肉毒毒素在神經(jīng)源性疼痛中的應(yīng)用

1、A A型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用 陳修平陳修平2015.09.292015.09.29Literature source Contents背景介紹背景介紹 12 肉毒毒素對(duì)疼痛的作用機(jī)制肉毒毒素對(duì)疼痛的作用機(jī)制1 結(jié)論結(jié)論234肉毒毒素在疾病中的應(yīng)用肉毒毒素在疾病中的應(yīng)用疼痛With regard to the underlying pathophysiological mechanisms and clinical symptoms, two main types of pain can be described, namely nociceptiv

2、e and neuropathic. 疼痛的病理生理學(xué)分類(lèi)根據(jù)疼痛的發(fā)生機(jī)制和臨床癥狀，主要有兩種：傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。傷害感受性疼痛：包括由各種傷害性刺激所導(dǎo)致的軀體痛和內(nèi)臟痛神經(jīng)病理性疼痛(NP) 國(guó)際疼痛研究會(huì)國(guó)際疼痛研究會(huì)(IASP,1994)定義定義“周?chē)蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)原發(fā)性或繼發(fā)性損害或功能障礙或短暫紊亂引起的疼痛”Neuropathic pain (NP) is caused by structural lesion leading to functional abnormalities in the central and peripheral nervous sy

3、stem. It is a frequent disorder, and its prevalence is estimate to be between 6.9% and 10% in the general population 3. 神經(jīng)性疼痛的癥狀神經(jīng)性疼痛的癥狀 (與刺激無(wú)關(guān)癥狀 -病人描述)自發(fā)性疼痛自發(fā)性疼痛 (休息尤其夜晚加重) 持續(xù)性灼痛 間歇性刺痛 電擊樣、跳動(dòng)樣疼痛等感覺(jué)異常感覺(jué)異常(paresthesias)(paresthesias) 皮膚上無(wú)客觀原因異常感覺(jué) 感覺(jué)遲鈍感覺(jué)遲鈍(dysesthisias)(dysesthisias) 與刺激有關(guān),在檢查期間引出異常性疼

4、痛異常性疼痛( (AllodyniaAllodynia) ) 對(duì)正常無(wú)痛刺激感到疼痛痛覺(jué)過(guò)敏痛覺(jué)過(guò)敏 ( (HyperalgesiaHyperalgesia) ) 對(duì)疼痛剌激反應(yīng)增高或持久劇痛NP的病理生理機(jī)制The pathophysiological mechanisms that underlie NP are not fully understood. Several hypotheses have been suggested including ： (1) sensitization of nociceptors (2) abnormal ectopic excitability

5、of affected neurons (3) disinhibition of nociception control at the spinal level network (4) sympathetically maintained pain (5) CNS reorganization processes 傷害感受器敏化傷害感受器敏化 神經(jīng)元異位放電神經(jīng)元異位放電 脊髓水平的傷害感受器的去抑制機(jī)制脊髓水平的傷害感受器的去抑制機(jī)制 當(dāng)傷害性刺激傳遞到較高的皮質(zhì)中樞時(shí)，會(huì)促使一系列減輕疼痛的抑制神經(jīng)元活化 交感神經(jīng)維持性疼痛交感神經(jīng)維持性疼痛 交感神經(jīng)維持性疼痛是指由異常的交感神經(jīng)系統(tǒng)維持

6、和增強(qiáng)的疼痛。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重組過(guò)程中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重組過(guò)程神經(jīng)病理性疼痛的治療神經(jīng)病理性疼痛的治療抗抑郁抗抑郁治療治療藥物治療藥物治療神經(jīng)阻滯神經(jīng)阻滯物理治療物理治療手術(shù)手術(shù)曲馬多曲馬多阿片類(lèi)阿片類(lèi)NSAIDNSAID抗癲癇藥抗癲癇藥Fewer than 60% of patients obtain even partial relief from that have received regulatory approval for the treatment of NP.什么是肉毒毒素什么是肉毒毒素? ?( (肉毒神經(jīng)毒素肉毒神經(jīng)毒素, ,肉毒桿菌神經(jīng)毒素，肉毒梭菌毒素肉毒桿菌神經(jīng)毒素，肉

7、毒梭菌毒素 ) )是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素 分為 A、B、C、D、E、F、G等7個(gè)亞型 BTX-A和BTX-B均已上市，但研究發(fā)現(xiàn)只有BTX-A能緩解疼痛 目前在國(guó)內(nèi)上市的是保妥適和衡力高純度的保妥適高純度的保妥適 治療不會(huì)導(dǎo)致肉毒中毒治療不會(huì)導(dǎo)致肉毒中毒肉毒中毒: 肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素 局部局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上 如劑量合適,很少?gòu)浬⒌狡渌∪?治療劑量與中毒劑量相差很遠(yuǎn)致死劑量致死劑量 (70kg 人人)靜脈注射靜脈注射 3,000 單位單位要導(dǎo)致死亡要導(dǎo)致死亡,

8、需需靜脈靜脈注射注射30瓶以上保妥適瓶以上保妥適 每瓶保妥適每瓶保妥適 只含只含100單位單位純化的肉毒素純化的肉毒素每瓶保妥適含蛋白每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維收縮肌肉纖維收縮突觸間隙突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體神經(jīng)終點(diǎn)神經(jīng)終點(diǎn)SNARE蛋白蛋白突觸囊泡蛋白突觸囊泡蛋白 突觸融合蛋白突觸融合蛋白 突觸相關(guān)蛋白突觸相關(guān)蛋白 突觸囊泡突觸囊泡SNARE 蛋白蛋白形成復(fù)合體形成復(fù)合體突觸融合突觸融合復(fù)合體復(fù)合體囊泡和終板囊泡和終板膜融合膜融合

9、神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放肉毒毒素作用機(jī)理肉毒毒素作用機(jī)理(1)(1)當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時(shí)當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時(shí)肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維癱瘓肌肉纖維癱瘓肉毒素肉毒素輕鏈水解特異輕鏈水解特異SNARE蛋白蛋白輕鏈輕鏈SNARE 復(fù)合復(fù)合體不能形成體不能形成膜沒(méi)有膜沒(méi)有融合融合神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放不能釋放肉毒素以肉毒素以胞飲方胞飲方式進(jìn)入式進(jìn)入重鏈重鏈B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型作用機(jī)理作用機(jī)理(2)(2) 肉毒毒素對(duì)疼痛的作用機(jī)制肉毒毒素對(duì)疼痛的作用機(jī)制2 blocking nociceptor transduction inhibiting the release of several

10、neurotransmitters and neuropeptides including glutamate, substance P, and calcitonin gene-related peptide (CGRP) promoting a reduction of peripheral sensitization, and an indirect reduction in central sensitization. be associated with activity of the endogenous opioid system involving m-opioid recep

11、tors肉毒毒素對(duì)疼痛的作用機(jī)制 抑制傷害性感受器的傳導(dǎo) 阻止神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類(lèi)的釋放，如谷氨酸鹽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)蛋白（CGRP） 降低外周敏化，間接減少中樞系統(tǒng)的敏化 外周敏化是指初級(jí)傷害感受性神經(jīng)元尤其是其外周末梢發(fā)生的超敏感化。中樞 敏化是指脊髓及脊髓上(如丘腦、腦干、大腦皮層）疼痛傳遞反應(yīng)的放大。最新研究發(fā)現(xiàn)可能與阿片樣受體的活化程度有關(guān)Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin對(duì)疼痛的作用對(duì)疼痛的作用抑制谷氨酸鹽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)蛋白的釋放GlutamatecGRPSubstance P1823肉毒毒素在疾病中的應(yīng)用肉毒毒素在疾病中的

12、應(yīng)用BTX-A在臨床中的應(yīng)用失失馳馳緩緩癥癥多汗多汗癥癥*偏頭偏頭痛痛斜斜視視*痙痙攣攣性性斜斜頸頸*腦癱腦癱眼眼瞼瞼痙痙攣攣*神神經(jīng)經(jīng)肌肌肉肉自自主主神神經(jīng)經(jīng)感感覺(jué)覺(jué)神神經(jīng)經(jīng)膀膀胱胱美容美容*BTX-A在神經(jīng)康復(fù)疾病中的應(yīng)用腦卒中后肩痛 中風(fēng)后肩痛的發(fā)生率為40% 其機(jī)制可能為患側(cè)肌腱病變和滑囊炎，或?yàn)榧顾枨鹉X皮層受損 研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素在減輕痙攣的同時(shí)可以緩解疼痛 5項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)和1項(xiàng)初步研究，4項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)疼痛明顯緩解脊髓損傷后疼痛糖尿病周?chē)窠?jīng)病變后疼痛 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病約為10%-54%，其中1/3會(huì)有疼痛 目前治療方法為抗抑郁藥物，卡馬西平、加巴噴丁等，阿片類(lèi)，利多卡因貼片及

13、大劑量的辣椒堿，其療效不甚滿(mǎn)意 1項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和2項(xiàng)臨床RCTs發(fā)現(xiàn)BTX-A能有效緩解疼痛創(chuàng)傷后神經(jīng)痛 25例病人，隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，劑量60-190U 隨訪時(shí)間為4周，12周，24周 疼痛明顯緩解幻肢痛其可能機(jī)制為： 1）持續(xù)來(lái)自受損神經(jīng)以及來(lái)自體表觸發(fā)區(qū)的傷害性刺激 2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性改變，尤其是大腦皮層的功能重組過(guò)程復(fù)雜性局部疼痛綜合征（CPRS） 指繼發(fā)于意外損傷、醫(yī)源性損傷或全身性疾病之后出現(xiàn)的以嚴(yán)重頑固性、多變性疼痛，營(yíng)養(yǎng)不良和功能障礙為特征的臨床綜合征。 約25%的CPRS患者伴隨局灶性肌張力障礙 37位患者接受BTX-A注射，幾乎所有患者疼痛明顯緩解 其緩解疼痛的機(jī)制可能為減輕交感神經(jīng)維持性疼痛28 結(jié)論結(jié)論4BTX的局限性 其療效與行醫(yī)者的技術(shù)、注射部位、藥品選擇及個(gè)體反應(yīng)有關(guān) 價(jià)格昂貴，不穩(wěn)定，持續(xù)時(shí)間短，需重復(fù)注射 注射部位發(fā)生肌無(wú)力，但在治療疼痛方面未發(fā)現(xiàn)明顯副作用注意事項(xiàng)和未來(lái)方向 在注射肉毒素之前，應(yīng)先仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的功能障礙程度，以及詢(xún)問(wèn)患者所期望達(dá)到的療效 建議肉毒素和常規(guī)治療合用 肉毒毒素可作為一種新型治療方法治療上述疾病