晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董

1、晚期肺鱗癌診療現(xiàn)狀與展望董 文晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺磷癌的印象化療靶向治療免疫治療展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物主要內(nèi)容晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺磷癌的印象化療靶向治療免疫治療展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物主要內(nèi)容晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董NSCLC發(fā)病率比較晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董仍然是晚期NSCLC的一個(gè)重要類型組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯著相關(guān)近20年肺癌主要組織學(xué)類型已從鱗癌變?yōu)橄侔┙M織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺癌中作用日趨重要免疫組化可協(xié)助疑難病例診斷晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董12509例 NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見(jiàn)于男性患者，約占總體NSCLC的39%仍然是晚期NSCLC的一個(gè)重要類型Sakurai H, e

2、t al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董在69%的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路和受體酪氨酸激酶信號(hào)變異（EGFR擴(kuò)增、BRAF突變、FGFR擴(kuò)增或突變）肺鱗癌基因型更為復(fù)雜2012年癌癥基因組圖譜研究報(bào)道178例肺磷癌患者的全基因組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了可作為靶點(diǎn)的基因或通路變異晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺鱗癌基因型更為復(fù)雜Nature，201271肺鱗癌病人標(biāo)本NGS和定量PCR檢測(cè)突變和基因擴(kuò)增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4 %HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET1.4

3、%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9% 的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性2013 ASCO晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董化療含鉑雙藥仍是一線治療金標(biāo)準(zhǔn)白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達(dá)鉑靶向EGFR單抗 CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的 治療方案局部治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董化療含鉑雙藥仍是一線治療金標(biāo)準(zhǔn)

4、白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達(dá)鉑靶向EGFR單抗 CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的 治療方案局部治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董StudyDrugs# Pts%, St. IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/Cis

5、Tax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%35%Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et

6、al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24含鉑的雙藥化療是晚期NSCLC一線治療基石Tax:泰素；Gem:吉西他濱；Txt: 泰索帝；Vnr:諾維本晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董JMDB：開(kāi)創(chuàng)依據(jù)組織學(xué)分型進(jìn)行NSCLC治療先河樣本最大且入組1600例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究Giorgio, et al. JCO

7、. 2008; July: 3543-551.隨機(jī)分組培美曲塞 (n=862)500 mg/m2 IV 每3周+ 順鉑75 mg/m2 第1天吉西他濱 (n=863)1250 mg/m2 第1、8天 + 順鉑75 mg/m2 第1天隨機(jī)因素ECOG PS 分期 腦轉(zhuǎn)移史 性別病理學(xué)類型(組織學(xué) Vs. 細(xì)胞學(xué))主要終點(diǎn)：OS非劣效晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董晚期NSCLC鱗癌一線治療吉西他濱/順鉑較培美曲塞/順鉑顯著延長(zhǎng)OS與PFS晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董白蛋白紫杉醇對(duì)比紫杉醇 III 期研究: CA031IIIb/IV期NSCLC未經(jīng)過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS 0-1 N = 1,052白蛋白結(jié)合型紫杉

8、醇100 mg/m2 第1, 8, 15天卡鉑 AUC 6 第1天21 天為一周期無(wú)需預(yù)處理1:1紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天21 天為一周期地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理分層因素:分期 (IIIb vs IV)年齡 (70 vs 70)性別組織學(xué) (鱗癌 vs 非鱗癌)地區(qū)主要終點(diǎn): 獨(dú)立審評(píng)的 ORR次要終點(diǎn): PFSOS疾病控制率根據(jù)NCI CTCAE v3標(biāo)準(zhǔn)的安全性患者在基線時(shí)無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或2級(jí)以上神經(jīng)病變Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2

9、055-62晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董 nab-P+C P+C RR/HR P值鱗癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 200分）腫瘤患者的生存期結(jié)論二EGFR高表達(dá)與低表達(dá)患者中，西妥昔單抗聯(lián)合化療的安全性相似結(jié)論三療效與安全性數(shù)據(jù)提示，化療基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗對(duì)EGFR高表達(dá)患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)于總體意向治療人群晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董SWOG S0819: 鱗癌亞組EGFR(FISH+)患者使用西妥昔單抗較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)OS 5.4月OSHR=0.8595%CI:0.67-1.08P=0.18OSHR=0.5695%CI:0.37-0.84P=0.006Herbst RS

10、, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01.晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董思考EGFR FISH+能否作為抗EGFR單抗藥物的預(yù)測(cè)標(biāo)志物？Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05.值得期待！2015WCLC上， Hirsch FR教授大會(huì)主題發(fā)言匯報(bào)了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，結(jié)果一致提示EGFR FISH+在選擇患者是否接受EGFR抗體治療過(guò)程中有預(yù)測(cè)作用。晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董SQUIRE: Necitumumab一線治療晚期肺鱗癌III期研究Necitumumab 800 mg D1, 8吉西他濱 125

11、0 mg/m D1, 8順鉑75 mg/m D1(N = 545) IV期肺鱗癌PS 0-2分(N = 1093)Necitumumab 800 mg D1, 8吉西他濱1250 mg/m D1, 8順鉑75 mg/m D1(N = 548)最多6個(gè)周期PDPR/CR/SD首要終點(diǎn)：OSOS延長(zhǎng)1.6月PFS延長(zhǎng)0.2月EGFR表達(dá)200的患者OS獲益更多；然而OS僅提高1.6個(gè)月，且中位OS未超過(guò)1年；2015年FDA批準(zhǔn)用聯(lián)合含鉑化療的一線治療磷癌；未納入NCCS指南晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董二、TKI 治療鱗癌患者晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董晚期NSCLC全身治療GFR基因敏感突變不存在耐藥基因ALK

12、融合基因陽(yáng)性病理分型和分子遺傳學(xué)特征EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知EOCG01分2分3分含鉑兩藥方案非鉑類兩藥聯(lián)合聯(lián)合血管生成抑制劑治療單藥化療最佳支持治療選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量克唑替尼GFR-TKIs一線治療最佳支持治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董中國(guó)肺鱗癌患者的基因變異概況最為常見(jiàn)的是FGFR1擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、 PI3KCA突變等Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.對(duì)157例中國(guó)肺鱗癌患者采用二代測(cè)序的方法晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺鱗癌EGFR突變率

13、低NCCN指南：鱗癌EGFR突變率約2.7%吳教授中國(guó)數(shù)據(jù)：非腺癌EGFR突變率約8-10%晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺鱗癌ALK陽(yáng)性率極低作者人種鱗癌的患者數(shù)ALK檢測(cè)方法 陽(yáng)性率1Jennifer M et al 1Caucasian150RT-PCR, FISH1（0.7%）2Wu et al2Asian75FISH, IHC1(1.33%)3Calio et al3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wang et al 4Chinese207RT-PCR, FISH3(1.4%)Human Pathology (2009) 40, 11521158PLOS One 2013,8e

14、70839Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40Journal of Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董指南推薦鱗癌EGFR、ALK檢測(cè)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董指南推薦EGFR突變、ALK+鱗癌靶向治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董EGFR突變肺鱗癌患者使用 EGFR-TKI療效究竟如何呢？晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董一項(xiàng)多中心回顧性研究及已發(fā)表文獻(xiàn)的合并分析2008.1月至2013.12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心及四川省腫瘤醫(yī)院確診為晚期肺鱗癌，攜帶EGFR突變并接受EGFR-TKI

15、治療的41例患者資料檢索PUBMED數(shù)據(jù)庫(kù)，收集到21篇文獻(xiàn)中的62例EGFR突變肺鱗癌患者資料，均接受EGFR-TKI治療并有療效評(píng)價(jià)。17篇來(lái)自亞洲，4篇來(lái)自西方國(guó)家。共103例合并分析劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董CR/PR 45例（43.7%）SD 31例（30.1%）PD 27例(26.2%)客觀緩解率（ORR）：43.7%疾病控制率（DCR）：72.8%中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）5.6月95%CI（3.8-7.4）中位生存時(shí)間（OS）21.7月95%CI（13.0-30.3）合并分析結(jié)果劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董比較

16、阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑化療后晚期肺鱗癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8總生存結(jié)果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼2014 ESMO報(bào)告時(shí)，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長(zhǎng)PFS，達(dá)到主要終點(diǎn)HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9個(gè)月)Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥4周期ECOG PS 0-1足夠器官功能阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼150mg Q

17、D(n=397)R1:1治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性排除：無(wú)PD患者既往接受EGFR-TKI或抗體活躍的腦轉(zhuǎn)移，ILD分層因素：東亞裔 vs. 非東亞裔收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究基線、第8，12，16周以及隨后每8周對(duì)腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估主要終點(diǎn)：PFS(中心獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估RECIST 1.1)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS統(tǒng)計(jì)假設(shè) ：期望從7.0個(gè)月延長(zhǎng)到7.85個(gè)月(HR=0.80)次要終點(diǎn)：ORR, DCR, 腫瘤縮小, HRQoL, 安全性晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董OS的主要分析 (N=795)中位隨訪18.4個(gè)月Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.1.0

18、0.80.60.40.20036912151821242730時(shí)間 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董PFS：獨(dú)立評(píng)估所有隨機(jī)患者更新結(jié)果 (N=795)數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS時(shí)間 (月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，

19、月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董2016 V4 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董三、抗血管生成治療肺鱗癌患者晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLCRamucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受安慰劑+多西他賽 75mg/m2, q3wN=625N=1

20、253病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOG PS 0/1允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗治療R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董REVEL研究:鱗癌亞組分析PFSOS獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cance

21、r, 2013，4(4): 440448.（%）III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (占試驗(yàn)組總患者的40. 1 %)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組TTP腫瘤無(wú)進(jìn)展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期NSCLC FAS集（2717例）臨床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.

22、82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度IV期臨床研究設(shè)計(jì)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線客觀療效ORRCBR（臨床獲益率）36.0%83.3 %晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董肺鱗癌一線(95%CI)TTP8

23、.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線TTPTTP,Time to Progression (疾病進(jìn)展時(shí)間)；MST，median survival time（中位生存時(shí)間）晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董化療含鉑雙藥仍是一線治療金標(biāo)準(zhǔn)白蛋白紫彬醇+卡鉑多西他賽+奈達(dá)鉑靶向EGFR單抗 CetuximabNecitumumabEGFR

24、-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制劑AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可選的 治療方案局部治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董研究設(shè)計(jì)CheckMate 017 (NCT01642004;N=272)關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：lllB/期 SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受過(guò)一種含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本需要進(jìn)行PD-L1分析隨機(jī)分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=135)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=137

25、)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) - OS 其它終點(diǎn) - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達(dá)的療效 - 安全性 - 生活質(zhì)量（LCSS）關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：lllB/期 non-SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受一種過(guò)含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本需要進(jìn)行PD-L1分析允許既往維持治療允許EGFR突變或ALK重排既往接受TKI治療隨機(jī)分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate 057 (NCT01673867;N=582)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=290)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) - O

26、S 其它終點(diǎn) - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達(dá)的療效 - 安全性 - 生活質(zhì)量（LCSS）晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董研究結(jié)果Kaplan-Meier評(píng)價(jià)OS結(jié)果(至少2年隨訪)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董研究結(jié)果Kaplan-Meier評(píng)價(jià)PFS結(jié)果(至少2年隨訪)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董3期臨床研究CheckMate 017(鱗癌)和CheckMate 057 (非鱗癌)證實(shí)：納武單抗在晚期NSCLC中較多西他賽具有更顯著的OS獲益研究結(jié)論CheckMate 017中鱗癌患者的OS獲益與PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)CheckMate 057中非鱗癌患者的OS獲益與PD-L1表達(dá)水平相關(guān)研究結(jié)論研究結(jié)論

27、晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董KEYNOTE-024 研究設(shè)計(jì)關(guān)鍵研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性探索性終點(diǎn)：DORM Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無(wú)未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無(wú)需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含鉑雙藥化療（46周期）R (1:1)N=30516個(gè)國(guó)家，142個(gè)中心Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）PDaa 交

28、叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案選擇培美曲塞500mg/m2 卡鉑 AUC 5或6， d1，q3w培美曲塞500mg/m2 順鉑 75mg/m2 ， d1，q3w紫杉醇200mg/m2 卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2 d1、8卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2 d1、8順鉑75 mg/m2 ，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8KENOTE-024: PFS與OS事件(N)中位(月)HR

29、(95% Cl)P值Pembro (n=154)7310.30.50(0.37-0.68)0.001化療 (n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95% Cl)P值Pembro (n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化療 (n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS (%)時(shí)間 (月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS (%)時(shí)間 (月)由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董PFS亞組分析M Reck, et al. ESMO

30、 2016 Abstract LBA80.1110Pembrolizumab更好化療更好HR(95% Cl)(N=305)65歲 (n=141)65歲 (n=164) 男性 (n=187)女性 (n=118)東亞 (n=40)非東亞 (n=265)0 (n=107)1 (n=197)鱗癌 (n=56)非鱗癌 (n=249)正吸煙 (n=65)曾吸煙 (n=216)未吸煙 (n=24)50%-74% (n=113)75%-100% (n=190)含培美曲塞 (n=199)不含配美曲塞 (n=106)所有年齡性別入組地區(qū)ECOG PS組織學(xué)吸煙狀態(tài)PD-L1 TPS化療方案0.50(0.37-0.

31、68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虛線代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董結(jié)論對(duì)于晚

32、期NSCLC的治療，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳劑量選擇結(jié)論P(yáng)embrolizumab可耐受，安全性穩(wěn)定、可控結(jié)論晚期NSCLC患者中約三分之一患者PD-L1 TPS50%，該人群是抗PD-1治療的最佳人群結(jié)論P(yáng)embrolizumab應(yīng)作為PD-L1高表達(dá)晚期NSLC患者新的治療標(biāo)準(zhǔn)晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董III期OAK研究設(shè)計(jì)Atezolizumab 1200mg iv q3w多西他賽 75mg/m2 iv q3w局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC接受過(guò)1-2線化療，包括至少一次含鉑治療任何PD-L1狀態(tài)N=1225例患者入組aR1:1進(jìn)展或無(wú)臨床獲益進(jìn)展分

33、層因素PD-L1表達(dá)組織類型化療線數(shù)主要研究終點(diǎn)(入組前850例患者)ITT人群OSTC或IC PD-L1 1%患者的OS次要研究終點(diǎn)：ORR，PFS，DoR，Safetya 預(yù)先指定的前850例患者的檢驗(yàn)效能足夠兩個(gè)共主要研究終點(diǎn)：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OSTC：腫瘤細(xì)胞，IC：腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董總體生存，ITT（N=850）a 分層HRAtezolizumab (n=425)多西他賽 (n=425)HR,0.73a(95% CI, 0.62,0.87)P=0.0003至少隨訪

34、=19個(gè)月中位9.6個(gè)月(95% CI, 8.6,11.2)中位13.8個(gè)月(95% CI, 11.8,15.7)0369121518212427時(shí)間 (月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董OS, PD-L1表達(dá)1%(TC和IC）TC0和IC0; 45% 患者a 未分層HR，b P值用于表述目的TC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞; OS, 總體生存.Atezolizumab (n=180)多西他賽 (n=199)HR,0.75a(95% CI, 0.59,0.96)P=0

35、.0205b至少隨訪=19個(gè)月中位8.9個(gè)月(95% CI, 7.7,11.5)中位12.6個(gè)月(95% CI, 9.6,15.2)0369121518212427時(shí)間 (月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董OS, PD-L1表達(dá) 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者a 未分層HRTC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞; OS, 總體生存.Atezolizumab (n=241)多西他賽 (n=222)HR,0.74a(95% CI, 0.58,0.93)P=0.0102至少隨訪=19個(gè)月中位10.3個(gè)月(95% CI, 8.8,12.0)中位15.7個(gè)月(95% CI, 12.6,18.0)0369121518212427時(shí)間 (月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董OS, PD-L1表達(dá)50%(TC)或10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者a 未分層HR，b P值用于表述目的TC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞;