課程設(shè)計(jì)工業(yè)藥劑

1、積雪草總苷及其制劑的處方研究 一 、 藥物的基本情況1.積雪苷的基本情況 積雪苷是從積雪草中提取出的一種有效成分，作為一種中草藥別名落得打，崩大碗，馬蹄，為唇形科植物，性甘，辛，涼，有清熱解毒1-2作用?！净瘜W(xué)結(jié)構(gòu)】【中文名稱】積雪苷，亞細(xì)亞皂苷 【英文名稱】asiaticiside【英文別名】2-alpha,3-beta,23-trihydroxy-urs-12-en-28-oic aci o-6-deoxy-alpha-l-mannopranosyl-(1-4)-o-beta-d-glucopyranosyl-(1-6)-o-beta-d-glucopyranosyl ester；asia

2、ticosid；asiaticoside；blastoestimulina；centelase；dermatologico；madecassol【分子式】C48H78O19【分子量】959.13【C A S】16830-15-2【性質(zhì)】積雪苷為淡黃色至黃色無(wú)定形狀粉末，在水、乙醇中易溶，無(wú)臭，苦味，稍具引濕性，在與乙醚、氯仿中不溶。具有旋光性，發(fā)泡性。積雪苷可以產(chǎn)生紫外吸收，在=276nm有吸收峰，已有文獻(xiàn)說(shuō)明紫外測(cè)量積雪苷的含量3。在Ch.p已對(duì)積雪草的收載。【藥理作用】 瘢痕增生、 瘢痕孿縮、 瘢痕疙瘩 積雪苷抑制瘢15的作用是通過(guò) Sm ad通路, 使成纖維細(xì)胞增殖受阻而發(fā)揮作用的。瘢痕

3、中成纖維細(xì)胞從 S期進(jìn)入 M 期細(xì)胞減少, 受到抑制; 成纖維細(xì)胞中 Sm ad2的含量及 Sm ad2 mRNA 的表達(dá)實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組改變不明顯, 但 Sm ad7的含量及 Sm ad7 mRNA 的表達(dá)實(shí)驗(yàn) 組與 對(duì)照組 分別 為 ( 1.33±1.26)%、( 50.80 ±22.40)%及 ( 9.15 ±3.36)%、( 32 .18 ±17.84)%, 二者兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P < 0 . 05)。積雪苷有較好的抑制疤痕增生和軟化疤痕的作用,療效確切。 結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡 對(duì)伴有結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡的處理, 一直是困擾臨床醫(yī)生的難

4、題。王偉蓁16等應(yīng)用積雪苷治療伴有結(jié)節(jié)損害的尋常痤瘡,治療組痊愈率為 83.33 %,對(duì)照組痊愈率為 65.82 %, 獲得滿意的療效, 且安全性好, 無(wú)明顯不良反應(yīng)。黃褐斑、雀斑、色素沉著 積雪苷能有效抑制黑色素細(xì)胞17的有絲分裂和增殖, 呈量效關(guān)系, 能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡或致死亡; 能抑制體外培養(yǎng)的 C l oudman S91黑素瘤細(xì)胞酪氨酶活性和黑素合成。是一種無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑。皮炎濕疹 積雪苷和激素類軟膏等量混合外用, 治療皮炎濕疹類皮膚病, 患者普遍順應(yīng)性好,不影響激素局部用藥效果。且可減少局部激素用量, 減少或延緩局部激素副作用的出現(xiàn);緩解某些敏感皮膚對(duì)激素類軟膏可能出現(xiàn)的刺

5、激現(xiàn)象;對(duì)皮炎濕疹類皮膚病病灶部皮膚干燥狀況有明顯的改善作用;可加速皮膚破損和糜爛創(chuàng)面的愈合。美容肌膚 積雪苷能使膠原更新,恢復(fù)皮膚彈性, 使皮膚光潔舒適。積雪苷能改進(jìn)肌膚環(huán)境, 消除皺紋及保持皮膚彈性;能提高抗炎療效, 降低激素對(duì)皮膚的傷害和副反應(yīng); 能改善皮膚的微血管, 激活上皮細(xì)胞, 使創(chuàng)面迅速愈合; 能使膠原更新, 改變肌膚環(huán)境, 淡化色素,除皺緊膚, 消除黑眼袋, 萎縮紋,妊娠紋?？咕饔?積雪苷具有良好的體內(nèi)、 外抗菌活性, 尤其對(duì)于泌尿系統(tǒng)感染18。積雪苷對(duì) 37株標(biāo)準(zhǔn)及臨床分離菌株顯示較強(qiáng)的抗菌活性, 尤其對(duì)各種耐藥細(xì)菌,包括耐甲氧西林的金葡球菌 (MRSA )、 表葡菌 (M

6、RSE), 耐 5種氨基糖苷類抗生素、 產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌,產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶、 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、 肺炎克雷伯桿菌和醋酸鈣不動(dòng)桿菌,以及耐哌拉西林的銅綠假單胞菌的 M IC值與三金片相近。積雪苷對(duì)小鼠膀胱上行性腎感染大腸埃希菌 26的清除細(xì)菌作用較強(qiáng),積雪苷和三金片的 ED50分別為 1.87和 3.16g·kg-1(P< 0 . 01)?？寡鬃饔?積雪苷與阿司匹林有相似的抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹的作用。高、 中、 低劑量的積雪苷均具有明顯的抑制二甲苯致小鼠耳廓的腫脹,降低腫脹率,其中高、 中劑量與空白對(duì)照組比較腫脹度、 腫脹率有明顯性差異 ( P < 0 .

7、05或P < 0 . 01); 腫脹抑制率達(dá) 27 .1 % 以上, 其作用隨劑量增加而增強(qiáng),呈明顯的劑量相關(guān)性。胃粘膜損傷 積雪苷19對(duì)乙醇胃粘膜損傷具有預(yù)防作用; 對(duì)乙酸胃潰瘍具有治療作用; 可以降低 MPO、 MDA、IL-8的產(chǎn)生; 可以增加胃粘膜細(xì)胞的存活率?？鼓[瘤 積雪苷能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及其與長(zhǎng)春新堿( VCR)的 協(xié)同 作用20。積 雪苷 對(duì) KB、KBv200、 MCF-7 和M CF-7 /ADM 細(xì) 胞 的 IC50分 別為 ( 1.11±0 .13 )、( 1 .82±0 .08)、( 1 .58±0.15) m g·mL-

8、1和 ( 3.25±0.46) mg·mL -1,且 KB v200和 MCF-7/AD M 細(xì)胞對(duì)積雪苷表現(xiàn)出相應(yīng)的親本細(xì)胞相近的藥物敏感性。經(jīng)積雪苷處理后 KB細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡細(xì)胞特征性的改變。積雪苷與VCR合用對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有顯著協(xié)同作用, 合并用藥組 KB細(xì)胞凋亡率、B cl-2蛋白磷酸化水平明顯高于單用組。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI)術(shù)后再狹窄 積雪苷可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng), 修復(fù)血管內(nèi)膜, 具有治療 PC I術(shù)后再狹窄的作用21。治療組 ET和 CRP指數(shù)由治療前的 176.2m g·L-1和 34.5mg·L-1分別下降為治療后的 105.6

9、mg·L-1和6.24m g·L-1, NO 則由治療前的 2.0m ol ·L-1上升為治療后的 12.63m ol ·L-1。三項(xiàng)指標(biāo)與病理對(duì)照組相比有顯著性差異 ( P < 0 . 05和 P < 0 . 01);在髂動(dòng)脈切片觀察還發(fā)現(xiàn), 病理對(duì)照組血管內(nèi)皮細(xì)胞的大部分脫落, 內(nèi)彈力膜斷裂, 傷及中膜, 基質(zhì)細(xì)胞大量增生。而積雪苷治療組血管內(nèi)皮細(xì)胞大部趨于恢復(fù), 未見(jiàn)明顯脫落,內(nèi)彈力膜存在,中膜、外膜完整。肌萎側(cè)索硬化癥 肌萎側(cè)索硬化癥(ALS)是一種以脊髓和腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。積雪苷對(duì)人銅鋅超氧化物歧化酶(SOD

10、1)-G93A 突變導(dǎo)致的肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性有拮抗作用, 能延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。積雪苷對(duì)小鼠棉球肉芽腫和二甲苯所致炎癥有明顯的抑制作用; 能抑制A誘導(dǎo)的海馬運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡; 可抑制髓過(guò)氧化物酶(MPO)及減少丙二醛(MDA)形成,從而抑制炎癥反應(yīng)及減輕氧自由基損傷。慢性腎功能衰竭 積雪苷能顯著減輕模型組大鼠的24h尿蛋白,降低血肌酐、尿素氮, 提高血漿蛋白, 提高腎小球?yàn)V過(guò)率; 減少細(xì)胞外基質(zhì)在硬化區(qū)域的沉積, 減輕腎小球基膜增厚, 減輕腎小球病理?yè)p害,防治腎小球硬化、 纖維化的形成;在制備防治膜性腎病藥物中的應(yīng)用更具有顯著意義。肺、肝纖維化 積雪苷對(duì) DMN

11、 誘導(dǎo)的大鼠慢性肝纖維化具有良好的治療作用。明志君21等采用二甲基亞硝氨( di m ethy lni trosa m i ne , DMN )腹腔注射6周, 制備大鼠肝纖維化模型, 動(dòng)物隨機(jī)分為 6組 (正常組、模型組、秋水仙堿組、積雪苷大、中、小劑量組 )。于造模開(kāi)始時(shí)同時(shí)給予積雪苷灌胃, 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分別檢測(cè)血清總蛋白 ( TP)、 白蛋白 ( ALB)、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ( ALT )、 谷草轉(zhuǎn)氨酶 ( AST)、 透明質(zhì)酸 (HA )、 層粘連蛋白 ( LN )含量,并作肝組織病理學(xué)觀察。結(jié)果積雪苷的能改善肝功能, 與模型組相比可明顯降低血清 ALT、 AST、HA的含量 ( P <

12、 0 . 05)。肝組織病理學(xué)檢查顯示具有抗肝纖維化作用。其他臨床研究 臨床報(bào)道, 積雪苷還可用于靜脈功能不全、局限性硬皮病、皮膚淀粉樣變性、萎縮性硬化性苔蘚、乳腺增生癥、改善智力、防止記憶力衰退以及老年癡呆癥、抑郁癥等,還需要更大規(guī)模的研究來(lái)收集產(chǎn)品的有效性資料二 、 研究應(yīng)用概況積雪草苷具有多種生物活性，應(yīng)用非常的廣泛。如今積雪苷已有很多種劑型。積雪苷片劑積雪苷片劑又叫膚康片 隨著對(duì)積雪苷的研究的深入，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了片劑，其有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用，用于治療外傷，手術(shù)創(chuàng)傷，燒傷，瘢痕疙瘩及硬皮病12。實(shí)驗(yàn)表明有防治尿道作用13。其作為一種抑制成纖維細(xì)胞增生，松解膠原纖維，激活上皮細(xì)胞，促進(jìn)表皮

13、修復(fù)的中藥，對(duì)于治療有結(jié)節(jié)性損傷的座瘡具有明顯優(yōu)勢(shì)，安全性好，無(wú)明顯毒副作用14。積雪苷片口服與積雪苷霜軟膏外用防治深度燒傷后增生性瘢痕是一種安全，有效，易實(shí)行的方法，值得臨床推廣15。其治療時(shí)間一般要連續(xù)治療3-6個(gè)月，服藥治療時(shí)間很長(zhǎng)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002年1 0月29日批準(zhǔn)對(duì)積雪苷片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。修訂蝙號(hào)2002ZFB0250，本修訂標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行日期為2002年12月29日。 國(guó)家藥典委員會(huì)中藥標(biāo)準(zhǔn)處供稿。有關(guān)方面的專利公開(kāi)(公告)號(hào) CN1672686A   公開(kāi)(公告)日 2005.09.28   申請(qǐng)(專利)號(hào) CN200410023017.5 

14、0; 申請(qǐng)日期 2004.03.25   專利名稱 積雪苷分散片及其制備方法   主分類號(hào) A61K31/704   分類號(hào) A61K31/704;A61K35/78;A61K9/20;A61P25/20;A61P17/02;A61P31/04   分案原申請(qǐng)?zhí)?  優(yōu)先權(quán)   申請(qǐng)(專利權(quán))人 一笑堂(湖南)制藥有限公司   發(fā)明(設(shè)計(jì))人 李葉華;江巖   地址 410007湖南省長(zhǎng)沙市勞動(dòng)西路108號(hào)梓園大廈四樓   頒證日   國(guó)際申請(qǐng)   進(jìn)入國(guó)家日期   專利代理

15、機(jī)構(gòu)   代理人   國(guó)省代碼 湖南;43   主權(quán)項(xiàng) 一種積雪苷分散片，主要成分為積雪草總苷，其特征在于它是含有適量輔料的分散片，其輔料是乳糖、甘露醇、硫酸鈣、淀粉、木糖醇、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種的不同組合。   摘要 一種積雪苷分散片，主要成分為積雪草總苷，它是含有適量輔料的分散片，其制備方法是：將積雪草總苷粉碎后，與輔料混勻，制粒、壓片。其輔料是乳糖、甘露醇、硫酸鈣、淀粉、木糖醇、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)

16、聚維酮、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或多種輔料的不同組合。積雪苷分散片的優(yōu)點(diǎn)是由藥物與速崩劑及賦形劑組成，與普通的片劑、膠囊劑相比，口服后在水中迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒，有利于藥物的溶出、吸收。由于其在三分鐘內(nèi)迅速崩解分散均勻，而普通的片劑、膠囊則在30分鐘內(nèi)崩解，因此具有普通片劑、膠囊無(wú)法比擬的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。   國(guó)際公布   現(xiàn)在已有9家藥廠（見(jiàn)下表）對(duì)積雪苷片開(kāi)始批量生產(chǎn)。毒副作用動(dòng)物試驗(yàn)及大量臨床應(yīng)用報(bào)告均證實(shí)，本品未見(jiàn)明顯毒副作用藥廠名稱廣西玉林制藥有限責(zé)任公司上海秀龍中藥有限公司上海現(xiàn)代制藥股份有限公司陜西君碧莎

17、制藥有限公司山西瑞福萊藥業(yè)有限公司廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開(kāi)發(fā)有限公司成都市湔江制藥廠浙江金華康恩貝生物制藥有限公司廣東怡康制藥有限公司批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z20053691國(guó)藥準(zhǔn)字Z20083081國(guó)藥準(zhǔn)字Z20054146國(guó)藥準(zhǔn)字Z20054888國(guó)藥準(zhǔn)字Z20054989國(guó)藥準(zhǔn)字Z20055125國(guó)藥準(zhǔn)字Z20064269國(guó)藥準(zhǔn)字Z20064240國(guó)藥準(zhǔn)字Z20044501時(shí)間2005-04-122008-05-262005-06-172005-09-192005-10-032005-10-242006-08-092006-08-092004-12-30積雪苷軟膏劑積雪苷霜軟膏是由積雪草總苷制成

18、的具有清熱利濕,解毒消腫功能的軟膏制劑,臨床上用于外傷, 手術(shù)創(chuàng)傷,燒傷的疤痕疙瘩及硬皮病的治療有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用22。積雪草總苷能抑制體外培養(yǎng)的Cloudman591黑色素瘤細(xì)胞酪氨酸酶活性和黑素合成 ,但對(duì)細(xì)胞增殖無(wú)影響,是一種無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑 ，酶促動(dòng)力學(xué)分析提示積雪草總苷為酪氨酸酶混合性抑制劑，使積雪昔霜軟膏對(duì)皮膚色素沉著的抑制作用23-24。治療慢性濕疹,也有很好的療效建立了積雪苷霜軟膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：采用HPLC測(cè)定軟膏中的羥基積雪草苷的含量；流動(dòng)相為甲醇一水(55：45)；流速為10mLmin；檢測(cè)波長(zhǎng)204nm；柱溫30。結(jié)果：在420弘g范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系(r-09

19、998)，平均回收率991，RSD一14 oA。結(jié)論：方法簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確，可用于積雪苷霜軟膏的質(zhì)量控制有關(guān)方面的專利公開(kāi)(公告)號(hào) CN1857291A   公開(kāi)(公告)日 2006.11.08   申請(qǐng)(專利)號(hào) CN200610050184.8   申請(qǐng)日期 2006.04.04   專利名稱 一種積雪苷外用液體制劑及制備方法   主分類號(hào) A61K31/704(2006.01)I   分類號(hào) A61K31/704(2006.01)I;A61P17/02(2006.01)I   分案原申請(qǐng)?zhí)?  優(yōu)先權(quán)  

20、; 申請(qǐng)(專利權(quán))人 杭州茵諾邦醫(yī)藥科技有限公司   發(fā)明(設(shè)計(jì))人 胡鋼亮;鄭偉平;邵勝榮;呂慶中   地址 311400浙江省杭州市拱墅區(qū)葉青苑31-1號(hào)206室   頒證日   國(guó)際申請(qǐng)   進(jìn)入國(guó)家日期   專利代理機(jī)構(gòu) 杭州求是專利事務(wù)所有限公司   代理人 張法高;趙杭麗   國(guó)省代碼 浙江;33   主權(quán)項(xiàng) 一種積雪苷外用液體制劑，其特征是：它的有效成分由下列重量配比的原料制成：積雪苷0.130.0，藥用溶媒70.099.9。   摘要 一種積雪苷外用液體制劑，有效成分由下列重量配

21、比的原料制成：積雪苷0.130.0，藥用溶媒70.099.9。劑型為外用溶液劑。其制備方法是將積雪苷用藥用溶媒溶解，過(guò)濾、灌裝、滅菌、包裝。本發(fā)明提供的制劑進(jìn)一步拓展了積雪草提取物在臨床的應(yīng)用，由于是無(wú)菌制劑，可避免造成創(chuàng)面的感染，使藥物高濃度的、長(zhǎng)時(shí)間的集中維持在病灶部位，充分發(fā)揮藥效。本發(fā)明制劑設(shè)計(jì)合理，方法簡(jiǎn)便，成本低，可改善制劑的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)有效期，便于室溫貯藏。由于無(wú)菌而且見(jiàn)效快、使用方便，不易造成創(chuàng)面污染，治愈率高，患者使用依從性好。   國(guó)際公布   現(xiàn)在已有五家藥廠（如表b）對(duì)其進(jìn)行批量生產(chǎn)藥廠名稱浙江康恩貝制藥股份有限公司海南普利制藥有限公司上海雷允上封浜

22、制藥有限公司陜西康惠制藥股份有限公司上海現(xiàn)代制藥股份有限公司批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z20053708國(guó)藥準(zhǔn)字Z46020054國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020525國(guó)藥準(zhǔn)字Z20055145國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020564時(shí)間2005-04-122002-10-162003-03-252005-10-242003-09-27積雪苷膠囊劑建立HPLC-ELSD對(duì)積雪苷膠囊定量的分析方法 .方法 采用HPLC-ELSD法測(cè)定積雪草膠囊的含量,色譜柱為C18(250 mm×4.6 mm,5m),流動(dòng)相為乙腈-水(25 :75),流速為1 mL·min-1.結(jié)果 積血草苷對(duì)照品線性范圍為0.8112.43

23、4g,樣品平均回收率為95.0,RSD為3.1.結(jié)論 定量方法 簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好,能有效控制積雪草膠囊的質(zhì)量。積雪苷凝膠本發(fā)明涉及一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的積雪苷凝膠及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。它主要由積雪草總苷和適當(dāng)輔料制備而成。本發(fā)明制劑主要用于治療燒傷、創(chuàng)傷、皮膚潰瘍、硬皮病等癥；本發(fā)明凝膠制劑配方單一，制備工藝簡(jiǎn)單，且易清洗，不污染衣服，含水量較大，與皮膚耦合良好，吸收快，在皮膚表面形成一層保護(hù)膜，具有濕潤(rùn)和保護(hù)作用，稠度、粘度適宜，易于涂布使用；穩(wěn)定性好。有關(guān)方面的專利公開(kāi)(公告)號(hào) CN1833649A   公開(kāi)(公告)日 2006.09.20   申請(qǐng)(

24、專利)號(hào) CN200610000786.2   申請(qǐng)日期 2006.01.11   專利名稱 一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的積雪苷凝膠及其制備方法   主分類號(hào) A61K31/704(2006.01)I   分類號(hào) A61K31/704(2006.01)I;A61K9/00(2006.01)I;A61P17/02(2006.01)I   分案原申請(qǐng)?zhí)?  優(yōu)先權(quán)   申請(qǐng)(專利權(quán))人 北京因科瑞斯生物制品研究所   發(fā)明(設(shè)計(jì))人 張保獻(xiàn)   地址 102218北京市昌平區(qū)天通苑西一區(qū)54樓7門(mén)902  

25、; 頒證日   國(guó)際申請(qǐng)   進(jìn)入國(guó)家日期   專利代理機(jī)構(gòu)   代理人   國(guó)省代碼 北京;11   主權(quán)項(xiàng) 一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的積雪苷凝膠，其特征在于，按重量百分比計(jì)算，它主要由積雪草總苷1-5、基質(zhì)0.1-1.5、保濕劑1-20、防腐劑0.1-0.5，pH調(diào)節(jié)劑0-0.3，溶劑72.7-97.8制備而成。   摘要 本發(fā)明涉及一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的積雪苷凝膠及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。它主要由積雪草總苷和適當(dāng)輔料制備而成。本發(fā)明制劑主要用于治療燒傷、創(chuàng)傷、皮膚潰瘍、硬皮病等癥；本發(fā)明凝膠制劑配方單一，制備工藝簡(jiǎn)

26、單，且易清洗，不污染衣服，含水量較大，與皮膚耦合良好，吸收快，在皮膚表面形成一層保護(hù)膜，具有濕潤(rùn)和保護(hù)作用，稠度、粘度適宜，易于涂布使用；穩(wěn)定性好。   國(guó)際公布   積雪苷滴丸雪苷滴丸的開(kāi)發(fā)具備更快的崩解速度、 更簡(jiǎn)單的生產(chǎn)制備工藝、更有效的質(zhì)量可控性、更低的生產(chǎn)成本、用量小和服用方便等優(yōu)點(diǎn) ,更有助于抗抑郁的研究。探索建立積雪苷滴丸的鑒別和含量測(cè)定的方法。方法TLC法鑒別積雪苷滴丸中積雪草苷和羥基積雪草苷，HPLC法測(cè)定積雪草苷的含量。結(jié)果TLC法鑒別積雪草苷和羥基積雪草苷結(jié)果滿意，HPLC法測(cè)定積雪草苷的含量，線性范圍：y=0.234x+49.869,r=0.9999

27、,檢出線性范圍：0.9145g,加樣回收率為98.9%。結(jié)論上述方法準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，可作為積雪苷滴丸的定性和定量分析方法有關(guān)方面的專利申    請(qǐng)    號(hào)：200610000781.X申   請(qǐng)   日： 名          稱： 一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸及其制備方法公開(kāi) (公告) 號(hào)：CN1833648公開(kāi)(公告)日： 主  分

28、 類  號(hào)： A61K31/704(2006.01)I分案原申請(qǐng)?zhí)枺悍?#160;   類    號(hào)： A61K31/704(2006.01)I;A61K9/20(2006.01)I;A61P17/02(2006.01)I頒   證     日： 優(yōu)   先   權(quán)：申請(qǐng)(專利權(quán))人： 北京因科瑞斯生物制品研究所地        

29、;  址：102218北京市昌平區(qū)天通苑西一區(qū)54樓7門(mén)902發(fā) 明 (設(shè)計(jì))人：張保獻(xiàn)國(guó)  際 申 請(qǐng)：國(guó)  際  公  布：進(jìn)入國(guó)家日期：專利 代理 機(jī)構(gòu)： 代   理   人：積雪苷口服劑一種積雪苷口服液及其制備方法，該藥由積雪草總苷及其相應(yīng)的輔料制成。該藥療效顯著、質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，攜帶、服用方便，安全、衛(wèi)生等優(yōu)點(diǎn)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全面提高，制備工藝簡(jiǎn)單、投資少、操作方便、生產(chǎn)周期短，在改變劑型后，豐富了用藥

30、品種，對(duì)進(jìn)一步滿足和保障人們的用藥需求有重大意義。積雪苷無(wú)菌外用粉針劑本發(fā)明提供一種積雪苷外用無(wú)菌粉劑，由積雪苷組成或與適宜的藥用敷料組成的粉劑，制劑中含有效成分0.1%100%的積雪草總苷(折純)。制備方法是以藥用積雪苷粉末為原料、溶于注射用水，粗濾，加入助溶劑，再加入活性炭，經(jīng)脫炭過(guò)濾后除菌過(guò)濾，添加注射用水至全量，攪均，分裝于滅菌西林瓶中，冷凍真空干燥；也可采用滅菌法或大盤(pán)凍干法制成無(wú)菌粉。本發(fā)明在制備中加輔料更少，是一種療效好、成本低，用于創(chuàng)面的無(wú)菌制劑，解決了藥物穩(wěn)定性問(wèn)題，減少了藥物分解產(chǎn)物，提高了藥品的質(zhì)量，延長(zhǎng)有效期。便于室溫貯藏，保障了人民用藥安全，使該藥物能在藥廠大批量生產(chǎn)

31、，運(yùn)輸方便.三劑型的設(shè)計(jì)增生性瘢痕常繼發(fā)于皮膚損傷如創(chuàng)傷、燒傷或手術(shù)后, 是以膠原過(guò)度沉積于真皮和皮下組織為特征的皮膚膠原性疾病。瘢痕的增生常伴有難以忍受的瘢痕疼痛和痕癢的臨床癥狀。根據(jù)增生性瘢痕的臨床癥狀, 本研究選用了積雪草苷和冰片作為抑疤制劑復(fù)方積雪草苷凝膠的主要成分。積雪草苷是從傘形科植物積雪草全草中提取的白色針狀結(jié)晶, 屬三萜皂苷, 是積雪草中的主要有效成分之一, 具有抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的作用 , 并可使瘢痕內(nèi)TGF表達(dá)減少 , 多年的臨床應(yīng)用也證實(shí)了積雪草苷對(duì)增生性瘢痕有良好的治療效果 。冰片具有開(kāi)竅醒神,清熱止痛之功效, 能有效地緩解增生性瘢痕的疼癢癥狀。目前, 臨床用

32、于治療增生性瘢痕的積雪草苷外用藥為單方積雪草苷乳膏劑, 為了克服乳膏劑的缺點(diǎn),本研究選用了新型輔料卡波姆940為主要基質(zhì), 研制復(fù)方積雪草苷凝膠。該凝膠具有良好的黏合性、成膜性和涂展性等特點(diǎn),涂抹后能很快在皮膚表面形成一層較牢固的保護(hù)膜, 不易被衣物摩擦掉,不污染衣物, 且可延長(zhǎng)藥物在皮膚的滯留時(shí)間,具有標(biāo)本兼治的作用。本制劑制備方法簡(jiǎn)單,質(zhì)量可控,可以更有效地提高增生性瘢痕的治療效果。1材 料 AEG 220G 電子分析天平( LIBROR); HC TPII 1架盤(pán)藥物天平(上海精科天平儀器廠);GL 20G #型冷凍離心機(jī)(上海安婷儀器廠); 超聲清洗器(HN 1006B, 00 W,

33、25/40 kHz, 廣州華南超聲設(shè)備有限公司); 高效液相色譜儀(Waters515 HPLC Pump, W aters 996檢測(cè)器, E 41 0 色譜 柱,填料Kromasi/1005C ,依利特) 積雪草苷 90% 原料藥(上海康九化工有限公司, 批號(hào): 20060110); 冰片 (廣州化工廠, 批號(hào):20040612); 卡波姆 940 ( 美國(guó)股立得, 批號(hào): 200509);聚乙烯吡咯烷酮( PVP, CP, 廣州南方化玻公司,批號(hào): 2000070 );甘油(浙江逐昌惠康甘油有限公司, 批號(hào): 050920);丙二醇(AR, 廣州市番禺力強(qiáng)工廠, 批號(hào): 060126);

34、三乙醇胺(AR, 廣州市東紅化工廠, 批號(hào): 0 0201); 羥苯乙酯(廣東省臺(tái)山市新寧制藥廠, 批號(hào): 050801); 氮酮(湖北南星化工總廠,批號(hào): 2005052); 甲醇(一級(jí)色譜純, 天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司)。 2方法與結(jié)果 處方與制備 處方 積雪草苷 0. 5 g,冰片1. 0 g, 薄荷醇1. 0 g,卡波姆0. 8g,聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 2. 0 g, 甘油10 g,丙二醇 15 g, 氮酮 1. 0 g,羥苯乙酯0. 05 g,三乙醇胺適量,加純化水至100 制備 取卡波姆撒于適量的純化水中, 放置 24 h溶脹完全, 加三乙醇胺調(diào)pH;另取冰片加入丙二醇、甘油

35、和氮酮研磨使溶解, 再加入到溶脹好的卡波姆中混 勻,制得卡波姆凝膠; 最后取積雪草苷、羥苯乙酯, PVP加入適量的純化水, 加熱使其溶解, 冷卻, 加入上述卡波姆凝膠中, 攪勻, 加純化水至全量, 混勻, 即得。3 質(zhì)量控制外觀和性狀本品為均勻、細(xì)膩、黏稠適宜的白色凝膠, 涂于皮膚無(wú)油膩感、易涂展、黏附力強(qiáng)、黏滯性好。pH值取本品5 g,加熱水( 70 ? ) 0mL, 攪拌溶解, 濾過(guò),溶液pH值應(yīng)為6. 5 7。鑒別積雪草苷的鑒別 取積雪草苷對(duì)照品,加入甲醇制成每 1mL含 1mg的溶液, 作為對(duì)照品溶液。另取該凝膠劑5 g, 加入少量飽和鹽水?dāng)噭? 待鹽析完全后,用 3mL正丁醇萃取 2

36、次,合并正丁醇的萃溶液; 取不含積雪草苷陰性樣品, 同法制成陰性樣品溶液。采用薄層色譜法,取上述對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性樣品溶液各 5L, 分別點(diǎn)于同一硅膠薄層板上, 以三氯甲烷甲醇水( 7! !0. 5)作為展開(kāi)劑, 展開(kāi), 取出, 晾干, 噴以10%硫酸乙醇溶液, 在105加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。結(jié)果顯示,色譜圖中供試品的斑點(diǎn)位置在與對(duì)照品相應(yīng)的位置上, 且斑點(diǎn)顯示的顏色也與對(duì)照品相同,且陰性樣品無(wú)干擾。冰片的鑒別 取10g該凝膠劑, 加入少量的飽和鹽水?dāng)噭? 待完全鹽析后, 加入25mL乙醚進(jìn)行萃取, 分離出乙醚層, 自然狀態(tài)下放置,待乙醚揮干后,加入 10滴乙醇是殘留物溶解, 滴入 1

37、滴 1%香草醛硫酸溶液, 溶液顯紫色 , 證明該凝膠劑中有冰片存在。檢查均符合中華人民共和國(guó)藥典2005年版二部凝膠劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。四預(yù)期的實(shí)驗(yàn)進(jìn)度及可能采用的儀器、設(shè)備、可能的實(shí)驗(yàn)費(fèi)用預(yù)算儀器和設(shè)備AEG 220G 電子分析天平( LIBROR); HC TPII 1架盤(pán)藥物天平(上海精科天平儀器廠);GL 20G #型冷凍離心機(jī)(上海安婷儀器廠); 超聲清洗器(HN 1006B, 00 W, 25/40 kHz, 廣州華南超聲設(shè)備有限公司); 高效液相色譜儀(Waters515 HPLC Pump, W aters 996檢測(cè)器, E 41 0 色譜 柱,填料Kromasi/1005

38、C ,依利特) 五社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益的初步分析1.目前, 臨床用于治療增生性瘢痕的積雪草苷外用藥為單方積雪草苷乳膏劑, 為了克服乳膏劑的缺點(diǎn),本研究選用了新型輔料卡波姆940為主要基質(zhì), 研制復(fù)方積雪草苷凝膠。該凝膠具有良好的黏合性、成膜性和涂展性等特點(diǎn),涂抹后能很快在皮膚表面形成一層較牢固的保護(hù)膜, 不易被衣物摩擦掉,不污染衣物, 且可延長(zhǎng)藥物在皮膚的滯留時(shí)間,具有標(biāo)本兼治的作用。本制劑制備方法簡(jiǎn)單,質(zhì)量可控,可以更有效地提高增生性瘢痕的治療效果2輔料的價(jià)格（1）產(chǎn)品名： 聚乙烯醇17-88 公司名稱：北京華恒漢方藥業(yè)地址： 昌平區(qū)馬池口鎮(zhèn)工業(yè)園區(qū)價(jià)格： 20元/千克 （2）產(chǎn)品名： 二氧化鈦公

39、司名稱： 江滬集團(tuán)食品添加劑部地址： 上海市奉賢區(qū)南奉公路價(jià)格： 19000元/噸（3）產(chǎn)品名： 甘油公司名稱：鄭州市二七區(qū)京廣南路99號(hào)地址： 河南鄭州市二七區(qū)京廣南路99號(hào)價(jià)格; 4元/千克3.市場(chǎng)調(diào)研因此，此藥有有較好的市場(chǎng)前景。六 參考文獻(xiàn) 1.何明芳，孟正木，沃聯(lián)群.積雪草化學(xué)成分的研究J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000,31（2）：91-93.2.趙宇新，李曼玲，馮偉紅，等.積雪草的研究進(jìn)展.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2002,9（8）:81-84.3.陸興毅 .UV測(cè)定積雪草總苷的含量J.現(xiàn)代食品與藥品雜志，2006，16（2）：15-16 . 4.LU L,YING K,WEI S,et

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