腫瘤的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療

1、腫瘤的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求 掌握腫瘤的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的定義及原理。 熟悉LAK、TIL、CD3AK、CIK、CTL 細(xì)胞的制備方法及研究進(jìn)展。概概 述述 腫瘤的過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療(Adoptive cellular immunotherapy，ACI或AIT)是指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞(特異性的和相對(duì)特異性的)直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。 簡(jiǎn)要?dú)v史回顧簡(jiǎn)要?dú)v史回顧 20世紀(jì)60年代：發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫引起組織器官移植排斥啟發(fā)人們應(yīng)用過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤。 20世紀(jì)80年代：85年，Rosenb

2、erg報(bào)道LAK/IL-2治療晚期惡性腫瘤具有療效。86年，報(bào)道TIL。 1991年，斯坦福大學(xué)的 Schmidt Wolf等報(bào)道了 CIK細(xì)胞 。一）淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞一）淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 (Lymphokine activated killer cells, LAK)病人外周淋巴細(xì)胞病人外周淋巴細(xì)胞（體外）（體外）IL-2激活激活回輸回輸病人病人LAK治療方法優(yōu)點(diǎn) 只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性； 基本無(wú)毒副作用； 不依賴(lài)荷瘤者免疫功能； 可與其他療法聯(lián)合使用； 無(wú)免疫抑制作用。 LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制 LAK細(xì)胞的異質(zhì)性 LAK細(xì)胞表面存在多種與腫瘤識(shí)別相關(guān)的特異性分子。

3、LAK殺傷腫瘤細(xì)胞不受MHC限制LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制 效靶細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)分泌細(xì)胞毒顆粒，在Ca2+存在時(shí)，釋放其中的穿孔素、絲氨酸酯酶、TNF樣分子等殺傷介質(zhì)，直接殺傷靶細(xì)胞。 通過(guò)LAK細(xì)胞表面的殺傷分子(如m-LT)直接殺傷靶細(xì)胞。 通過(guò)分泌其他細(xì)胞因子間接殺傷靶細(xì)胞。 同種異體LAK細(xì)胞 (Allo-LAK) Allo-LAK細(xì)胞的有效性 Allo-LAK細(xì)胞的安全性 LAK細(xì)胞分布特點(diǎn)和臨床療效一致，即對(duì)肺、肝、腎等器官腫瘤療效較好，而對(duì)其他器官的腫瘤療效不明顯。 LAK細(xì)胞體內(nèi)回輸后組織器官分布LAKLAK細(xì)胞的制備細(xì)胞的制備 LAK細(xì)胞的來(lái)源 : 患者自體外周血、67

4、個(gè)月齡的胎兒胸腺和脾臟細(xì)胞、同種異體外周血、臍帶血。 細(xì)胞因子對(duì)LAK的誘導(dǎo) IL-2/IL-15/IL-7（二）腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)1 1）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILTIL）激活激活病人病人Tumor分離分離淋巴淋巴細(xì)胞細(xì)胞IL-2回輸回輸TIL細(xì)胞的特征 TIL 細(xì)胞的異質(zhì)性 CD3、CD4、CD8 T細(xì)胞 TIL的作用機(jī)理 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制 ：TIL分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)調(diào)亡；釋放穿孔素引起凋亡。 影響影響TILTIL擴(kuò)增和轉(zhuǎn)化的因素?cái)U(kuò)增和轉(zhuǎn)化的因素 影響因素 作用 抗原抗原 輻射滅活

5、的自身腫瘤抗原 刺激TIL生長(zhǎng) 高水平表達(dá)HLA-1抗原的腫瘤細(xì)胞 誘導(dǎo)TIL中CD4CTL細(xì)胞產(chǎn)生 缺乏HLA-1抗原的腫瘤細(xì)胞 誘導(dǎo)TIL中CD4細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子細(xì)胞因子 低濃度IL-2(10-20 U/ml) 誘導(dǎo)對(duì)自身腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷 IL-2+IL-4 促進(jìn)TIL細(xì)胞的增殖 GM-CSF+IL-2 促進(jìn)CTL細(xì)胞的增殖 IL-6 促進(jìn)腎癌來(lái)源的TIL增殖和特異性與非 特異性的CTL的產(chǎn)生 IL-7 促進(jìn)TIL的增殖 GM-CSF+IL-2 擴(kuò)增TIL和提高TIL的殺傷活性抑制因子抑制因子 IL-10+TGF- 抑制TIL生長(zhǎng)和殺傷活性 前列腺素 抑制TIL的轉(zhuǎn)化細(xì)胞毒藥物對(duì)TIL

6、的影響 化療藥物對(duì)TIL毒性大于對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性，因而在應(yīng)用TIL過(guò)繼免疫治療時(shí)不宜同時(shí)使用化療藥物. TILTIL細(xì)胞的制備方法細(xì)胞的制備方法 TIL來(lái)源：手術(shù)切除或活檢的瘤體組織；癌性胸水、腹水中淋巴細(xì)胞；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。 TIL 體外激活：(1)白介素系統(tǒng) ； (2) TNF-與IL-2的協(xié)同作用；(3) TIL與自身瘤細(xì)胞、自身淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)； (4) 淋巴因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL ；(5) 雙功能抗體導(dǎo)向TIL 。 TIL的臨床應(yīng)用及展望 TIL細(xì)胞的臨床應(yīng)用受到許多因素制約 發(fā)展方向：增強(qiáng)TIL細(xì)胞增殖力以及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞活性；與其它細(xì)胞因子聯(lián)合治療，提高療效；改變TIL細(xì)胞的輸注途

7、徑，縮短距離，使TIL細(xì)胞能更有效地達(dá)到并聚集瘤體處；提高T細(xì)胞分泌Th1型細(xì)胞因子的能力，抑制分泌Th2型細(xì)胞因子?？箍笴D3 McAb激活的殺傷細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK) CD3AK細(xì)胞是指用特定的抗CD3 McAb激發(fā)免疫活性細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而產(chǎn)生的可有效攻擊腫瘤的殺傷細(xì)胞，故稱(chēng)之為抗CD3 McAb激活的殺傷細(xì)胞(anti-CD3 McAb activated killer cells, CD3AK)。 CD3AKCD3AK細(xì)胞的免疫學(xué)特征細(xì)胞的免疫學(xué)特征 CD3AK細(xì)胞中含有高比例的CD3細(xì)胞和CD56或CD57細(xì)胞。 通過(guò)自體輔佐細(xì)胞(單核或巨噬細(xì)

8、胞)提呈處理過(guò)的抗原作用于TCR可激活T細(xì)胞。作用于TCR-CD3復(fù)合物的抗CD3 McAb可模擬這種效應(yīng)。 CD3AKCD3AK細(xì)胞制備細(xì)胞制備 人外周血 單個(gè)核細(xì)胞(淋巴細(xì)胞) 加入CD3 McAb 再加入低劑量的IL-2CD3AK細(xì)胞治療腫瘤的優(yōu)點(diǎn) CD3AK細(xì)胞選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞 CD3AK細(xì)胞具有更為廣譜的殺傷腫瘤作用 CD3AK細(xì)胞增殖能力大大優(yōu)于LAK細(xì)胞 CD3AK細(xì)胞的增殖和維持可以不依賴(lài)或少依賴(lài)外源的IL-2 多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 (cytokines induced killers, CIK)(cytokines induced kill

9、ers, CIK) 將人外周血或骨髓單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子與CD3 McAb共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的殺傷細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 (cytokines-induced killercells,CIK細(xì)胞)CIKCIK細(xì)胞的制備細(xì)胞的制備分離獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞分離獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞 誘導(dǎo)活化誘導(dǎo)活化(IL-2,Anti-CD 3McAb,IFN-,PHA)高效擴(kuò)增高效擴(kuò)增（IL-2, Anti-CD3McAb,IFN-,PHA）外周血外周血收集收集CIK/TIL，全，全身身/局部回輸局部回輸細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞(cytotoxic T (cytotoxic T

10、 lymphocyte CTL)lymphocyte CTL) T淋巴細(xì)胞通過(guò)TCR-CD3復(fù)合物、MHC分子、抗原肽及協(xié)同刺激分子共同刺激，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖及效應(yīng)。 CTLCTL細(xì)胞的制備細(xì)胞的制備 分離腫瘤細(xì)胞；調(diào)變腫瘤細(xì)胞：用直接導(dǎo)入方法或逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移方法向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入B7基因，并檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)B7分子的情況；誘導(dǎo)CTL：用調(diào)變修飾后的腫瘤細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞共同培養(yǎng)，誘導(dǎo)高活性的CTL；分離CTL用于臨床治療。 過(guò)繼性免疫療法存在的問(wèn)題過(guò)繼性免疫療法存在的問(wèn)題由于腫瘤細(xì)胞的不均一性及效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)性造成由于腫瘤細(xì)胞的不均一性及效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)性造成療效的不確定性療效的不確定性; ;

11、體外大量擴(kuò)增過(guò)繼免疫細(xì)胞技術(shù)有待開(kāi)發(fā)；體外大量擴(kuò)增過(guò)繼免疫細(xì)胞技術(shù)有待開(kāi)發(fā)；輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱; ;體內(nèi)過(guò)繼免疫機(jī)制的進(jìn)一步明確；體內(nèi)過(guò)繼免疫機(jī)制的進(jìn)一步明確；與其它腫瘤治療方法的有機(jī)整合需要進(jìn)一步完善；與其它腫瘤治療方法的有機(jī)整合需要進(jìn)一步完善；缺乏統(tǒng)一的能指示臨床轉(zhuǎn)歸的的免疫檢測(cè)指標(biāo)；缺乏統(tǒng)一的能指示臨床轉(zhuǎn)歸的的免疫檢測(cè)指標(biāo)；單克隆抗體與腫瘤分子靶向治療單克隆抗體與腫瘤分子靶向治療概概 述述 腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊?/p>

12、大類(lèi)治療方法。 分子靶向治療的靶點(diǎn)分子靶向治療的靶點(diǎn) 細(xì)胞受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞周期 血管生成單克隆抗體在腫瘤分子靶向治療中的地位單克隆抗體在腫瘤分子靶向治療中的地位 腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史 腫瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制腫瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史 鼠源性多克隆抗血清是最早被用于治療腫鼠源性多克隆抗血清是最早被用于治療腫瘤的抗體分子瘤的抗體分子 19751975年利用雜交瘤技術(shù)成功地制備年利用雜交瘤技術(shù)成功地制備McAbMcAb，大大推動(dòng)了腫瘤生物靶向治療的進(jìn)展大大推動(dòng)了腫瘤生物靶向治療的進(jìn)展 近十年來(lái)已研

13、究制備出人鼠嵌合抗體、人近十年來(lái)已研究制備出人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體源化抗體和完全人源抗體抗體的結(jié)構(gòu)和功能抗體作為腫瘤的靶向治療得益于抗體兩個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)的突破： 人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問(wèn)題服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問(wèn)題 抗體庫(kù)的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制抗體庫(kù)的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展，使人們能夠直接獲得特異備技術(shù)的發(fā)展，使人們能夠直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體。嵌合抗體

14、嵌合抗體鼠源鼠源V區(qū)區(qū)人源人源C區(qū)區(qū)小鼠雜交瘤細(xì)胞小鼠雜交瘤細(xì)胞人人B細(xì)胞細(xì)胞V區(qū)基因區(qū)基因C區(qū)基因區(qū)基因鼠源鼠源V區(qū)區(qū)鼠源鼠源C區(qū)區(qū) 人源化抗體人源化抗體小鼠雜交瘤細(xì)胞小鼠雜交瘤細(xì)胞人人B細(xì)胞細(xì)胞CDR區(qū)基因區(qū)基因V支架區(qū)支架區(qū)C區(qū)基因區(qū)基因完全人源化抗體完全人源化抗體小鼠小鼠B細(xì)胞細(xì)胞敲除小鼠敲除小鼠Ig基因基因人人Ig基基因因Ag骨髓瘤細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞 由于抗體技術(shù)的發(fā)展，至今全球已報(bào)道的由于抗體技術(shù)的發(fā)展，至今全球已報(bào)道的抗體有多萬(wàn)種，其中基因工程抗體有抗體有多萬(wàn)種，其中基因工程抗體有多種，人源化抗體多種。目前國(guó)際多種，人源化抗體多種。目前國(guó)際上已有多種抗體用于診斷和

15、治療，上已有多種抗體用于診斷和治療，至今已批準(zhǔn)種抗體上市，其中種是用至今已批準(zhǔn)種抗體上市，其中種是用于治療腫瘤的靶向抗體。于治療腫瘤的靶向抗體。 單克隆抗體靶向治療單克隆抗體靶向治療 20032003年治療用單抗的銷(xiāo)售總額已超過(guò)年治療用單抗的銷(xiāo)售總額已超過(guò)5252億美元億美元; ; 20062006年預(yù)計(jì)年預(yù)計(jì)50605060個(gè)治療性單抗上市個(gè)治療性單抗上市; ; 20102010年預(yù)計(jì)單抗銷(xiāo)售額年預(yù)計(jì)單抗銷(xiāo)售額200200億美元億美元; ; 美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng)美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng)90%90%一支獨(dú)秀一支獨(dú)秀; ; 完全人源化單抗現(xiàn)有多個(gè)處于臨床前階段完全人源化單抗現(xiàn)有多個(gè)處于臨床前階段。腫

16、瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制腫瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制 直接作用直接作用 ADCC作用：(antibody-dependent cell-antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCCmediated cytotoxicity,ADCC) CDC作用（complement-dependent cytoxicity,CDC） 通過(guò)通過(guò)McAbMcAb的主動(dòng)免疫的主動(dòng)免疫 2、ADCC CDC作用：抗體的Fc段與補(bǔ)體成分C1q結(jié)合，通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡。間接作用：間接作用：抗體結(jié)合同位素、化療藥物或細(xì)胞毒抗體結(jié)合同

17、位素、化療藥物或細(xì)胞毒素，通過(guò)攜帶抗腫瘤制劑，直接抵達(dá)素，通過(guò)攜帶抗腫瘤制劑，直接抵達(dá)腫瘤局部，提高抗腫瘤制劑的療效。腫瘤局部，提高抗腫瘤制劑的療效?？谷税准?xì)胞分化抗原的抗體治療抗人白細(xì)胞分化抗原的抗體治療 白細(xì)胞分化抗原（CD分子）是白細(xì)胞在正常分化成熟不同譜系和不同階段以及活化過(guò)程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記。 多種抗人白細(xì)胞分化抗原已用于腫瘤的治療靶點(diǎn)?？箍笴D20抗體抗體 85%-90%的淋巴瘤屬于B細(xì)胞來(lái)源。 CD20存在于超過(guò)90% B淋巴細(xì)胞。 造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴祖細(xì)胞以及其它組織均無(wú)表達(dá)，人體血清中亦無(wú)游離CD20的存在。CD20不會(huì)輕易從細(xì)胞膜上脫落。 抗抗CD20CD

18、20抗體（美羅華（抗體（美羅華（RituximabRituximab，RituxanRituxan），第一個(gè)通過(guò)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的人鼠嵌合型單抗。 作用機(jī)制作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽(yáng)性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。同位素結(jié)合性抗體同位素結(jié)合性抗體 同位素免疫結(jié)合可用于抗體攜帶同位素到同位素免疫結(jié)合可用于抗體攜帶同位素到達(dá)腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺腫瘤的局部治療效果；達(dá)腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺腫瘤的局部治療效果；還可作為臨床檢測(cè)腫瘤的一種敏感的工具。還可作為臨床檢測(cè)腫瘤的一種敏感的工具。 ZevalinZevalin（澤娃靈）釔（澤

19、娃靈）釔（90Y90Y）同位素）同位素標(biāo)記的標(biāo)記的鼠源性鼠源性抗抗CD20CD20抗體與癌變的抗體與癌變的B B淋巴淋巴細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的CD-20CD-20抗原結(jié)合，殺死癌細(xì)胞。抗原結(jié)合，殺死癌細(xì)胞?？箍笴D33結(jié)合性抗體結(jié)合性抗體 CD33可以在90%的AML原始細(xì)胞上被檢出。幾乎在所有的正常早期髓系、紅系前體細(xì)胞上均有表達(dá)，但在正常造血干細(xì)胞或非造血細(xì)胞上并不表達(dá)。 沒(méi)有證據(jù)表明與CD33抗體結(jié)合可以引起凋亡 。 單抗能特異性捕捉腫瘤抗原，用抗體攜帶化療藥物，可提高化療藥物在腫瘤的局部劑量，減少化療藥物的全身毒性反應(yīng)。 2000年FDA批準(zhǔn)用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病的Mylotarg

20、（麥羅塔）是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin（卡奇霉素）構(gòu)成的偶聯(lián)物，也是第一個(gè)獲批準(zhǔn)用于臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物。 腫瘤放射免疫靶向治療腫瘤放射免疫靶向治療 利用特異性抗體作載體，與能釋放或射線的放射性核素耦合，注入體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)瘤體的內(nèi)照射治療。 一般用于治療白血病及淋巴瘤。鼠源性抗體作載體。阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療 許多腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。 腫瘤細(xì)胞特別是EGFR+的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯依賴(lài)于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，其EG

21、FR表達(dá)水平可比正常細(xì)胞高幾千倍?？箍笶GFREGFR的單抗的單抗（ Erbitux） 作用機(jī)制作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體的結(jié)合，阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性。 臨床療效臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。HER2具有以下重要特點(diǎn)：體外試驗(yàn)中HER2+細(xì)胞表現(xiàn)致瘤特性；HER2擴(kuò)增過(guò)度表達(dá)是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的早期事件；在各期乳腺癌中，HER2狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定；HER2定位于細(xì)胞膜，成為易于攻擊的潛在治療靶點(diǎn) 抗抗HER-2HER-2的

22、單抗的單抗（ Herceptin ） 作用機(jī)制作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)。 對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。 臨床療效臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。酪氨酸激酶抑制劑 Glivec (STI 571，Gleevec，格列衛(wèi)）是瑞士諾華公司上市的一種抗白血病藥物。通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、的治療，顯示出良好前景。 ZD1839 (IressaZD1839 (Ire

23、ssa，易瑞沙，易瑞沙) ) 易瑞沙易瑞沙是一種低分子量的合成性苯胺喹唑啉，可逆轉(zhuǎn)的、選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，口服有效?？烧T導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成。主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌。采用單藥易瑞沙易瑞沙治療經(jīng)含鉑類(lèi)化療失敗的晚期NSCLC的臨床期試驗(yàn)結(jié)果顯示：女性和未吸煙者有更好的療效。 抑制腫瘤血管生成的靶向治療抑制腫瘤血管生成的靶向治療 血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法。 抗血管生成藥物是由各種不同作用機(jī)制組成的一大類(lèi)藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生

24、長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成理論腫瘤血管生成理論 1971年, Dr.Folkman等提出可通過(guò)阻斷腫瘤血管的生成來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng),防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括: 利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡; 利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞; 利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制(Folkman,J.Ann. Surg., 1972) 第一步：第一步：直徑大于直徑大于12 mm3的腫瘤的腫瘤釋放釋放VEGF及招募及招募

25、 bFGF因子啟動(dòng)腫因子啟動(dòng)腫瘤血管生成步驟。瘤血管生成步驟。 第二步：第二步：VEGF及及bFGF刺激毛細(xì)血管刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。 第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。 第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。 第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血管第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血

26、管被破壞。被破壞。 第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。死亡。 圖圖 Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機(jī)理）的作用機(jī)理腫腫 瘤瘤 血血 管管 生生 成成腫瘤腫瘤4. 腫瘤新生血管形成腫瘤新生血管形成1. 分泌血管形成因子分泌血管形成因子3. 內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2. 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽毛細(xì)血管出芽 臨床研究較多的有內(nèi)皮抑素（Endostatin）、血管抑素（Angiostatin）、基底膜金屬蛋白酶（MMP）抑制劑和其他抗VEGF

27、的藥物如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體Avastin。美國(guó)美國(guó)FDAFDA在在20042004年已經(jīng)批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的年已經(jīng)批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的一線治療。一線治療。 Avastin Avastin 與與LucentisLucentis 腫瘤單克隆抗體靶向治療的缺點(diǎn)腫瘤單克隆抗體靶向治療的缺點(diǎn) 一是實(shí)體腫瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹，抗體一是實(shí)體腫瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹，抗體難以穿透這一屏障；大多數(shù)實(shí)體腫瘤都存在淋巴難以穿透這一屏障；大多數(shù)實(shí)體腫瘤都存在淋巴回流障礙，導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)壓力升高，阻止了抗體進(jìn)回流障礙，導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)壓力升高，阻止了抗體進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)。而小部分進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部的抗體，入腫瘤實(shí)質(zhì)。而小

28、部分進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部的抗體，首先遇到的是血管周?chē)哪[瘤細(xì)胞而被結(jié)合，使首先遇到的是血管周?chē)哪[瘤細(xì)胞而被結(jié)合，使得抗體無(wú)法到達(dá)距離血管較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞。因此得抗體無(wú)法到達(dá)距離血管較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞。因此目前應(yīng)用抗體治療大體積的實(shí)體腫瘤的療效仍不目前應(yīng)用抗體治療大體積的實(shí)體腫瘤的療效仍不理想。理想。 二是由于治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產(chǎn)品二是由于治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產(chǎn)品純度極高，目前的生物工程生產(chǎn)比較困難，因此純度極高，目前的生物工程生產(chǎn)比較困難，因此其產(chǎn)品生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴，據(jù)其產(chǎn)品生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴，據(jù)GenentechGenentech的報(bào)告，使用的報(bào)告，使用AvastinAvastin治療治療1010個(gè)月將花費(fèi)個(gè)月將花費(fèi)4 44 4萬(wàn)美萬(wàn)美元，這使它幾乎成為目前市場(chǎng)上最昂貴的抗腫瘤元，這使它幾乎成為目前市場(chǎng)上最昂貴的抗腫瘤藥物。藥物。 三是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，目前的抗體治療是針對(duì)三是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，目前的抗體治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞某個(gè)特異性受體，而腫