B淋巴細(xì)胞免疫學(xué)教學(xué)實用教案

1、第九章第九章 B B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 第1頁/共35頁第一頁，共36頁。淋巴細(xì)胞（B lymphocyteB lymphocyte）簡稱B B細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)中的抗體(kngt)(kngt)產(chǎn)生細(xì)胞。2.2.在抗原刺激下，B B淋巴細(xì)胞被激活、增殖，產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)特異性體液免疫應(yīng)答；另外活化(huhu)(huhu)的B B淋巴細(xì)胞還具有加工和提呈抗原的作用。第2頁/共35頁第二頁，共36頁。第一節(jié)細(xì)胞的分化(fnhu)發(fā)育第二節(jié)淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用第三節(jié)淋巴細(xì)胞的亞群第四節(jié)淋巴細(xì)胞的功能第3頁/共35頁第三頁，共36頁。第一節(jié)細(xì)胞的分化(fnhu)發(fā)育( (一)BCR)BCR的基因(jy

2、n)(jyn)結(jié)構(gòu)及其重排1. BCR1. BCR的胚系基因(jyn)(jyn)結(jié)構(gòu)2. BCR2. BCR的基因(jyn)(jyn)重排及其機(jī)制3. 3. 等位基因(jyn)(jyn)排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同種型 排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)第4頁/共35頁第四頁，共36頁。研究證明： 不同的V基因?qū)嶋H上是由少數(shù)原先分隔的胚系基因片段(pin dun)，在淋巴細(xì)胞發(fā)生分化過程中，通過重排(組合、拼接及高頻突變等)的過程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量特異的抗原受體以識別不同

3、的抗原，BCR的多樣性可達(dá)1014，TCR的多樣性可達(dá)1016。第5頁/共35頁第五頁，共36頁。 BCRBCR的H H鏈：包括V V、D D、J J、C C 基因片段。 BCRBCR的L L（）鏈：包括V V、J J、C C 基因片段。 基因定位(dngwi)(dngwi)：人鏈基因位于第1414號染色體長臂；人L L鏈基因分為基因和基因，分別定位(dngwi)(dngwi)于第2 2號染色體長臂和第2222號染色體短臂。 重鏈C C基因片段的排列順序是：5-C- C- 5-C- C- C3 -C1- C1- C2-C4-C-C2 -3 C3 -C1- C1- C2-C4-C-C2 -3第6

4、頁/共35頁第六頁，共36頁。第7頁/共35頁第七頁，共36頁。的基因(jyn)(jyn)重排及其機(jī)制lBCR胚系基因(jyn)中，V、（D）、J基因(jyn)片段之間由內(nèi)含子隔開，通過基因(jyn)片段的重排，形成V（D）J連接，再與基因(jyn)片段連接，才能編碼完整的I多肽鏈。lIgV區(qū)基因(jyn)的重排主要通過重組酶（recombinase）的作用實現(xiàn)。l重組酶包括：l重組激活酶基因(jyn)（activating gene，RAG）；l末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）；l其他如外切酶、DNA合成酶等。第8頁/共

5、35頁第八頁，共36頁。 通過重組酶的作用，可以從眾多的V V（D D）基因片段中將一個V V片段，一個D D片段（輕鏈無D D片段）和一個J J片段重排在一起，形成V V（D D）J J連接，最終表達(dá)為有功能(gngnng)BCR(gngnng)BCR。IgIg胚系基因重排的發(fā)生具有明顯的程序化，首先是重鏈發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排。 胚系基因 D-J D-J連接 V-DJ V-DJ連接第9頁/共35頁第九頁，共36頁。u等位基因排斥：在一對同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有(zhyu)一個基因能表達(dá)。保證了一個B細(xì)胞或T細(xì)胞只能表達(dá)一種特異性的抗原受體。u同種型排斥：

6、表達(dá)同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達(dá)L鏈的鏈基因在第2號染色體上，而鏈基因在第22號染色體上，在一個細(xì)胞內(nèi)它們不能同時表達(dá)，只能表達(dá)其中之一，/，：=65：35。第10頁/共35頁第十頁，共36頁。(二)抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制1.組合造成的多樣性2.連接造成的多樣性3.體細(xì)胞高頻(o pn)突變造成的多樣性第11頁/共35頁第十一頁，共36頁。1.1.組合(zh)(zh)造成的多樣性第12頁/共35頁第十二頁，共36頁。2.2.連接(linji)(linji)造成的多樣性 CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個核苷酸(N插入)，在末端(m dun)脫氧核

7、苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ ，而顯著增加了CDR3的多樣性第13頁/共35頁第十三頁，共36頁。3.3.體細(xì)胞高頻(o pn)(o pn)突變造成的多樣性 外周淋巴組織生發(fā)中心內(nèi)的成熟(chngsh)B細(xì)胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤CDR3)突變頻率增高，稱體細(xì)胞高頻突變，主要為點突變，非隨機(jī)性?？乖瓕Χ嘀旮哳l突變細(xì)胞的選擇結(jié)果，使其表達(dá)的的IgV區(qū)CDR(互補(bǔ)決定區(qū))與抗原表位的互補(bǔ)性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟(chngsh)。第14頁/共35頁第十四頁，共36頁。(三)B細(xì)胞在中樞免疫(miny)器官中

8、的分化發(fā)育1.祖B細(xì)胞2.前B細(xì)胞3.未成熟B細(xì)胞4.成熟B細(xì)胞第15頁/共35頁第十五頁，共36頁。第16頁/共35頁第十六頁，共36頁。（四）B細(xì)胞中樞(zhngsh)免疫耐受的形成 在骨髓中發(fā)育的未成熟B細(xì)胞通過克隆清除（clone deletion）、受體編輯（receptor editing）和失能（anergy）等機(jī)制形成了對自身抗原的中樞(zhngsh)免疫耐受，成熟的B細(xì)胞到達(dá)外周淋巴組織后僅被外來抗原激活，發(fā)揮B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第17頁/共35頁第十七頁，共36頁。第二節(jié)第二節(jié) B B淋巴細(xì)胞的表面淋巴細(xì)胞的表面(biomin)(biomin)分子分子 及其作用及其作用

9、Y B B細(xì)胞(xbo)(xbo)抗原受體復(fù)合物Y細(xì)胞(xbo)(xbo)共受體Y協(xié)同刺激分子Y其他表面分子第18頁/共35頁第十八頁，共36頁。第19頁/共35頁第十九頁，共36頁。 B B細(xì)胞抗原受體（B cell receptorB cell receptor，BCRBCR）復(fù)合物。 BCR BCR復(fù)合物由識別和結(jié)合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)mIg)和傳遞(chund)(chund)抗原刺激信號Ig(CD79a)/Ig(CD79b)Ig(CD79a)/Ig(CD79b)異源二聚體組成一個 BCR BCR復(fù)合物。（一）B B細(xì)胞(xbo)(xbo)抗原受體復(fù)合物第20頁/共35頁第二十

10、頁，共36頁。1、mIg 為單體，以四肽鏈結(jié)構(gòu)(jigu)結(jié)構(gòu)(jigu)存在，包含通過二硫鍵共價相連的兩條重鏈（H）和兩條輕鏈（L）。mIg的作用是結(jié)合特異性抗原。2、Ig/Ig 屬IgSF，有胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和較長的胞質(zhì)區(qū)。 Ig/Ig和mIg組成穩(wěn)定的BCR復(fù)合物。 Ig/Ig胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸活化基序（ immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM ），通過募集下游信號分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號。 （一）B細(xì)胞(xbo)抗原受體復(fù)合物第21頁/共35頁第二十一頁，共36頁。SYKSYKSYKSYKs ss

11、 ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss sP PP PP PP PP PP PP PP PP PP PITAMITAMITAMITAM酪氨酸激酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMIgM 第22頁/共35頁第二十二頁，共36頁。 （二）B細(xì)胞共受體 細(xì)胞共受體（coreceptor）能加強(qiáng)細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。B細(xì)胞表面的CD19與CD21

12、及CD81（TAPA-1）非共價相聯(lián)，形成B細(xì)胞特異的多分子(fnz)活化共受體，能提高B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81中，CD19胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號。 CD19/CD21/CD81共受體通過CD21與C3d結(jié)合，發(fā)揮細(xì)胞共受體的作用。CD21與EB病毒選擇性感染B細(xì)胞有關(guān)。 第23頁/共35頁第二十三頁，共36頁。（三）協(xié)同刺激分子 CD40 CD40與活化T細(xì)胞(xbo)表面的CD40L結(jié)合對B細(xì)胞(xbo)分化成熟和抗體產(chǎn)生起十分重要的作用。 CD80和CD86 CD80和CD86在靜息B細(xì)胞(xbo)不/低表達(dá)，在活化B細(xì)胞(xbo)表達(dá)增強(qiáng)，其相應(yīng)受體是表達(dá)于

13、T細(xì)胞(xbo)上CD28和CTLA-4，提供T細(xì)胞(xbo)活化的第二信號。 其他黏附分子 表達(dá)于B細(xì)胞(xbo)的黏附分子有ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，這些黏附分子也具有協(xié)同刺激作用。第24頁/共35頁第二十四頁，共36頁。（四）其他表面分子(fnz)(fnz) CD20 CD20 CD20 CD20分子(fnz)(fnz)能通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動，在B B細(xì)胞增殖及分化中起重要調(diào)節(jié)作用。CD20CD20是B B細(xì)胞特異性標(biāo)志。 CD22 CD22 特異性表達(dá)于B B細(xì)胞，其胞內(nèi)段含有ITIMITIM模體，是B B細(xì)胞的抑制性受體，能負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD

14、21/CD81CD19/CD21/CD81共受體。 CD32 CD32 即FcRFcR，其中FcRbFcRb可負(fù)反饋調(diào)節(jié)B B細(xì)胞活化及抗體的分泌。第25頁/共35頁第二十五頁，共36頁。第三節(jié) B淋巴細(xì)胞(xbo)的亞群 周圍淋巴器官中的B細(xì)胞(xbo)具有異質(zhì)性。依照CD5的表達(dá)與否可把B細(xì)胞(xbo)分成B-1細(xì)胞(xbo)和B-2細(xì)胞(xbo)兩個亞群。第26頁/共35頁第二十六頁，共36頁。 B-1細(xì)胞 CD5+，參與固有免疫，其主要功能有： 1. 產(chǎn)生抗菌抗體，主要針對碳水化合物 2.產(chǎn)生自身抗體清除變性的自身抗原(kngyun) 3.產(chǎn)生致病性自身抗體而誘導(dǎo)自身免疫病分布：胸膜腔

15、、腹膜腔和腸道固有層。第27頁/共35頁第二十七頁，共36頁。l B-2細(xì)胞 CD5，是分泌抗體參與體液免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞。在個體發(fā)育中出現(xiàn)相對較晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th細(xì)胞的輔助下，B-2細(xì)胞最終分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生高親和力的抗體，行使(xngsh)體液免疫功能。第28頁/共35頁第二十八頁，共36頁。B-1細(xì)胞(xbo)與的B-2細(xì)胞(xbo)異同性質(zhì)(xngzh) B-1(xngzh) B-1細(xì)胞 B-2B-2細(xì)胞CD5CD5分子表達(dá) + - + -初次產(chǎn)生的時間 胎兒期 出生后更新的方式 自我更新 由骨髓產(chǎn)生自發(fā)性IgIg的產(chǎn)生 高 低特異性 多反應(yīng)性 單特異性, ,尤在免疫

16、后分泌的IgIg的同種型 IgMIgG IgMIgG IgMIgG 體細(xì)胞高頻(o pn)(o pn)突變 低/ /無 高對碳水化合物抗原的應(yīng)答 是 可能對蛋白抗原的應(yīng)答 可能 是第29頁/共35頁第二十九頁，共36頁。第四節(jié) B B淋巴細(xì)胞的功能(gngnng)(gngnng) 產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答抗體以三種主要方式(fngsh)(fngsh)參與免疫反應(yīng): :1.1.抗體遇病原體結(jié)合可阻斷病原體與靶細(xì)胞結(jié)合, ,這稱為抗體的中和作用。2.2.抗體的調(diào)理吞噬作用。3.3.參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用作用。4.ADCC4.ADCC第30頁/共35頁第三十頁，共36頁。病原體病原體病原體病原體

17、抗原(kngyun)(kngyun)B B細(xì)胞漿細(xì)胞抗體ADCCADCC中和作用 調(diào)理作用(zuyng)(zuyng)（補(bǔ)體參與）靶細(xì)胞阻斷對靶細(xì) 胞的感染調(diào)理(tio l)(tio l)作用ThTh細(xì)胞的輔助FcFc受體FcFc受體補(bǔ)體受體MACMACFcFc受體抗體的功能吞噬細(xì)胞NKNK細(xì)胞第31頁/共35頁第三十一頁，共36頁。 提呈可溶性抗原 B B細(xì)胞可藉其表面的BCRBCR結(jié)合可溶性抗原，通過內(nèi)化和加工后，以抗原肽-MHC-MHC分子復(fù)合物形成提呈給T T細(xì)胞。 免疫調(diào)節(jié) B B細(xì)胞通過產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKNK細(xì)胞以及T T細(xì)胞的功能。第32頁/共35頁第三十二頁，共36頁。小結(jié)(xioji)細(xì)胞的胚系基因結(jié)構(gòu)及其基因重排機(jī)制。細(xì)胞的主要表面分子及其與功能(gngnng)的關(guān)系。細(xì)胞的亞群。細(xì)胞的功能(gngnng)。第33頁/共35頁第三十三頁，共36頁。感謝感謝(gnxi)觀觀看此片看此片歡迎指導(dǎo)歡迎指導(dǎo)第34頁/共35頁第三十四頁，共36頁。感謝您的觀看(gunkn)！第35頁/共35頁第三十五頁