兒童復發(fā)性喘息的預測及治療策略-MISTStudy

1、兒童復發(fā)性喘息的預測及治療策略兒童復發(fā)性喘息的預測及治療策略解讀MIST STUDY 內容提要內容提要u兒童復發(fā)性喘息的預測兒童復發(fā)性喘息的預測u兒童復發(fā)性喘息的治療策略兒童復發(fā)性喘息的治療策略 學齡前兒童哮喘的診斷非常困難學齡前兒童哮喘的診斷非常困難! ! 學齡前兒童哮喘的癥狀多變、非特異性；學齡前兒童哮喘的癥狀多變、非特異性； 氣流受限、氣道炎癥指標不能常規(guī)開展；氣流受限、氣道炎癥指標不能常規(guī)開展； 哮喘的診斷主要依賴于癥狀、家族史評估哮喘的診斷主要依賴于癥狀、家族史評估 和體檢發(fā)現；和體檢發(fā)現； 喘息表型（喘息表型（phenotypesphenotypes）被推薦使用。）被推薦使用。GL

2、OBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA INCHILDREN 5 YEARS AND YOUNGER，2011兒童喘息的自然進程兒童喘息的自然進程Age (YearsNon-atopicwheezersTransient earlywheezersIgE-associatedwheeze/asthmaMartinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174. 5y5y兒童喘息的臨床表型兒童喘息的臨床表型 早期一過性喘息早期一過性喘息 早期起病的持續(xù)性喘息早期起病的持續(xù)性喘息

3、遲發(fā)型喘息遲發(fā)型喘息/ /哮喘哮喘中華醫(yī)學會兒科學會分會呼吸學組中華醫(yī)學會兒科學會分會呼吸學組, , 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. . 中華兒科雜志，中華兒科雜志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.q 如具有以下臨床癥狀特點時高度提示哮喘的診斷：如具有以下臨床癥狀特點時高度提示哮喘的診斷： 多于每月多于每月1 1次的頻繁發(fā)作性喘息；次的頻繁發(fā)作性喘息； 活動誘發(fā)的咳嗽或喘息；活動誘發(fā)的咳嗽或喘息； 非病毒感染導致的間歇性夜間咳嗽；非病毒感染導致的間歇性夜間咳嗽； 喘息癥狀持續(xù)至喘息癥狀持續(xù)至3 3歲以后。歲以后

4、。5y5y兒童喘息的評估兒童喘息的評估中華醫(yī)學會兒科學會分會呼吸學組中華醫(yī)學會兒科學會分會呼吸學組, , 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. . 中華兒科雜志，中華兒科雜志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.主要指標主要指標 1. 1. 父母有哮喘病史父母有哮喘病史2. 2. 經醫(yī)生診斷為特應性皮炎經醫(yī)生診斷為特應性皮炎3. 3. 有吸入變應原致敏的依據有吸入變應原致敏的依據哮喘預測指數哮喘預測指數( (Asthma Prediction Index ，API) ) 3 3歲及以下兒童，一年內喘息發(fā)作歲及以下兒童，一

5、年內喘息發(fā)作4 4次次 指數陽性指數陽性= =符合一項主要指標或兩項次要指標符合一項主要指標或兩項次要指標次要指標次要指標1.1.有食物變應原致敏的依據有食物變應原致敏的依據2.2.外周血嗜酸性細胞數外周血嗜酸性細胞數 4%4%3.3.與感冒無關的喘息與感冒無關的喘息 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Me

6、d 2000;162:1403-6. API可預測可預測3 3歲內歲內喘息兒發(fā)展為哮喘的風險喘息兒發(fā)展為哮喘的風險喘息患兒喘息患兒年齡年齡OROR* *靈敏度靈敏度特異度特異度陽性預測陽性預測值值陰性預測陰性預測值值到到6 6歲歲9.89.827.5%27.5%96.3%96.3%47.5%47.5%91.6%91.6%到到8 8歲歲5.85.816.3%16.3%96.7%96.7%43.6%43.6%88.2%88.2%到到1111歲歲4.34.315.0%15.0%96.1%96.1%42.0%42.0%85.6%85.6%到到1313歲歲5.75.714.8%14.8%97.0%97.

7、0%51.5%51.5%84.2%84.2%哮喘預測指數嚴格指標陽性的患兒在哮喘預測指數嚴格指標陽性的患兒在6-136-13歲發(fā)生哮喘的風險增加歲發(fā)生哮喘的風險增加4.3-9.84.3-9.8倍倍哮喘預測指數嚴格指標特異度均高于哮喘預測指數嚴格指標特異度均高于95%95%，即，即95%95%的嚴格指標陰性患兒在的嚴格指標陰性患兒在6-136-13歲不發(fā)生哮喘歲不發(fā)生哮喘Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young childr

8、en with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 內容提要內容提要u兒童復發(fā)性喘息的預測兒童復發(fā)性喘息的預測u兒童復發(fā)性喘息的治療策略兒童復發(fā)性喘息的治療策略美國哮喘教育與預防項目專家組報告美國哮喘教育與預防項目專家組報告3(EPR-3)3(EPR-3)推薦推薦ICSICS用于哮喘的長期控制用于哮喘的長期控制 對于對于5 5歲以下的兒童，如果過去一年內至少有歲以下的兒童，如果過去一年內至少有4 4次次喘喘息息發(fā)作，而且哮喘預測指數（發(fā)作，而且哮喘預測指數（APIAPI）為）為陽性陽性（表（表明未來發(fā)生持續(xù)

9、性哮喘的可能性升高）明未來發(fā)生持續(xù)性哮喘的可能性升高），美國哮美國哮喘教育與預防項目專家組報告喘教育與預防項目專家組報告3(EPR-3)3(EPR-3)推薦推薦每天每天吸入糖皮質激素吸入糖皮質激素可作為哮喘的可作為哮喘的長期長期控制藥物?？刂扑幬铩?Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007：216.National Asthma Education and Prevention Program GINA2009推薦推薦 對于對于5 5歲以下的歲以下的間隙性喘息間隙性喘息兒

10、童，如果兒童，如果有有哮喘的哮喘的風風險（險（過去一年內至少有過去一年內至少有3 3次喘次喘息息發(fā)作發(fā)作），應該給予應該給予每日控制治療，包括每日控制治療，包括吸入糖皮質激素吸入糖皮質激素（能達到控（能達到控制的最低劑量）。制的最低劑量）。 中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南南(2008)(2008)中指出：中指出：中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2008;46:745-53. 5 5歲以下喘息的兒童：歲以下喘息的兒童：“如哮喘預測指數陽性，建議按哮喘規(guī)范治療如哮喘預測指數陽性，建議按哮喘規(guī)范治療”學齡前兒童復發(fā)喘息的治療

11、是學齡前兒童復發(fā)喘息的治療是復雜復雜的的! ! 哮喘的診斷很難被確認；哮喘的診斷很難被確認； 絕大多數兒童癥狀是非持續(xù)性的；絕大多數兒童癥狀是非持續(xù)性的； 依從性差；依從性差； 長期吸入激素治療可能對兒童身高的影響；長期吸入激素治療可能對兒童身高的影響；N Engl J Med 2011;365:1990-2001.哮喘患者并未依據指南的推薦意見哮喘患者并未依據指南的推薦意見得到合理的治療得到合理的治療 國外國外研究研究發(fā)現發(fā)現，僅，僅15%15%患者在患者在急診或住院急診或住院后的后的3030天天內內接受了醫(yī)生給予的接受了醫(yī)生給予的ICSICS治療治療 有相當比例的患者（有相當比例的患者（4

12、0%40%）在）在急診或住院急診或住院后的后的3030天天內內未未使用任何哮喘藥物治療使用任何哮喘藥物治療McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.長期吸入糖皮質激素治療依從性現狀長期吸入糖皮質激素治療依從性現狀藥物持有率均值（藥物持有率均值（% %）20.12霧化吸入霧化吸入布地奈德組布地奈德組非霧化吸入非霧化吸入糖皮質激素組糖皮質激素組*藥物持有率：用藥天數與隨訪天數的比值藥物持有率：用藥天數與隨訪天數的比值一項來自一項來自佛羅里達佛羅里達Medica

13、idMedicaid系統(tǒng)中系統(tǒng)中1097610976例年齡例年齡8 8歲的兒童（平均年齡歲的兒童（平均年齡3.83.8歲）的研究發(fā)現，歲）的研究發(fā)現，患者因哮喘發(fā)作急診或住院后一年內，吸入糖皮質激素患者的藥物持有率患者因哮喘發(fā)作急診或住院后一年內，吸入糖皮質激素患者的藥物持有率平均值平均值僅為僅為12%-16%12%-16%Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061.吸入糖皮質激素的一年內藥物持有率吸入糖皮質激素的一年內藥物持有率* * 怎么辦？怎么辦？ 能否找到一個替代方案（能否找到一個替代方案（alternati

14、ve strategies）？）？ 在早期呼吸道疾病癥狀時間斷足劑量治療方案？！在早期呼吸道疾病癥狀時間斷足劑量治療方案？！先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？調查問卷調查問卷癥狀總體分類癥狀總體分類特定的癥狀和體征特定的癥狀和體征外表的改變外表的改變黑眼圈、目光呆滯、眼睛流淚黑眼圈、目光呆滯、眼睛流淚食欲的改變食欲的改變進食少進食少/ /不進食、有痰不進食、有痰/ /嘔吐嘔吐行為問題行為問題尿床尿床、挑食挑食/ /胡思亂想胡思亂想/ /煩躁煩躁、多動多動、活動少（活動少（不愿意玩不愿意玩）呼吸問題呼吸問題呼吸差呼吸差、無法呼吸無法呼吸、鼻翼煽動鼻翼煽動、沒有呼

15、吸沒有呼吸、拉肋骨拉肋骨/ /頸部，呼吸急促頸部，呼吸急促、呼吸、呼吸困難、氣色不好、情緒低落困難、氣色不好、情緒低落睡眠改變睡眠改變覺醒覺醒、白天犯困、白天犯困/ /昏昏欲睡昏昏欲睡輕度咳嗽輕度咳嗽咳嗽次數少、程度輕、不需關注咳嗽次數少、程度輕、不需關注重度咳嗽重度咳嗽反復、持續(xù)的咳嗽、活動受限、睡眠受到影響、反復、持續(xù)的咳嗽、活動受限、睡眠受到影響、“哮喘樣咳嗽哮喘樣咳嗽發(fā)熱發(fā)熱任何發(fā)熱任何發(fā)熱、高高熱、熱、皮膚觸摸皮膚觸摸起來熱起來熱呼吸道雜音呼吸道雜音聲音嘶啞、打呼嚕聲音嘶啞、打呼嚕胸部雜音胸部雜音氣過水聲、水泡音、干啰音氣過水聲、水泡音、干啰音鼻部癥狀鼻部癥狀鼻塞、鼻塞、流涕流涕、打

16、噴嚏打噴嚏問題：問題：1 1 您認為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀是什么？您認為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀是什么？2 2 您認為讓您確認孩子會發(fā)生嚴重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？您認為讓您確認孩子會發(fā)生嚴重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？3 3 為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現哪兩種癥狀時您會給予藥物治療？為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現哪兩種癥狀時您會給予藥物治療？Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moder

17、ate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病初發(fā)癥狀呼吸道疾病初發(fā)癥狀n呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期間比例分別為（第一次呼吸道疾病期間比例分別為41%41%、29%29%和和13%13%）患者比例（患者比例（% %）輕度咳嗽輕度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀鼻部癥狀行為改變行為改變胸部雜音胸部雜音呼吸問題呼吸問題隨機分組隨機分組階段階段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期間疾病期間第二次呼

18、吸道第二次呼吸道疾病期間疾病期間Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.呼吸道疾病期間確定呼吸道疾病期間確定藥物治療開始時間的癥狀藥物治療開始時間的癥狀n對于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時間最常用的癥狀為重度咳嗽對于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時間最常用的癥狀為重度咳嗽 （患者比例（患者比例在三

19、個不同階段分別在三個不同階段分別為為42%42%、46%46%和和51%51%）Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.輕度咳嗽輕度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀鼻部癥狀胸部雜音胸部雜音呼吸問題呼吸問題患者比例（患者比例（% %）隨機分組隨機分組階段階段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期間疾病期間第二次呼吸道

20、第二次呼吸道疾病期間疾病期間間斷足劑量治療方案的有效性？間斷足劑量治療方案的有效性？研究結果（研究結果（1 1）n與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者呼吸困難評分更低（與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者呼吸困難評分更低（P P=0.003=0.003）呼呼吸吸困困難難評評分分布地奈德組布地奈德組常規(guī)治療組常規(guī)治療組天數天數Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Mo

21、derate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究結果（研究結果（2 2）布地奈德組布地奈德組常規(guī)治療組常規(guī)治療組n與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者活動受限評分更低（與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者活動受限評分更低（P P=0.01=0.01）天數天數Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Recepto

22、r Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.活活動動受受限限評評分分研究結果（研究結果（3 3）總總癥癥狀狀評評分分平平均均值值布地奈德組布地奈德組常規(guī)治療組常規(guī)治療組天數天數n與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德總癥狀評分更低（與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德總癥狀評分更低（P P=0.01=0.01）Bacharier LB, et al. Ep

23、isodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究結論研究結論n 間斷足劑量霧化吸入布地奈德治療間斷足劑量霧化吸入布地奈德治療 可顯著降低喘息患兒嚴重程度！可顯著降低喘息患兒嚴重程度！Bacharier LB, et al. Episodic

24、 Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.n 在反復喘息發(fā)作、哮喘預測指數陽性的患兒中，在反復喘息發(fā)作、哮喘預測指數陽性的患兒中， 間斷足劑量應用間斷足劑量應用ICSICS的有效性的有效性n 主要終點：急性發(fā)作的頻率，即主要終點：急性發(fā)作的頻率，即1

25、212個月的治療期內，個月的治療期內， 使用口服糖皮質激素治療使用口服糖皮質激素治療喘息急性發(fā)作喘息急性發(fā)作的療程數的療程數。入選標準入選標準 12125353月齡兒童月齡兒童 過去一年至少有過去一年至少有4 4次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作3 3次，控制藥應用次，控制藥應用33個月）個月） API 陽性陽性 至少有至少有1 1次發(fā)作需要應用全身激素或需急診或住院者次發(fā)作需要應用全身激素或需急診或住院者 在在2 2周導入期間，每周應用沙丁胺醇少于周導入期間，每周應用沙丁胺醇少于3 3天天, , 夜間覺醒少于夜間覺醒少于2 2晚者晚者排除標準排除標準 過去一年中因喘息曾接受過去一年

26、中因喘息曾接受6 6個療程以上口服糖皮質激素治療者個療程以上口服糖皮質激素治療者 過去一年中因喘息曾住院超過過去一年中因喘息曾住院超過2 2次者次者MIST研究對象研究對象Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.Classifying Asthma Severity and InitiatingTreatment in Children 0 to 4 Years of Age

27、Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012Stepwise Approa

28、ch for Managing Asthma in Children 0 to 4 Years of AgeAdapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/ast

29、hma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012用藥方案用藥方案根據患兒父母的調查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據這些特根據患兒父母的調查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據這些特定的癥狀確認兒童治療開始時間，即呼吸道疾病開始出現癥狀或表現時，開始給定的癥狀確認兒童治療開始時間，即呼吸道疾病開始出現癥狀或表現時，開始給患兒使用患兒使用7 7天療程的足劑量布地奈德治療天療程的足劑量布地奈德治療Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children wit

30、h Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究結果（研究結果（1 1）患者比例（患者比例（% %）53.421.5n根據患兒父母的調查，呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀主要有咳嗽、鼻部癥狀等根據患兒父母的調查，呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀主要有咳嗽、鼻部癥狀等咳嗽咳嗽胸部雜音胸部雜音呼吸問題呼吸問題呼吸雜音呼吸雜音外表、食欲、外表、食欲、行為、活動行為、活動或睡眠改變或睡眠改變鼻部癥狀鼻部癥狀發(fā)熱發(fā)熱Zeiger RS, et al. Daily

31、 or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.研究結果（研究結果（2 2）研究結果（研究結果（3 3）研究結果（研究結果（4 4）n過去過去1 1年內曾接受全身激素干預治療的患者比例為年內曾接受全身激素干預治療的患者比例為100%100%，而足劑量布地奈德治療患，而足劑量布地奈德治療患者不需全身激素干預比例為者不需全身激素干預比例為54%54%Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Bu

32、desonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.過去過去1 1年內曾接受年內曾接受全身激素干預治療全身激素干預治療口服潑尼松龍療程口服潑尼松龍療程0 1 2 3 4 5 61009080706050403020100患者（患者（% %）研究結果（研究結果（5 5）7.07.03.273.27患者一年內的急性發(fā)作次數患者一年內的急性發(fā)作次數n足劑量布地奈德組治療前足劑量布地奈德組治療前1 1年內患者平均急性發(fā)作年內患者平均急性發(fā)作7.07.0次，而治療后次，而治療后1

33、 1年后平均急性發(fā)作次年后平均急性發(fā)作次數減至數減至3.273.27次次Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.*研究結果（研究結果（6 6）2.4患者一年內的急診次數患者一年內的急診次數n足劑量布地奈德組治療前足劑量布地奈德組治療前1 1年內患者平均急診次數為年內患者平均急診次數為4.64.6次，而治療后次，而治療后1 1年后平均急診次數年后平均急診次數減至減至