恩度科室演講幻燈ppt課件

1、抗血管生成治療及恩度先聲藥業(yè)抗腫瘤藥事業(yè)部市場部2006年.Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.腫瘤血管生成實際Judah Folkman 教授腫瘤血管生成實際之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研討室主任美國國家藝術和科學院以及國家科學院(NAS)院士.“抗血管生成療法表示圖細胞癌變小腫瘤腫瘤生長分泌生長因子誘發(fā)新生血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)癌細胞經(jīng)過血管分散腫瘤休眠血 管阻斷新生血管血 管血 管. 2003 年度世界十大科技突破 引自美國雜志 .血管生成的

2、雙向調理機制ActivatorInhibitor目前的研討闡明，機體對血管生成調控遵照雙向調理的普遍規(guī)律。血管生成是受血管生成促進因子和血管生成抑制因子共同調理的。AngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF.內源性促抗血管生成因子 Stimulators InhibitorsVEGFbFGFPIGFPDGFTGF-a/bTNF-aIL-8HGFAngiogeninIL-3ProliferinLeptinG-CSFInterferons a/bAngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatin

3、Platelet factor-4Thrombospodin-1IL-1216 kD prolactin fragmentIL-18IP-1053 kD antithrombin III.抗血管生成治療的戰(zhàn)略經(jīng)過抑制促進因子的表達或者外援性補充抑制因子等方法改動血管生成促進因子和抑制因子之間的相對平衡，來阻斷血管生成。直接針對各種血管生長因子抗體或藥物。針對生長因子受體的藥物，阻斷細胞內的信號傳導通路。針對血管內皮細胞的藥物，抑制內皮細胞的增值和遷移?；|金屬蛋白酶抑制劑，阻止基底膜以及細胞外基質的降解。其他，比如抗粘附分子抗體抗整合素 v3 等.抗血管生成治療目前曾經(jīng)成為腫瘤治療中最引人矚目

4、的熱點領域之一。經(jīng)過近30年的探求，近年來曾經(jīng)有幾十種新生血管抑制劑藥物進入 I、II、III 期臨床研討，其中最引人注目的便是目前發(fā)現(xiàn)的最廣譜的血管生成抑制劑 Endostatin(ES)。 腫瘤血管生成實際.內皮抑素 Endostatin 的發(fā)現(xiàn)Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.內皮抑素 Endostatin 的發(fā)現(xiàn)內皮抑素 ES 最初是從鼠的成血管細胞瘤株培育液中分別提純得到的一種在動物體內天然存在的蛋白。內皮抑素 ES 是由細胞外基質成分膠原 的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20 KD。實驗研討發(fā)現(xiàn)內皮抑素 ES 具有劇烈

5、抑制血管生成的作用。.Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.內皮抑素 Endostatin 的抑瘤實驗.內皮抑素 Endostatin 的抑瘤實驗Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.內皮抑素的作用機理 (一) Endostatin 能作用于 VEGF 的受體 KDR/Flk-1，阻止 VEGF與內皮細胞結合，直接阻斷 VEGF 的作用。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879

6、.干擾血管生成因子的作用： 與 bFGF 競爭結合，干擾其信號傳導通路。 下調 VEGF mRNA 和蛋白表達，直接阻斷 VEGF 受體的信號轉導，從而抑制 VEGF 介導的內皮細胞遷移和血管生成。內皮抑素的作用機理 (一)Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708. 基質金屬蛋白酶 MMP-2 在血管生成中發(fā)揚重要作用，Endostatin 能結合 MMP-2 的催化活性區(qū)，阻斷其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters

7、, 2002:147-152.內皮抑素的作用機理 (二). Endostatin 能結合于 Tropomyosin, 破壞微絲的完好性，抑制內皮細胞的遷移，誘導其凋亡，發(fā)揚抗腫瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196內皮抑素的作用機理 (三). Endostatin 能抑制 Wnt 信號通路，促進 b-catenin 的降解，抑制內皮細胞挪動，導致內皮細胞停滯在G1期，減少內皮細胞在S 期的比例引起細胞周期停滯。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539.內皮抑素的作用機理 (

8、四).對內皮細胞凋亡的影響： ES 的促內皮細胞凋亡作用能夠與誘導酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表達有關, 而沒有改動 bax、p53 、cdc-5A、p38 MAPK 的基因表達。 ES 還能破壞微絲的完好性抑制內皮細胞的運動,誘導內皮細胞凋亡,最終抑制腫瘤的生長內皮抑素的作用機理 (五)Shichiri M, et al. FASEB J, 2001, 15(6):1044-1053.Dixelius J, et al. Blood, 2000, 95(11):3403-3411.Folkman J. Experimental Cell Research, 2

9、005.內皮抑素的作用機理 (六). Endostatin能下調體內的促血管生成因子，上調體內的血管生成抑制因子，經(jīng)過改動血管生成調理因子的平衡關系，發(fā)揚抗血管生成作用。 內皮抑素的作用機理 (六)Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis without side-effects. (抑制65種腫瘤生長，

10、影響占人類基因組12的與血管生成相關的基因發(fā)揚抗血管生成作用)In humans, endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to patients every day for up to 3.5 years without interruption. (國外有患者延續(xù)運用endostatin超越3.5年)Endostatin, therefore, represents a model of a broad spectrum an

11、giogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies.內皮抑素的作用機理 (六)Folkman J. Experimental Cell Research, 2005. Endostatin 缺失的小鼠體內腫瘤生長速度加快2-3倍；而Endostatin 表達程度高1.6倍的小鼠體內腫瘤生長速度相對于正常小鼠減慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.內皮

12、抑素的基因敲除實驗.內皮抑素與 Down syndrome Down Syndrome (DS) 又叫21 三體綜合癥，患者具有3條21號染色體，最主要的特點是智力妨礙。Endostatin 的基因位于21號染色體上，因此，DS 患者血中 Endostatin 程度較正常升高1/3。一個有趣的景象是這類患者中的實體瘤發(fā)病率明顯較正常人低。 Zorick T, et al. European Journal of Human Genetics, 2001, 9:811-814.國家一類生物新藥恩度TM (ENDOSTAR).產(chǎn)品普通訊息通 用 名：重組人血管內皮抑制素注射液注冊商標：恩度TM E

13、ndostarTM 英 文 名：Recombinant Human Endostatin Injection類 別：生物制品一類新藥規(guī) 格：15mg/3ml/支 ( 2.4105u/支 )代 號：YH-16 .恩度TM 樣品.恩度TM (Endostar)恩度TM 不是單純的 Endostatin ，是在 ES 母體上發(fā)明性的添加了9個氨基酸的新型 Endostatin ，不僅使 ES 穩(wěn)定性提高，半衰期延伸， 而且生物活性添加。恩度TM 是純度大于99.9%高純生物制劑。恩度TM 是人源化蛋白，不會誘導本身抗體產(chǎn)生。恩度TM 的蛋白非常穩(wěn)定，可以室溫放置一年依然堅持活性，而國外的同類產(chǎn)品需求

14、 -80冷凍保管。.包含體電鏡照片 高效表達的蛋白 在大腸桿菌內形 成大量無活性包 含體 。.超越 99% 的 Endostatin 不能復性Endostatin 復性是一個世界性難題.復性構造不規(guī)那么、無生物活性特定三維構造、有生物活性什么是蛋白質復性？.恩度與 Endostatin 的比較項目Endostatin恩度生產(chǎn)廠家美國EntreMed 公司先聲麥得津公司氨基酸數(shù)目184 個193 個表達體系酵母大腸桿菌抑瘤活性較強作用Endostatin 的兩倍以上純度低高（99%）產(chǎn)量低高生產(chǎn)成本高昂較低生產(chǎn)周期長短臨床研究終止于 II 期臨床研究批準上市.恩度TM與國外同類產(chǎn)品的質量比較YH

15、-16 樣品中國高壓液相色譜法：純度比較恩度TM 的純度遠高于國外 Endostatin 樣品，這也是恩度的劑量只需國外非常之一左右的緣由。EntreMed 公司樣品(美國).恩度的活性分析雞胚血管生成抑制實驗對照組恩度組.恩度的活性分析 體外遷移實驗對照組恩度組.863方案艱苦科技專項資助.恩度TM 臨床實驗研討中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 內科 孫燕院士.恩度TM 國內臨床實驗2001年7月2002年3月 恩度TM I 期臨床實驗2002年3月2003年3月 恩度TM II 期臨床實驗2003年4月2004年7月 恩度TM III 期臨床實驗.藥代動力學正常人 t1/2為10 小時，全身去除率為

16、2.8 L/h/m2。正常小鼠靜脈給藥后腎、肺和肝中的濃度高于血漿，肌肉、脂肪和腦濃度最低。主要經(jīng)腎排泄。荷瘤小鼠靜脈注射本品后全身分布與正常小鼠相近，腫瘤組織中分布不高。.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院 廣中醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 浙江省腫瘤醫(yī)院 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 北京胸部腫瘤醫(yī)院 四川大學華中醫(yī)院中山大學腫瘤醫(yī)院天津第二中心醫(yī)院福建省腫瘤醫(yī)院第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院 安徽省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)學大學協(xié)和醫(yī)院 軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院 西安交通大學第一醫(yī)院 第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 上海長征醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院 河北省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 山東大學齊魯醫(yī)院 山東省

17、腫瘤醫(yī)院 天津市胸科醫(yī)院 期臨床實驗參與醫(yī)院24家.Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7a王金萬、孫燕、劉永煜,等. 重組人血管內皮抑素結合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研討。中國肺癌雜志, 2005，8：283290 期臨床實驗發(fā)表論文.研討目的： 主要目的：RR、CBR、TTP 、生存期 次要

18、目的：QOL、臨床病癥緩解率、藥物的平安性 研討設計： 隨機、雙盲、撫慰劑平行對照、多中心臨床實驗質控措施： 設立獨立療效評價委員會 高頻度、高質量的臨床監(jiān)查 III 期臨床實驗. 期臨床實驗設計NSCLC初治或復治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5撫慰劑(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全國 24 個中心。隨機、雙盲、撫慰劑平行對照、多中心臨床實驗初治：復治

19、= 2：1實驗組：對照組= 2：1CDDP30mg/m2d1-14. 期臨床實驗表7.兩組患者的療效比較主要指標NP YH-16NP + 安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復治14.6710.000.01861年生存率（）62.7531.460

20、.0000初治64.0831.830.0000復治59.4529.870.0186.兩組患者生存Kaplan-Meier曲線實驗組中位生存期延伸了5個月 14.9 月VS 9.9 月,延伸 5.0 月，P 0.0001 ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。. 期臨床實驗表8. 兩組患者的不良反響比較 ( n=493 )毒性類型NPYH-16 （n=322）NP安慰劑（n=167）總不良反應3/4度總不良反應3/4度病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)中性粒細胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12

21、515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩

22、組不良反響發(fā)生率比較無明顯差別.總結 恩度與NP結合具有協(xié)同作用，能顯著延伸患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不添加化療的不良反響。在獲得臨床受害的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度運用周期相關，臨床可引薦患者盡早運用恩度、且在能耐受的情況下盡能夠延伸運用時間。 .總結 恩度與化療結合是一平安、有效的晚期NSCLC 治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物結合運用的勝利典范，不僅提高了療效，而且顯著提高了患者生存率，具有令人鼓舞的臨床運用前景。.恩度TM國外報道一Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :

23、117-118.Judah Folkman, who is familiar with Endostatin, since it was discovered in his laboratory at the Childrens Hospital in Boston says, “Medgenn has improved on the function of endostatin. He cites tests in his laboratory that show endostar is at least twice as potent as endostatin in animal tum

24、or models(Folkman教授證明，恩度在動物實驗上的抑瘤效果至少是Endostatin的兩倍).Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.恩度TM國外報道一.恩度TM國外報道二. “ The developments in China represent a very important advance, says Folkman. “Most of the angiogenesis inhibitors currently approved in the U.S., and in 28 other countries, block a single angiogenic factor produced by tumors, such as Avastins blockage of vascular endothelial growth factor (VEGF). The Chinese have taken the next step, making available a