由Hansch和 Fujita 提出的 , 同時(shí)他們也發(fā)展出了第一種logP 計(jì)算方法 . 隨后 Rekker等提出了第一種片段加合法模型. Broto 等進(jìn)一步完善了Rekker 模型中的片段劃分策略 , 發(fā)展出第一種原子加合法模型. 一直以來(lái)研究者們對(duì)

6、改進(jìn)和發(fā)展新的 logP 預(yù)測(cè)方法有著濃厚的興趣, 更多的 logP 預(yù)測(cè)模型相繼出現(xiàn) , 方法的準(zhǔn)確度也不斷提高. 現(xiàn)有的 logP 預(yù)測(cè)方法主要可以分成兩大類 : 片段加合法和基于描述符的方法.2.1 片段加合法在過(guò)去幾十年里, 許多基于片段加合法的logP 計(jì)算模型相繼被提出 , 有些還實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化. 目前國(guó)際上比較流行的此類方法主要有:， 以及各種方法的基本信息總結(jié)于表 2 中 . 這些方法的主要區(qū)別在于片段劃分規(guī)則以及矯正項(xiàng)的設(shè)計(jì) .2.1.1 CLOGPCLOGP 是由Hansch和 Leo最早發(fā)展起來(lái)的一種預(yù)測(cè)化合物logP的模型 , 也是目前應(yīng)用最廣泛的logP 預(yù)測(cè)方法之一.

7、 在 CLOGP模型中最基本片段的貢獻(xiàn)值是由一些具有l(wèi)ogP 精確實(shí)驗(yàn)值的簡(jiǎn)單化合物（ 如甲烷等） 推導(dǎo)而來(lái)的. 然后其余片段的貢獻(xiàn)值在前面的基礎(chǔ)上由復(fù)雜化合物的logP 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推導(dǎo)而來(lái). 最值得注意的是此方法在定義片段的規(guī)則中使用了 “孤立碳原子”的概念 . 這里一個(gè)孤立碳原子是指不與雜原子相連的碳原子, 或者與雜原子相連, 但是不是通過(guò)雙鍵或叁鍵相連的碳原子. 在較早期的CLOGP版本中使用了200種類型的片段和25 種矯正項(xiàng) . 從最早被Chou和 Jurs 推廣應(yīng)用到后來(lái)商業(yè)化的幾十年中, CLOGP在學(xué)術(shù)界以及工業(yè)界得到了廣泛的使用, 一直以來(lái)被作為有機(jī)化合物脂水分配系數(shù)計(jì)算方法的

8、標(biāo)準(zhǔn).2.1.2 ACD/LogPACD/LogP 由 ACD/Labs公司研發(fā), 也是目前最常用的計(jì)算有機(jī)化合物 logP 值的商業(yè)軟件之一.ACD/LogP 算法考慮基本原子類型、特征結(jié)構(gòu)片段以及加入不同片段之間的相互作用矯正項(xiàng).ACD/LogP所使用的片段分類規(guī)則與CLOGP有所不同, 定義的特征結(jié)構(gòu)片段超過(guò)1200 個(gè) . 分子內(nèi)相互作用矯正項(xiàng)依據(jù)相互作用的末端基團(tuán)類型及相互作用體系的片段長(zhǎng)度和類別進(jìn)行劃分, 包括超過(guò)2400 對(duì)基團(tuán)的相互作用 . 以上每一項(xiàng)的貢獻(xiàn)值通過(guò)對(duì)ACD/Labs 內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)(>18400個(gè)化合物 ) 的 logP 實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析獲得.ACD/Log

9、P 的計(jì)算方法可用下述方程表示:其中 fi 表示提問(wèn)分子第i 種片段的貢獻(xiàn), Qj 表示提問(wèn)分子第j 種特殊片段的貢獻(xiàn), 和分別表示提問(wèn)分子被k 個(gè)數(shù)目的脂肪類、乙烯基類和芳香類原子分隔的第i 種和第 j 種片段的相互作用矯正項(xiàng)貢獻(xiàn)值. ACD/LogP 的基本計(jì)算步驟如下: (1) 結(jié)構(gòu)分割和計(jì)算f 值 , 缺失的片段使用原子加合法計(jì)算; (2) 計(jì)算 值 ,沒(méi)有相互作用的片段使用類似于Hammett 方程的方式計(jì)算; (3) 加合所有 f 和 值 . 目前 ACD/Labs還發(fā)展了計(jì)算可電離化合物logD值的功能 , 但是其具體算法未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道.2.1.3 KOWWINKOWWIN 是由

10、Meylan 和 Howard發(fā)展的基于原子類型和特征片段加合法估算有機(jī)化合物logP 值的模型 . 模型中使用的13062個(gè)化合物的 logP 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中有9500個(gè)來(lái)自CLOGP方法所使用訓(xùn)練集中較為可靠的數(shù)據(jù). 這些數(shù)據(jù)劃分為一個(gè)訓(xùn)練集, 包含 2473 個(gè)簡(jiǎn)單的有機(jī)分子 ; 另一部分作為測(cè)試集, 包含 10589個(gè)簡(jiǎn)單、 中等以及復(fù)雜的分子.在建立KOWWIN模型的過(guò)程中, 使用兩步多元線性回歸分析來(lái)給. 首先不考慮矯正項(xiàng), 僅采用簡(jiǎn)單化合物作為訓(xùn)練集通過(guò)回歸分析得出每種特征片段的貢獻(xiàn)值. 其后再使用包含復(fù)雜化合物的訓(xùn)練集, 在前一步結(jié)果的基礎(chǔ)上, 以僅由特征片段的貢獻(xiàn)值估算的logP

11、 值與實(shí)驗(yàn)值的差值進(jìn)行回歸分析, 得出每種矯正項(xiàng)的貢獻(xiàn)值.目前最新版本的KOWWI方法使用N150 種原子類型和特征片段以及 250 種矯正項(xiàng) . 模型可表達(dá)為:其中分別是提問(wèn)分子中第k 種原子或片段對(duì)logP 的貢獻(xiàn)值和數(shù)目 ; Fj, Nj 分別是提問(wèn)分子中第j 種矯正項(xiàng)對(duì)logP 的貢獻(xiàn)值和出現(xiàn)次數(shù) . 0.229 是多元線性回歸得出的常數(shù). 最近 Meylan 等提出一 種 改 進(jìn) 策 略 . 他 們 在KOWWIN方 法 中 應(yīng) 用 了 “ experimentalvalueadjusted(EVA) ” 算法 , 其基本思想是: 對(duì)于提問(wèn)分子, 可以使用一個(gè) logP 實(shí)驗(yàn)值已知的

12、類似物作為參考分子. 但是由于在他們的方法中參考分子必須由用戶自己指定, 使用起來(lái)很不方便.2.2 基于描述符的方法得出以下關(guān)系式:, 根據(jù)熱力學(xué)循環(huán)可以上式中代表溶質(zhì)分子在兩相之間遷移的自由能變化 , 和 分別表示溶質(zhì)在正辛醇相及水相中的溶劑化能.理論預(yù)測(cè)在溶液中的自由能變化相當(dāng)難, 因此一般都是從形成這一過(guò)程的物理化學(xué)影響因素歸納出一些描述符來(lái)經(jīng)驗(yàn)地估算logP.自 Rogers 等提出第一個(gè)基于描述符的logP 計(jì)算模型至今, 此類方法已有多種見(jiàn)諸報(bào)道, 見(jiàn)表三， 使用的描述符主要包括經(jīng)驗(yàn)描述符、 拓?fù)涿枋龇约按矸肿?D結(jié)構(gòu)的描述符. 根據(jù)描述符的來(lái)源,這些方法又可分為多種類型.2.

13、2.1 BLOGP早期出現(xiàn)的一種基于描述符的方法是Bodor等發(fā)展的BLOGP方法.這種方法使用原子部分電荷、偶極矩和描述分子大小的參數(shù)等作為描述符 . 該種方法在建立模型時(shí)首先需要優(yōu)化訓(xùn)練集中化合物的三維結(jié)構(gòu) , 然后再使用AM1 法計(jì)算各描述符的取值, 最后采用線性回歸方法來(lái)獲得每個(gè)描述符對(duì)脂水分配系數(shù)的貢獻(xiàn)值. 其早期報(bào)道的結(jié)果僅適用于含有C、 H、O、 N原子的化合物, 具體的計(jì)算公式如下:其中各描述符分別為: S 表示分子的表面積; O 為分子橢圓度;是指烷烴指示變量（分子為烷烴數(shù)值為1, 否則為 0）; MW為分子量 ; D為偶極矩估算值QON是分子中氮氧原子電荷絕對(duì)值的加合; Q

14、N是所有N原子上電荷平方和的均方根; QO是所有O原子上電荷平方和的均方根.該模型樣本數(shù)n 為 118 費(fèi)舍指數(shù)F 為 115, 實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值之間的相關(guān)系數(shù) r 為 0.9388, 標(biāo)準(zhǔn)誤差SE為 0.296, 自由度 dof 大小為 104. 與片段加合法相比, 此種方法使用的描述符數(shù)量大大減少. 但是 BLOGP方法的計(jì)算效果不是很好, 可以適用的化合物非常有限. 另外 ,BLOG方法所采用的計(jì)算公式物理意義不明確, 為了提高統(tǒng)計(jì)結(jié)果引入了非線性項(xiàng), 這種做法并不值得推薦2.2.2 MLOGP在目前計(jì)算logP 的方法中有一系列方法是基于分子結(jié)構(gòu)的拓?fù)涿枋龇?. 使用拓?fù)涿枋龇囊淮髢?yōu)點(diǎn)

15、是計(jì)算速度快, 對(duì)于處理較大的數(shù)據(jù)集非常有效. MLOGP是較早出現(xiàn)的此類方法, 由 Moriguch 等提出 . 在 MLOGP模型中親脂基團(tuán)數(shù)目（CX,分子中碳原子和鹵素原子的總數(shù)） 和親水基團(tuán)數(shù)（NO分子中所有氮氧原子數(shù)之和） 是兩個(gè)最基本的描述符 . 單獨(dú)使用CX和 NO描述符就可使所研究的1230個(gè)化合物中 73%的估算值處于可信范圍內(nèi). 此外再結(jié)合其它11 個(gè)矯正項(xiàng), 估算值的可信范圍可覆蓋達(dá)91%.這些參數(shù)描述鄰位作用、分子不飽和度、 兩性特征以及其他官能團(tuán)信息. MLOG模型的具體計(jì)算公式如下P:其中參數(shù)PRX用來(lái)描述氮氧原子的鄰近效應(yīng); UB為不飽和鍵總數(shù); HB描述分子內(nèi)氫

16、鍵的影響; POL 為芳環(huán)上的極性取代基數(shù)目; AMP 描述分子的兩性特征; ALK為描述烷烴、烯烴、 環(huán)烷烴或環(huán)烯烴的參數(shù); RNG描述分子中所含的環(huán)結(jié)構(gòu); QN 為關(guān)于季胺的參數(shù); NO2為分子中所含硝基的數(shù)目; NCS為硫氰基和異硫氰基的數(shù)目 ; BLM描述分子中存在的 -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu). 該模型采用的樣本數(shù)n為 1230, 結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值之間的相關(guān)系數(shù)r 為 0.952, 標(biāo)準(zhǔn)偏差 s 為 0.411, 費(fèi)舍指數(shù)F0(13, 1216) 達(dá)到 900.4, 表示在MLOGP研究范圍內(nèi) , 使用公式(17) 計(jì)算 logP 有相當(dāng)高的精度. MLOGP方法也可用于估算有機(jī)化合物的水溶

17、解度, 目前此方法已被應(yīng)用于某些軟件的 ADMET性質(zhì)計(jì)算模塊中.2.2.3 SLIPPER考慮到分子尺度和氫鍵強(qiáng)度對(duì)分子logP 的重要性 , Raevsky 等發(fā)展的SLIPPER方法使用極化率琢和氫鍵受體強(qiáng)度移Ca 兩個(gè)描述符來(lái)估算2850 個(gè)簡(jiǎn)單化合物的 logP 值 , 基 本 計(jì) 算 方 法 如下:但是使用以上公式計(jì)算多官能團(tuán)化合物時(shí)碰到了問(wèn)題, 主要是分子間相互作用存在影響. 于是 Raevsky 等使用結(jié)構(gòu)相似的化合物的有關(guān)信息來(lái)矯正logP, 即 :這里 N 表示相似鄰近化合物數(shù)目,和 分別是第j 個(gè)類似化合物的logP 實(shí)驗(yàn)值、極化率和氫鍵受體強(qiáng)度總和. 發(fā)展該模型所使用的

18、訓(xùn)練集包括10937 個(gè)已知 logP 實(shí)驗(yàn)值的化合物. SLIPPER同時(shí)也采用了類似的方法可以用于估算溶解度logS.2.2.4 ALOGPSALOGPS 方法由 Tetko 等提出 , 是目前基于描述符的logP 計(jì)算方法中的代表工作. 該方法使用電子狀態(tài)拓?fù)渲笖?shù)作為描述符 . 電子狀態(tài)拓?fù)渲笖?shù)考慮原子的價(jià)層電子狀態(tài)和化學(xué)拓?fù)洵h(huán)境,已被成功地用于建立研究有機(jī)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)以及生物活性等多種QSAR模型. 自從第一個(gè)ALOGPS模型在1999年提出以來(lái), 該方法已經(jīng)進(jìn)行了多次改進(jìn). 第一個(gè)ALOGP模型建立時(shí)使用了S32種原子類型的描述符 , 使用了 345 種類藥化合物作為訓(xùn)練集,

19、 使用線性回歸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法給出了相似的預(yù)測(cè)結(jié)果（ 相關(guān)系數(shù)q2=0.83-0.84, 均方根誤差RMSLEOO=0.69-0.72 單位 ）. 第二次改進(jìn)對(duì)描述符進(jìn)行了拓展以便能夠更好地描述氮、氧原子周圍的化學(xué)環(huán)境 , 另外還加入了如分子量等其他描述符. 訓(xùn)練集也拓展為1754 個(gè)化合物. 最新版的ALOGPS方法使用PHYSPRO數(shù)據(jù)庫(kù)中的P12908 個(gè)化合物作為訓(xùn)練集, 75 種描述符 , 使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng) , 從所用化合物中隨機(jī)選擇50%作為訓(xùn)練集, logP 的平均預(yù)測(cè)精度可達(dá) 0.35 單位 . 最近ALOGPS方法也被拓展用于預(yù)測(cè)化合物的logD3. 總結(jié)與展望自從 20世紀(jì)

20、60年代QSAR/QSP研究興起以來(lái)R, 人們研究有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)和溶解度的計(jì)算方法已經(jīng)有近半個(gè)世紀(jì). 目前存在眾多方法用于計(jì)算有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)和溶解度. 相對(duì)而言 , 脂水分配系數(shù)的計(jì)算方法更為成熟一些, 應(yīng)用范圍更廣, 效果也更好. 這是由于溶質(zhì)的溶解過(guò)程相對(duì)于溶質(zhì)在正辛醇與水兩種液相間的分配是更為復(fù)雜的物理化學(xué)過(guò)程, 它不僅包含溶質(zhì)- 溶劑相互作用 , 還包含溶質(zhì)分子間的相互作用. 對(duì)于固體溶質(zhì)還需考慮相變過(guò)程 , 這也是計(jì)算溶解度所面臨的主要挑戰(zhàn)之一. 目前溶解度的計(jì)算方法對(duì)于結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物效果較好, 對(duì)于結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的、 多官能團(tuán)的化合物則較不適用. 對(duì)有機(jī)

21、化合物脂水分配系數(shù)的計(jì)算實(shí)際上在一定程度上也存在這一現(xiàn)象.對(duì)于有機(jī)化合物脂水分配系數(shù)和溶解度的計(jì)算, 近年來(lái)較少出現(xiàn)在方法上有較大創(chuàng)新而且效果比較好的模型, 主要仍是過(guò)去一些具有影響力的模型的持續(xù)改進(jìn)工作. 筆者認(rèn)為無(wú)論是片段加合法還是基于描述符的方法, 繼續(xù)向前發(fā)展似乎難有重大突破. 未來(lái)這種重大突破應(yīng)該來(lái)自于對(duì)溶質(zhì)在溶液中行為的基于第一性原理的基礎(chǔ)研究 . 近年來(lái)計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力得到了大大提升, 相比之下各種基礎(chǔ)理論的發(fā)展似乎顯得滯后了. 希望這種基礎(chǔ)研究可以探討影響溶質(zhì)在溶液中行為的關(guān)鍵因素, 從而對(duì)經(jīng)驗(yàn)方法的發(fā)展也有所指導(dǎo). 此類研究也應(yīng)該特別關(guān)注有機(jī)化合物脂水分配系數(shù)和溶解度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

22、的質(zhì)量問(wèn)題. 所謂 “巧婦難為無(wú)米之炊”, 高質(zhì)量的數(shù)據(jù)對(duì)于發(fā)展和檢驗(yàn)高質(zhì)量的計(jì)算方法的重要性是不言而喻的. 在此方面需要提倡推廣規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)測(cè)量方法, 并且需要對(duì)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行認(rèn)真的復(fù)核 . 另外一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題是: 目前公開(kāi)報(bào)道的各種方法基本都是使用各自編輯的測(cè)試集, 自說(shuō)自話, 各種方法的性能因此很難進(jìn)行橫向比較. 為了公正地比較各種方法的準(zhǔn)確度, 特別需要建立標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試集. 這樣的測(cè)試集最好包含有相當(dāng)數(shù)量的、具有可靠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的化合物, 入選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)該具有多樣性和代表性. 這是一件目前應(yīng)該做而且也是可以做到的事情.參考文獻(xiàn)：卡米爾·喬治·維爾穆特 . 創(chuàng)新藥物化學(xué)M1 第 2版 1 廣州 : 廣東世界圖書出版公司, 2005:447- 4791王連生 (WangLS) , 韓朔睽 (Han SK) , 孔令仁 (KongLR) , 等 . 分子結(jié)構(gòu)