十一章吩噻嗪類抗精神藥物分析

1、吩噻嗪類抗精神藥物的分析吩噻嗪類抗精神藥物的分析組員:鄧慧雅麥春華鐘錦發(fā)李子軒學(xué)習(xí)要求1.掌握掌握 吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析測定方法.2.熟悉熟悉 吩噻嗪類藥物的鑒別試驗及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法.3.了解了解 吩噻嗪類藥物的性狀臨床特性及其體內(nèi)藥物分析.第一節(jié)第一節(jié) 吩噻嗪類藥物基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)吩噻嗪類藥物基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì) 母核上2位和10位被不同的基團(tuán)取代,得到一系列吩噻嗪類抗精神病藥物.2位的R2為電負(fù)性較大的基團(tuán),如-H,-Cl,-CF3,-SCH3;10位的R1為堿性側(cè)鏈,如二甲氨基,哌嗪或哌啶的衍生基團(tuán).臨床上常用本類藥物的鹽酸鹽.吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu):一、基本結(jié)構(gòu)一、基本結(jié)

2、構(gòu)1.含S,N的三環(huán)共軛的大體系,S,N與苯環(huán)形成p-共軛.2.S原子具有還原性,易氧化呈色.3.S原子有兩對孤對電子,易與金屬離子絡(luò)合呈色.硫氮雜蒽母核硫氮雜蒽母核:如圖,氯丙嗪具有硫氮雜蒽母核,硫氮雜蒽母核為共軛體系,有S離子,具有還原性,易被硫酸,硝酸等氧化劑氧化,與金屬離子配合呈色;有脂肪烴氨基,可用于鑒別和含量測定,呈弱堿性;紫外光吸收特性(最強(qiáng)峰多在250265nm),紅外吸收特性.以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí)以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí):二、主要理化性質(zhì)二、主要理化性質(zhì)1.弱堿性弱堿性具有弱堿性.脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子堿性較強(qiáng)，可用于鑒別含量測定.2.易氧化性易氧化性 由于本類

3、藥物光照時易氧化變色,應(yīng)避光保存.易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵試液等氧化劑氧化，可用于鑒別和含量測定反應(yīng)的過程與產(chǎn)物較為復(fù)雜,隨著取代基與氧化劑的不同,產(chǎn)物呈現(xiàn)不同的顏色.3.與金屬離子配合呈色與金屬離子配合呈色可與鈀離子配合,生成有色化合物,可用于鑒別和含量測定.氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應(yīng).反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理:4.紫外光吸收特性紫外光吸收特性 硫氮雜蒽母核為共軛體系,能吸收紫外光,在205nm、254nm和300nm三個波長處有最大吸收。通常，在254nm波長處的吸收最強(qiáng).藥物藥物溶劑溶劑入入max(nm)E鹽酸異丙嗪鹽酸(0.01mol/l)249883937鹽酸氯丙嗪鹽酸(91000)

4、254,306915(254nm)奮乃靜甲醇258,313鹽酸氟奮乃靜鹽酸(91000)255553593氟奮乃靜乙醇260鹽酸三氟拉嗪鹽酸(920)256630鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇264,315950(264nm)ChP2010收載的吩噻嗪類藥物的紫外光吸收特性收載的吩噻嗪類藥物的紫外光吸收特性5.紅外光吸收特性紅外光吸收特性 吩噻嗪類藥物紅外光吸收圖譜的指紋特征隨取代基不同而不同,可用于鑒別.鹽酸氯丙嗪的紅外吸收圖譜.第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗鑒別試驗 吩噻嗪類藥物可依據(jù)其不同性質(zhì)采用化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法進(jìn)行鑒別.各國藥典一般選用24種不同原理的分析方法組成一組鑒別試驗,對所收載的吩噻

5、嗪類藥物進(jìn)行鑒別. 氧化顯色反應(yīng) 鹽酸異丙嗪片 氯化物的鑒別反應(yīng) (ChP2010) 薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC) 提取后紅外分光光度計(IR) 鹽酸氯丙嗪 紅外分光光度度法(IR) (USP32-NF27) 薄層色譜法(TLC) 氯化物的鑒別反應(yīng)一、化學(xué)法一、化學(xué)法(一)與生物堿沉淀劑反應(yīng) 吩噻嗪類藥物10位的含氮取代基有堿性,與生物堿沉淀劑(三硝基苯酚)形成衍生物,測定熔點.示例:1.JP15鹽酸氯丙嗪鑒別法:取本品約0.1g,加水20ml溶解后,加稀鹽酸3滴 與三硝基苯酚試液10ml,靜置5小時,生成沉淀,濾過;沉淀用水洗滌后,以少量丙酮重結(jié)晶,與105干燥1小時,熔

6、點175179. 2.JP15鹽酸氯丙嗪片鑒別法:取本品,除去包衣,研細(xì),稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪0.2g),加0.1mol/l鹽酸溶液40ml,振搖使鹽酸氯丙嗪溶解,濾過;取濾液20ml,滴加三硝基苯酚試液10ml,照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別項試驗,顯相同的反應(yīng). 示例通過提取與過濾,排除片劑輔料對分析的干擾. (二)氧化顯色反應(yīng) 硫氮雜蒽母核的氧化顯色反應(yīng)按國內(nèi)外藥典用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別.常用的氧化劑為:硫酸,硝酸,過氧化氫和三氯化鐵試液.反應(yīng)所顯顏色隨藥物的取代基及氧化劑不同而不同.示例:1.ChP2010鹽酸氯丙嗪鑒別法:取本品約10mg,加水1ml溶解后,加硝酸5滴即顯

7、紅色,漸變淡黃色. 2.ChP2010鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別法:取本品,除去包衣,研細(xì),稱取粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg),加水5ml,振搖使鹽酸氯丙嗪溶解,濾過;濾液照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別項試驗,顯相同的反應(yīng).常用吩噻嗪類藥物的氧化顯色反應(yīng)藥物藥物硫酸硫酸硝酸硝酸過氧化氫過氧化氫三氯化鐵三氯化鐵硫酸鈰銨硫酸鈰銨鹽酸異丙嗪顯櫻桃色;放置后,色漸變深生成紅色沉淀;加熱,沉淀即溶解,溶液由紅色變?yōu)槌赛S色-鹽酸氯丙嗪-顯紅色,漸變淡黃色-顯紅色-奮乃靜顯紅色,加熱,變?yōu)樯钭霞t色-顯深紅色;放置后,紅色漸褪去-鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色加熱后變成紅褐色-氟奮乃靜-鹽酸三氟拉嗪與重鉻酸鉀的硫酸溶液供熱

8、,產(chǎn)生類似油垢物.加溴水,振搖;滴加硫酸,劇烈攪動,顯紅色.生成微帶紅色的白色沉淀;放置后,紅色變深,加熱后變?yōu)辄S色.-鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色-顯藍(lán)色;繼續(xù)加入試劑,藍(lán)色消失(三)與鈀離子配合呈色反應(yīng) 硫氮雜蒽母核與鈀離子配合呈色的反應(yīng)被ChP2010用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別,該反應(yīng)不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾,專屬性強(qiáng).(四)含鹵素取代基的反應(yīng)1.焰色反應(yīng) JP15采用焰色反應(yīng)鑒別奮乃靜2位的氯元素.示例 JP15奮乃靜鑒別法: 本品火焰顯綠色.2.顯色反應(yīng) 吩噻嗪類藥物2位的含氟取代基,可經(jīng)有機(jī)破壞使共價結(jié)合的氟元素分解成氟化物,在酸性條件下與茜素鋯試液反應(yīng)顯色,用于本類藥物及其制劑的鑒別

9、.(五)氯化物的鑒別反應(yīng) 國內(nèi)外藥典均要求對吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及其制劑進(jìn)行氯化物的鑒別. 與硝酸銀的沉淀反應(yīng)鑒別反應(yīng) 與二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)注意:采用與硝酸銀的沉淀反應(yīng)進(jìn)行鑒別時,由于硫氮雜蒽母核具 有還原性,稀硝酸的加入使吩噻嗪類藥物發(fā)生氧化顯色反應(yīng).可在供試品溶液中加氨試液使成堿性,吩噻嗪類藥物析出,濾除沉淀,取濾液進(jìn)行試驗.示例1.鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別(ChP2010) 取本品,除去包衣,研細(xì),稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg),加水50ml,振搖使鹽酸氯丙嗪溶解,濾過;濾液照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別試驗,顯相同的反應(yīng).說明:ChP2010和USP32-NF27采用氯

10、化物的鑒別鑒別吩噻嗪類藥物鹽酸鹽的片劑,且均采用過濾法排除輔料的干擾. 二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)進(jìn)行鑒別: 注意:硫氮雜蒽母核和氯離子均被氧化 鑒別方法:具有揮發(fā)性的氧化產(chǎn)物氯氣使用水濕潤的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色. 吩噻嗪類藥物的存在不干擾氯化物的鑒別反應(yīng).根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu),設(shè)計合理的化學(xué)鑒別反應(yīng)設(shè)計合理的化學(xué)鑒別反應(yīng).(一)與生物堿沉淀劑反應(yīng) 藥物10號位的含氮取代基有堿性,可與生物堿沉淀劑反應(yīng),測定生成物的熔點,可鑒別本類藥物及其制劑.加鹽酸,三硝基苯酚,沉淀用水洗滌,以少量丙酮重結(jié)晶,干燥,測熔點.(二)氧化顯色反應(yīng) 硫氮雜蒽核具有還原性,它的氧化顯色反應(yīng)用于吩噻嗪類藥物

11、及其制劑的鑒別.與硝酸顯紅色，漸變黃色;與三氯化鐵顯紅色.(三)與鈀離子配合呈色反應(yīng) 硫氮雜蒽母核的二價硫可與鈀離子配合,生成有色化合物,可用于鑒別和含量測定.以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí)以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí):二、光譜法二、光譜法光譜法紅外光譜法紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪標(biāo)準(zhǔn)對照品硫氮雜蒽205nm 254nm 300nm三、色譜法三、色譜法色譜法薄層色譜法高效液相色譜法供試品斑點對照品斑點供試品對照品RftR四、其他方法四、其他方法其他方法通過熔點測定進(jìn)行鑒別第三節(jié) 有關(guān)物質(zhì)檢查 殘留的原料及中間產(chǎn)物 吩噻嗪類有關(guān) 副產(chǎn)物物質(zhì)主要包括 藥物的氧化產(chǎn)物 高效液相色譜法(HPLC) 檢查方法 薄層色譜法(

12、TLC) 查閱該藥物的生產(chǎn)工藝,并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點,分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì),并制訂合理的檢查方法.合成路徑：合成路徑：殘留的中間產(chǎn)物:貯藏不當(dāng)或存放時間過長而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì): 有關(guān)物質(zhì)檢查方法:(一)ChP2010高效液相法:(鹽酸氯丙嗪) 避光操作 色譜柱:C8 流動相:乙腈-0.5%三氟乙酸 檢測波長:254nm 判斷標(biāo)準(zhǔn):供試品有雜質(zhì)峰,單個面積不得大于對照品主峰面積(0.5%),各雜質(zhì)峰面積的和不大于對照品主峰面積的2倍(1.0%).(二) 薄層色譜法:(鹽酸氯丙嗪注射液) 固定相:硅膠薄層板 展開劑:氨水飽和乙醚-乙酸乙酯(1:1) 判斷標(biāo)準(zhǔn):供試品溶液除主斑點外的其他斑點,其面積和強(qiáng)度均

13、不得大于對照品稀釋液的主斑點(5.0%)第四節(jié) 含量測定一 酸堿滴定法 1.非水溶液滴定法 2.乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法二 分光光度法 1.直接分光光度法(原料藥)(適用于純度較高,雜質(zhì)及輔料無干擾或干擾易排除) 2.提取后分光光度法(制劑)(通過提取排除輔料干擾) 3.提取后雙波長分光光度法(除去氧化物干擾) 4.二階導(dǎo)數(shù)分光光度法(消除特征吸收峰附近的干擾吸收) 5.鈀離子比色法(消除藥物中氧化物的干擾)據(jù)據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)據(jù)據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),分析其可用哪些方法進(jìn)行含量測分析其可用哪些方法進(jìn)行含量測定定,并查閱歷版并查閱歷版Ch.P.及及USP、BP各采用何種方法進(jìn)行含量各采用何種

14、方法進(jìn)行含量測定，簡述各法的原理，并比較各法的優(yōu)缺點測定，簡述各法的原理，并比較各法的優(yōu)缺點.方法方法原理原理優(yōu)缺點優(yōu)缺點Ch.P非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍USP非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍BP非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍從各國藥典中查閱鹽酸異丙嗪、鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、鹽

15、酸三氟拉嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪的特殊雜質(zhì)檢查方法。 ChPUSPJPEPBP鹽酸異丙嗪液相色譜法薄層色譜法薄層色譜法液相色譜法液相色譜法鹽酸氯丙嗪液相色譜法 薄層色譜法-液相色譜法 液相色譜法奮乃靜液相色譜法-薄層色譜法液相色譜法液相色譜法 鹽酸氟奮乃靜液相色譜法 -鹽酸三氟拉嗪液相色譜法 -薄層色譜法薄層色譜法鹽酸硫利達(dá)嗪薄層色譜法-液相色譜法液相色譜法 兩法優(yōu)缺點總結(jié)優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點液相色譜法選擇性好，檢測靈敏度高，操作自動化，應(yīng)用范圍廣.分析成本高薄層色譜法操作、顯色比較方便 分離效果不明顯含量測定方法及計算題設(shè)計 避光操作。精密量取本品適量（約相對于鹽酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，用鹽酸溶液（91000）稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液（91000）稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在254nm的波長處測定吸光度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系數(shù)為915計算，即得。問題問題: 1.簡述該含量測定方法的原理及其波長選擇的依據(jù). 該含量測定方法為直接分光度法,原理是測定藥品的吸光度,根據(jù)工作曲線或公示求出